Ponatinib

Ponatinib is een orale tyrosinekinaseremmer met meerdere doelwitten, ontwikkeld tegen BCR-ABL, het fusie-eiwit dat door het Philadelphia-chromosoom ontstaat en chronische myeloïde leukemie en Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie aandrijft. Een koolstof–koolstof-driervoudige binding in de structuur zorgt voor binding met hoge affiniteit aan natief BCR-ABL en aan gemuteerde vormen van het ABL-kinase, waaronder T315I, de mutatie die verhindert dat andere BCR-ABL-remmers zich binden.

Werkingsmechanisme

• BCR-ABL-remming: ponatinib is een krachtige pan-BCR-ABL-remmer. Het blokkeert de tyrosinekinaseactiviteit van ABL en van T315I-gemuteerd ABL, met IC50-waarden van respectievelijk 0,4 en 2,0 nM.
• Overwinnen van resistentie: in celtesten overwon het de resistentie tegen imatinib, dasatinib en nilotinib die wordt veroorzaakt door mutaties in het kinasedomein van BCR-ABL. In preklinische studies was 40 nM voldoende om de levensvatbaarheid van cellen die elke geteste BCR-ABL-mutant (inclusief T315I) tot expressie brachten met meer dan 50% te verminderen en het ontstaan van gemuteerde klonen te onderdrukken; in een test met versnelde mutagenese werd geen mutatie gevonden die resistentie tegen 40 nM geeft.
• Doelwitremming bij patiënten: bij doses van 30 mg of meer liggen de dalconcentraties in steady state doorgaans boven 21 ng/ml (40 nM). Bij doses van 15 mg of meer vertoonden 32 van de 34 patiënten (94%) een daling van ten minste 50% in de fosforylering van CRKL, een biomarker van BCR-ABL-remming, in mononucleaire cellen van het perifere bloed.
• Andere kinasen: ponatinib remt ook andere klinisch relevante kinasen (IC50 onder 20 nM) en is in cellen actief tegen RET, FLT3, KIT en leden van de FGFR-, PDGFR- en VEGFR-families. DrugBank vermeldt daarnaast TIE2, EPH-receptoren en kinasen van de SRC-familie.
• Dierdata: bij muizen kromp tumorweefsel dat natief of T315I-gemuteerd BCR-ABL tot expressie bracht en werd de overleving verlengd.
• Cardiale elektrofysiologie: bij 39 patiënten met leukemie die 30, 45 of 60 mg eenmaal daags kregen, werd geen klinisch significante QT-verlenging gezien. Er is geen uitgebreide QT-studie uitgevoerd, dus een effect kan niet worden uitgesloten.

Farmacokinetiek

• Absorptie: piekconcentraties worden ongeveer 4 uur na een orale dosis bereikt. Cmax en AUC nemen evenredig met de dosis toe tussen 15 en 60 mg. Bij 45 mg per dag in steady state is de geometrisch gemiddelde Cmax 77 ng/ml en de AUC(0–τ) 1.296 ng·h/ml. Vetrijke en vetarme maaltijden veranderen de blootstelling niet in vergelijking met nuchter innemen. Een krachtige remmer van de maagzuursecretie gaf slechts een lichte daling van de Cmax, zonder daling van de AUC.
• Distributie: in vitro voor meer dan 99% gebonden aan plasma-eiwitten; bloed-plasmaverhouding 0,96; wordt niet verdrongen door ibuprofen, nifedipine, propranolol, salicylzuur of warfarine. Het schijnbare verdelingsvolume in steady state bij 45 mg per dag is ongeveer 1.101 l, wat wijst op uitgebreide verdeling buiten de bloedvaten. In vitro is het geen of slechts een zwak substraat van P-gp en BCRP en geen substraat van OATP1B1, OATP1B3 of OCT-1.
• Metabolisme: esterasen en/of amidasen zetten ponatinib om in een inactief carbonzuur, en CYP3A4 vormt een N-desmethylmetaboliet die 4 keer minder actief is dan ponatinib. Deze maken respectievelijk ongeveer 58% en 2% van de circulerende ponatinibspiegels uit. In vitro spelen CYP2C8, CYP2D6 en CYP3A5 een kleinere rol (DrugBank).
• Eliminatie: voornamelijk via de feces. Na een enkele orale dosis met radioactieve label werd ongeveer 87% van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en ongeveer 5% in de urine. De terminale halfwaardetijd is ongeveer een dag (bereik 12 tot 66 uur).
• Speciale populaties: bij patiënten van 65 jaar of ouder is geen dosisaanpassing nodig; patiënten met leverfunctiestoornis kunnen met voorzichtigheid met de gebruikelijke dosis beginnen; renale uitscheiding is geen belangrijke eliminatieroute, maar het geneesmiddel is niet onderzocht bij nierfunctiestoornis (zie Toediening en dosering).

Ponatinib wordt als monotherapie gebruikt, tenzij anders vermeld.

• Chronische myeloïde leukemie (CML) bij volwassenen: CML in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase die resistent is tegen dasatinib of nilotinib; of intolerant voor dasatinib of nilotinib wanneer vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet geschikt is; of die de T315I-mutatie heeft.
• Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) bij volwassenen: Ph+ ALL die resistent is tegen dasatinib; of intolerant voor dasatinib wanneer vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet geschikt is; of die de T315I-mutatie heeft.
• Nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL bij volwassenen: in combinatie met chemotherapie met verminderde intensiteit.
• CML in de chronische fase bij kinderen van 6 jaar en ouder: CML in de chronische fase (CP-CML) die resistent is tegen dasatinib of nilotinib; of intolerant voor dasatinib of nilotinib wanneer vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet geschikt is; of die de T315I-mutatie heeft.

De SmPC vraagt voorschrijvers om vóór de behandeling de cardiovasculaire status te beoordelen en in sommige situaties een alternatieve behandeling te overwegen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

• Overgevoeligheid voor ponatinib of voor een van de hulpstoffen (zie Samenstelling).

De onderstaande reacties komen uit de monotherapiestudies bij eerder behandelde CML en Ph+ ALL (PACE, 449 patiënten, en OPTIC, 94 patiënten met CML in de chronische fase), tenzij anders vermeld. De meest voorkomende ernstige reacties in PACE waren pneumonie (7,3%), pancreatitis (5,8%), buikpijn (4,7%), atriumfibrilleren (4,5%), pyrexie (4,5%) en myocardinfarct (4,0%). Na ten minste 64 maanden follow-up leidden bijwerkingen tot stopzetting bij 20% van de patiënten met CML in de chronische fase, 11% met CML in de acceleratiefase, 15% met CML in de blastaire fase en 9% met Ph+ ALL.

Zeer vaak (≥1/10): infectie van de bovenste luchtwegen, anemie, verlaagd aantal bloedplaatjes, verlaagd aantal neutrofielen, verminderde eetlust, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, hypertensie, dyspneu, hoesten, buikpijn, diarree, braken, constipatie, misselijkheid, verhoogd lipase, verhoogd ALAT en ASAT, verhoogde transaminasen, hepatotoxiciteit, huiduitslag, droge huid, pruritus, botpijn, gewrichtspijn, spierpijn, pijn in de ledematen, rugpijn, spierspasmen, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem, pyrexie, pijn.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): pneumonie, sepsis, folliculitis, cellulitis, herpes zoster; pancytopenie, febriele neutropenie, verlaagd aantal witte bloedcellen, eosinofilie, verhoogd aantal neutrofielen, beenmergsuppressie; hypothyreoïdie; dehydratie, vochtretentie, laag calcium, kalium, natrium of fosfaat, hyperglykemie, hyperurikemie, dyslipidemie, verhoogd LDL-cholesterol, gewichtsverlies of gewichtstoename, gestoorde glucosetolerantie, tumorlysissyndroom; angst; cerebrovasculair accident, herseninfarct, voorbijgaande ischemische aanval, stenose van de halsslagader, perifere neuropathie, lethargie, migraine, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, aandoening van de aangezichtszenuw; wazig zien, droge ogen, oedeem van de oogleden en periorbitaal oedeem, conjunctivitis, visusstoornis, blefaritis, oogpijn, oculaire hyperemie, retinale veneuze occlusie; hartfalen (inclusief congestief en chronisch), myocardinfarct, coronaire hartziekte, angina pectoris (inclusief instabiele angina), acuut coronair syndroom, myocardischemie, pericardiale effusie, atriumfibrilleren, atriumfladderen, verlaagde ejectiefractie, linkerventrikeldisfunctie of -hypertrofie, bradycardie, tachycardie, hartkloppingen, extrasystolen, QT-verlenging, verhoogde natriuretische peptiden; perifere arteriële occlusieve aandoening, perifere ischemie, perifere arteriële stenose, claudicatio intermittens, diepveneuze trombose, blozen, opvliegers, hypertensieve crisis; longembolie, pleurale effusie, epistaxis, dysfonie, pulmonale hypertensie, orofaryngeale pijn, productieve hoest; pancreatitis, verhoogd amylase, refluxziekte, stomatitis, dyspepsie, abdominale distensie of abdominaal ongemak, droge mond, maagbloeding, gastritis, maagzweer, tandvleesbloeding; verhoogd bilirubine, alkalische fosfatase en gamma-glutamyltransferase, hypertransaminasemie; jeukende, exfoliatieve, maculaire, maculopapulaire, erythemateuze, pustuleuze en papulaire uitslag, erytheem, alopecia, huidexfoliatie, nachtzweten, hyperhidrose, petechiën, ecchymose, huidpijn, dermatitis (exfoliatief, acneïform, allergisch, psoriasiform), hyperkeratose, huidhyperpigmentatie, acne, eczeem, keratosis pilaris, contusie, pityriasis rubra pilaris, panniculitis (waaronder erythema nodosum), erythema multiforme, huidpapilloom; musculoskeletale pijn, nekpijn, musculoskeletale en niet-cardiale pijn op de borst, spierzwakte, musculoskeletale stijfheid, pijn in de wervelkolom, tendinitis; proteïnurie; erectiestoornis, amenorroe; koude rillingen, griepachtige ziekte, palpabele knobbel, gezichtsoedeem; verhoogd C-reactief proteïne, hypoalbuminemie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): stenose van een hersenslagader, hersenbloeding, intracraniale bloeding, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (uit meldingen na het in de handel brengen); retinale veneuze trombose, retinale arteriële occlusie; hartklachten, ischemische cardiomyopathie, vasospasme van een kransslagader; slechte perifere circulatie, miltinfarct, veneuze embolie, veneuze trombose, nierarteriestenose; leverfalen, geelzucht.

Niet bekend: aneurysma’s en arteriële dissecties.

Arteriële en veneuze occlusie. In PACE (minimale follow-up 64 maanden) troffen arteriële occlusieve reacties het hart, de hersenen en de perifere vaten bij respectievelijk 13%, 9% en 11% van de patiënten (ernstige reacties bij 10%, 7% en 9%). In totaal had 25% een arteriële occlusieve reactie en 20% een ernstige, en sommige patiënten hadden meer dan één type. De mediane tijd tot het eerste cardiovasculaire, cerebrovasculaire en perifeer-vasculaire voorval was 351, 611 en 605 dagen. Veneuze trombo-embolische reacties kwamen voor bij 6% en waren frequenter bij Ph+ ALL en CML in de blastaire fase dan bij CML in de chronische of acceleratiefase; geen enkele was fataal. In OPTIC (45 mg-cohort) kwamen arteriële occlusieve reacties voor bij 13,8% van de patiënten (ernstig bij 8,5%, twee fataal), en één van de 94 patiënten had een veneuze reactie (retinale veneuze occlusie graad 1). Deze voorvallen traden op bij patiënten met en zonder cardiovasculaire risicofactoren, waaronder patiënten van 50 jaar of jonger.

Bloed- en leververanderingen. Voorvallen van beenmergsuppressie werden gemeld bij 60% van de patiënten in PACE en 63% in OPTIC (45 mg-cohort), en voorvallen van hepatotoxiciteit bij 30% en 28%. In PACE omvatten de laboratoriumafwijkingen van graad 3 of 4 trombocytopenie (40%), neutropenie (34%), leukopenie (25%), anemie (20%), lymfopenie (17%) en verhoogd lipase (14%); ze waren frequenter bij CML in de acceleratiefase, CML in de blastaire fase en Ph+ ALL dan bij CML in de chronische fase. Reactivering van hepatitis B is gemeld bij BCR-ABL-kinaseremmers, in sommige gevallen met acuut leverfalen, fulminante hepatitis, levertransplantatie of een fatale afloop. Ernstige huidreacties zoals het syndroom van Stevens-Johnson zijn gemeld bij sommige BCR-ABL-kinaseremmers; patiënten moeten verdachte huidreacties onmiddellijk melden, vooral bij blaarvorming, vervelling, betrokkenheid van de slijmvliezen of algemene symptomen.

Met chemotherapie bij nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL (PhALLCON, 163 patiënten). Beenmergsuppressie werd gemeld bij 83% van de patiënten en hepatotoxiciteit bij 64%. De meest voorkomende reacties waren trombocytopenie (47%), neutropenie (44%) en anemie (44%). Chemotherapiegerelateerde beenmergsuppressie (febriele neutropenie, pyrexie, pneumonie, sepsis), perifere sensorische neuropathie en stomatitis kwamen vaker voor dan met ponatinib alleen. Zeer vaak voorkomende reacties in deze setting waren ook febriele neutropenie, leukopenie, leukocytose, hypokaliëmie, hyperglykemie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hyperurikemie, perifere en perifere sensorische neuropathie, paresthesie, stomatitis, en verhoogd lipase, amylase, gamma-glutamyltransferase en lactaatdehydrogenase. Arteriële occlusieve reacties kwamen minder vaak voor (cardiovasculair 1,2%, cerebrovasculair 0,6%, perifeer-vasculair 0,6%), maar veneuze trombo-embolische voorvallen kwamen voor bij 12%.

Kinderen. Bij 61 pediatrische patiënten (van 1 jaar tot jonger dan 18 jaar) met recidiverende of refractaire leukemieën, lymfomen of solide tumoren in een fase 1/2-studie was het veiligheidsprofiel van ponatinib alleen over het algemeen in overeenstemming met dat bij volwassenen.

Ponatinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, dus sterke remmers en inductoren van dit enzym veranderen de blootstelling eraan.

• Sterke CYP3A-remmers (claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine, voriconazol, grapefruitsap): ketoconazol 400 mg per dag verhoogde de AUC(0–∞) van ponatinib met 78% en de Cmax met 47% na een enkele dosis van 15 mg. Voorzichtig gebruiken; een verlaging van de startdosis bij volwassenen tot 30 mg moet worden overwogen. Bij kinderen moet ook een verlaging van de startdosis worden overwogen (de SmPC geeft een tabel). Ook matige CYP3A-remmers vragen om voorzichtigheid.
• Sterke CYP3A-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid): rifampicine 600 mg per dag verlaagde de AUC(0–∞) van ponatinib met 62% en de Cmax met 42% bij 19 gezonde vrijwilligers. De combinatie vermijden en alternatieven zoeken, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico van onderblootstelling. Ook matige CYP3A-inductoren vragen om voorzichtigheid.
• P-gp- en BCRP-substraten: in vitro remt ponatinib P-gp en BCRP, dus nauwlettende klinische bewaking wordt aanbevolen wanneer het wordt gegeven met substraten van deze transporters.
• Antitrombotische geneesmiddelen (anticoagulantia, plaatjesaggregatieremmers): voorzichtig gebruiken bij patiënten met een bloedingsrisico; er zijn geen formele studies uitgevoerd.
• Chemotherapie: bij Ph+ ALL kan de combinatie van ponatinib met chemotherapie bijwerkingen zoals hepatotoxiciteit en beenmergsuppressie verhogen en vergt bijzondere voorzichtigheid.
• Onderdrukking van maagzuur: een krachtige remmer van de maagzuursecretie verlaagde de Cmax slechts licht en veranderde de AUC niet.
• Hormonale anticonceptiva: het is niet bekend of ponatinib de werkzaamheid van systemische hormonale anticonceptiva beïnvloedt, dus een alternatieve of aanvullende anticonceptiemethode moet worden gebruikt.
• Voeding en kruidenproducten: ponatinib mag met of zonder voedsel worden ingenomen. Sint-janskruid, dat CYP3A4 induceert en de ponatinibspiegels kan verlagen, moet worden vermeden. Grapefruitsap remt CYP3A4 en wordt behandeld als een sterke CYP3A-remmer.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van leukemie. Tijdens de behandeling kan, wanneer klinisch geïndiceerd, hematologische ondersteuning worden gebruikt, zoals bloedplaatjestransfusie en hematopoëtische groeifactoren. Ponatinib wordt eenmaal daags via de mond ingenomen, met of zonder voedsel.

Voordat de behandeling begint, moet de cardiovasculaire status van de patiënt worden beoordeeld (voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek) en moeten cardiovasculaire risicofactoren actief worden behandeld. De cardiovasculaire status wordt tijdens de behandeling blijvend gecontroleerd (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Tabletten worden in zijn geheel doorgeslikt en mogen niet worden fijngemaakt of opgelost. De harde capsules van 5 mg zijn bedoeld voor doses die niet met de tabletten kunnen worden samengesteld en voor kinderen die geen tabletten kunnen doorslikken; ze kunnen in zijn geheel worden doorgeslikt, of worden geopend waarbij de inhoud door zacht voedsel (appelmoes of yoghurt) wordt gemengd en direct wordt ingenomen.

Doses bij volwassenen

• CML en Ph+ ALL die eerder met andere tyrosinekinaseremmers zijn behandeld, of met de T315I-mutatie: startdosis 45 mg eenmaal daags, voortgezet zolang er geen ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit is. De respons wordt gecontroleerd volgens standaard klinische richtlijnen, en stoppen moet worden overwogen als na 3 maanden (90 dagen) geen complete hematologische respons is opgetreden.
• Dosisverlaging bij CML in de chronische fase: het risico op arteriële occlusieve voorvallen is waarschijnlijk dosisafhankelijk. Een verlaging tot 15 mg moet worden overwogen zodra een moleculaire respons is bereikt (MR2, BCR-ABL1 IS van 1% of minder), waarbij het cardiovasculaire risico, bijwerkingen, tijd tot respons en BCR-ABL-transcriptniveaus worden afgewogen. Na elke verlaging wordt de respons nauwlettend gecontroleerd. Als de respons verloren gaat, kan de dosis weer worden verhoogd tot een eerder verdragen dosis van 30 mg of 45 mg eenmaal daags, en wordt de behandeling voortgezet totdat de respons bij die dosis opnieuw verloren gaat of de toxiciteit onaanvaardbaar wordt.
• Nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL met chemotherapie: 30 mg eenmaal daags samen met chemotherapie, verlaagd tot 15 mg eenmaal daags wanneer aan het einde van de inductie een complete respons met negatieve minimale restziekte (MRD) (BCR-ABL1 van 0,01% of minder) is bereikt. Als de MRD-negativiteit verloren gaat, kan de dosis weer worden verhoogd tot een eerder verdragen dosis van maximaal 30 mg eenmaal daags.

Kinderen van 6 jaar en ouder met CML in de chronische fase

• Ponatinib wordt eenmaal daags gegeven als tabletten of capsules, en de startdosis hangt af van het lichaamsgewicht: 45 mg boven 45 kg, 30 mg boven 30 kg tot 45 kg, en 15 mg voor 15 tot 30 kg.
• Na een moleculaire respons kan een verlaagde dosis worden overwogen, op dezelfde overwegingen als bij volwassenen: respectievelijk 15 mg, 10 mg en 5 mg voor de drie gewichtsklassen. Als de respons verloren gaat, kan de dosis weer worden verhoogd tot een eerder verdragen dagdosis.
• Bij sterke CYP3A-remmers moet een verlaging van de startdosis worden overwogen (de SmPC geeft een tabel voor kinderen).
• De veiligheid en werkzaamheid onder de leeftijd van 6 jaar en in combinatie met chemotherapie bij kinderen zijn niet vastgesteld. De groei wordt nauwlettend gecontroleerd (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Onderbreken van de behandeling bij bijwerkingen

Gedetailleerde stappen voor dosisaanpassing staan in rubriek 4.2 van de SmPC. Samengevat adviseert de SmPC:

• Arteriële occlusie of veneuze trombo-embolie: onmiddellijk onderbreken; een beoordeling van voordeel en risico bepaalt of de behandeling wordt hervat.
• Hypertensie die medisch niet onder controle is: tijdelijk onderbreken.
• Verhoogd lipase met buikklachten: onderbreken en beoordelen op pancreatitis.
• Beenmergsuppressie: meestal behandeld door ponatinib tijdelijk te onderbreken of de dosis te verlagen.
• Ernstige of zware bloeding: onderbreken en beoordelen.
• Ernstig hartfalen: onderbreken en stopzetting overwegen.
• Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom: onderbreken en pas hervatten als het is verdwenen en als het voordeel opweegt tegen het risico.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing voor patiënten van 65 jaar of ouder. Van de 732 patiënten in PACE en OPTIC waren er 191 (26%) 65 jaar of ouder, en oudere patiënten hadden vaker bijwerkingen.
• Leverfunctiestoornis: de gebruikelijke startdosis kan worden gebruikt; voorzichtigheid is geboden.
• Nierfunctiestoornis: renale uitscheiding is geen belangrijke route en ponatinib is niet onderzocht bij nierfunctiestoornis. Bij een geschatte creatinineklaring van 50 ml/min of meer is geen aanpassing nodig; voorzichtigheid is geboden onder 50 ml/min of bij terminale nierziekte.
• Kinderen: zie hierboven.

Arteriële occlusieve voorvallen en cardiovasculaire beoordeling

Arteriële occlusie is het belangrijkste veiligheidsprobleem van ponatinib. Gemelde voorvallen zijn onder meer fataal myocardinfarct, beroerte, retinale arteriële occlusie (in sommige gevallen met blijvende visusstoornis of verlies van het gezichtsvermogen), stenose van grote hersenslagaders, ernstige perifere vaatziekte, nierarteriestenose (met verslechterende, labiele of therapieresistente hypertensie) en de noodzaak van spoedige revascularisatie. Ze traden op bij patiënten met en zonder cardiovasculaire risicofactoren, waaronder patiënten van 50 jaar of jonger, en waren frequenter bij toenemende leeftijd en bij patiënten met ischemie, hypertensie, diabetes of hyperlipidemie in de voorgeschiedenis. Het risico is waarschijnlijk dosisafhankelijk.

• Vóór de behandeling: de cardiovasculaire status van de patiënt moet worden beoordeeld, inclusief voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek, en cardiovasculaire risicofactoren moeten actief worden behandeld.
• Tijdens de behandeling: de cardiovasculaire status wordt blijvend gecontroleerd en de medische en ondersteunende behandeling van aandoeningen die het cardiovasculaire risico verhogen wordt geoptimaliseerd.
• Eerder hartinfarct, revascularisatie of beroerte: ponatinib mag niet worden gebruikt tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico, en alternatieve behandelopties moeten worden overwogen voordat wordt begonnen.
• Atriumfibrilleren: de veiligheid van ponatinib is niet onderzocht bij patiënten met atriumfibrilleren.
• Bewaken op occlusie: patiënten worden gecontroleerd op tekenen van arteriële occlusie. Verminderd of wazig zien vraagt om oogheelkundig onderzoek, inclusief fundoscopie.
• Als occlusie optreedt: ponatinib wordt onmiddellijk onderbroken en een beoordeling van voordeel en risico bepaalt elke beslissing om de behandeling te hervatten.
• Dosis: omdat het risico waarschijnlijk dosisafhankelijk is, moet bij CML in de chronische fase een verlaging tot 15 mg worden overwogen zodra een moleculaire respons is bereikt (zie Toediening en dosering).

Hypertensie

Hypertensie kan bijdragen aan arteriële trombotische voorvallen, waaronder nierarteriestenose. De bloeddruk wordt bij elk bezoek aan de kliniek gecontroleerd en behandeld, en hypertensie wordt behandeld tot normalisatie. Ponatinib wordt tijdelijk onderbroken als de hypertensie medisch niet onder controle is; bij aanzienlijke verslechtering, labiele of therapieresistente hypertensie wordt de behandeling onderbroken en wordt onderzoek naar nierarteriestenose overwogen. Er is een hypertensieve crisis opgetreden, en hypertensie met verwardheid, hoofdpijn, pijn op de borst of kortademigheid kan dringend klinisch ingrijpen vereisen.

Aneurysma’s en arteriële dissecties

Remmers van de VEGF-route kunnen, bij patiënten met of zonder hypertensie, de vorming van aneurysma’s en arteriële dissecties bevorderen. Dit risico moet vóór de start zorgvuldig worden afgewogen, met name bij patiënten met risicofactoren zoals hypertensie of aneurysma in de voorgeschiedenis.

Veneuze trombo-embolie en retinale veneuze occlusie

Er zijn veneuze trombo-embolische reacties opgetreden, sommige ernstig. Patiënten worden gecontroleerd op trombo-embolie; ponatinib wordt onmiddellijk onderbroken als deze optreedt, en een beoordeling van voordeel en risico bepaalt of de behandeling wordt hervat. Ook retinale veneuze occlusie is opgetreden, in sommige gevallen met blijvende visusstoornis of verlies van het gezichtsvermogen, en verminderd of wazig zien vraagt om oogheelkundig onderzoek inclusief fundoscopie.

Hartfalen en QT-interval

Fataal en ernstig hartfalen of linkerventrikeldisfunctie is opgetreden, ook bij patiënten met eerdere vasculaire occlusieve voorvallen. Patiënten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van hartfalen en behandeld zoals klinisch geïndiceerd, onder meer door ponatinib te onderbreken; bij ernstig hartfalen moet stopzetting worden overwogen. Bij 39 patiënten werd geen klinisch significante QT-verlenging gezien, maar er is geen uitgebreide QT-studie uitgevoerd.

Beenmergsuppressie

Ponatinib kan ernstige (graad 3 of 4) trombocytopenie, neutropenie en anemie veroorzaken, meestal binnen de eerste 3 maanden en vaker bij CML in de acceleratiefase, CML in de blastaire fase en Ph+ ALL dan bij CML in de chronische fase. In de eerste 3 maanden wordt elke 2 weken een volledig bloedbeeld bepaald en daarna maandelijks of zoals klinisch geïndiceerd. Beenmergsuppressie is over het algemeen omkeerbaar en wordt meestal behandeld door ponatinib tijdelijk te onderbreken of de dosis te verlagen.

Pancreatitis en serumlipase

Ponatinib wordt in verband gebracht met pancreatitis, die vaker voorkomt in de eerste 2 maanden. Het serumlipase wordt gedurende de eerste 2 maanden elke 2 weken gecontroleerd en daarna periodiek. Onderbreking of verlaging van de dosis kan nodig zijn; als verhoogd lipase gepaard gaat met buikklachten, wordt ponatinib onderbroken en wordt de patiënt beoordeeld op pancreatitis. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met pancreatitis of alcoholmisbruik in de voorgeschiedenis, en ernstige of zeer ernstige hypertriglyceridemie moet worden behandeld om het risico te verkleinen.

Leverfunctie en hepatitis B

Ponatinib kan ALAT, ASAT, bilirubine en alkalische fosfatase verhogen. De meeste eerste voorvallen traden op in het eerste jaar, en er is leverfalen waargenomen, ook met fatale afloop. Leverfunctietests worden vóór de behandeling uitgevoerd en periodiek gecontroleerd zoals klinisch geïndiceerd, met bijzondere zorg wanneer ponatinib wordt gecombineerd met chemotherapie die de lever ook kan aantasten. Patiënten moeten vóór de behandeling worden getest op infectie met het hepatitis B-virus (HBV). Lever- en hepatitis B-specialisten moeten worden geraadpleegd voor patiënten met positieve HBV-serologie en voor degenen die tijdens de behandeling positief testen, en HBV-dragers die ponatinib nodig hebben, worden gedurende de hele behandeling en nog enkele maanden daarna nauwlettend gecontroleerd op tekenen van actieve infectie.

Bloeding

Er zijn ernstige bloedingen, ook met fatale afloop, opgetreden, vaker bij CML in de acceleratiefase, CML in de blastaire fase en Ph+ ALL. Gastro-intestinale bloeding en subduraal hematoom waren de meest gemelde bloedingen van graad 3 of 4. De meeste bloedingen, maar niet alle, traden op bij patiënten met trombocytopenie van graad 3 of 4. Ponatinib wordt onderbroken en de patiënt wordt beoordeeld bij ernstige of zware bloeding.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom

Er zijn gevallen gemeld na het in de handel brengen. Het is een neurologische aandoening die epileptische aanvallen, hoofdpijn, verminderde alertheid, veranderde mentale functie, verlies van het gezichtsvermogen en andere visuele of neurologische stoornissen kan veroorzaken. Als het wordt vastgesteld, wordt ponatinib onderbroken en pas hervat als het voorval is verdwenen en als het voordeel opweegt tegen het risico.

Gebruik met chemotherapie

Bij Ph+ ALL kunnen bijwerkingen zoals hepatotoxiciteit en beenmergsuppressie toenemen wanneer ponatinib samen met chemotherapie wordt gegeven, wat bijzondere voorzichtigheid vereist.

Groei bij kinderen

Groeivertraging is gezien bij kinderen die met BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers zijn behandeld. De groei wordt nauwlettend gecontroleerd bij pediatrische patiënten die ponatinib gebruiken.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd tijdens de behandeling niet zwanger te worden, en mannen om geen kind te verwekken. Er moet een effectieve anticonceptiemethode worden gebruikt. Omdat niet bekend is of ponatinib systemische hormonale anticonceptiva beïnvloedt, moet een alternatieve of aanvullende methode worden gebruikt.
• Zwangerschap: in beperkte gegevens bij de mens (minder dan 50 bekende zwangerschapsuitkomsten) werd congenitaal megacolon (ziekte van Hirschsprung) gemeld bij kinderen van vrouwen die in het eerste trimester waren blootgesteld, en dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan. Ponatinib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist; als het wordt gebruikt, moet de patiënte worden ingelicht over het mogelijke risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of ponatinib in de moedermelk wordt uitgescheiden en uitscheiding kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestopt.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens. Bij ratten beïnvloedde ponatinib de vrouwelijke vruchtbaarheid, terwijl de mannelijke vruchtbaarheid niet werd beïnvloed. De relevantie voor mensen is onbekend.

Lactose en natrium

Ponatinib-tabletten bevatten 40 mg, 80 mg of 120 mg lactosemonohydraat, en de capsules 35 mg. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen het niet innemen. Elke tablet of capsule bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Effect op de rijvaardigheid

Ponatinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Lethargie, duizeligheid en wazig zien zijn ermee in verband gebracht, dus voorzichtigheid is geboden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

Bewaar Iclusig in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Elke fles bevat een verzegeld bakje met een moleculairezeefdroogmiddel; houd het bakje in de fles. De SmPC stelt geen speciale temperatuurvereisten. De tabletten worden geleverd in flessen van polyethyleen met hoge dichtheid met schroefdop (15 mg: 30, 60 of 180 tabletten; 30 mg: 30 tabletten; 45 mg: 30 of 90 tabletten); mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Tabletten: 4 jaar. Harde capsules: 1 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B); de behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van leukemie. De voorschrijver moet de cardiovasculaire status van de patiënt beoordelen voordat de behandeling begint en deze blijven controleren (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen). Ponatinib wordt thuis ingenomen als tabletten of capsules en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.