Polatuzumab vedotina

Polatuzumab vedotina é um conjugado anticorpo-fármaco dirigido contra o CD79b. Um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado transporta o potente agente antimitótico monometil auristatina E (MMAE), ligado através de um ligante clivável, até aos linfócitos B, onde destrói as células malignas. O CD79b é um componente de superfície do recetor dos linfócitos B e encontra-se nas células normais da linhagem de linfócitos B (exceto plasmócitos) e nos linfócitos B malignos.

Mecanismo de ação

• Alvo CD79b: o anticorpo liga-se ao CD79b com elevada afinidade e seletividade. O CD79b é expresso em cerca de 95 % dos linfomas difusos de grandes células B e a sua expressão em tecido normal está restrita às células da linhagem B (exceto plasmócitos).
• Internalização e libertação: após a ligação, o conjugado é rapidamente internalizado e as proteases lisossómicas clivam o ligante, libertando a MMAE no interior da célula.
• Ação citotóxica: a MMAE liga-se aos microtúbulos (tubulina), bloqueia a divisão celular e induz apoptose nas células em divisão.
• Atividade pré-clínica: in vitro, o polatuzumab vedotina foi citotóxico para a maioria das linhas celulares de linfoma difuso de grandes células B, independentemente do seu subtipo segundo a célula de origem e de apresentarem ou não mutações do CD79B.
• Eletrofisiologia cardíaca: na dose recomendada, não prolongou o intervalo QTc médio numa extensão clinicamente relevante em dois estudos abertos em doentes com neoplasias malignas de células B previamente tratados.

Farmacocinética

• Proporcionalidade da dose: a exposição à MMAE conjugada com o anticorpo (acMMAE) aumentou proporcionalmente à dose no intervalo de 0,1 a 2,4 mg/kg. Após a primeira dose de 1,8 mg/kg, a concentração máxima de acMMAE foi de 803 ng/ml (± 233) e a AUC até ao infinito foi de 1860 dia·ng/ml (± 966).
• Acumulação: a AUC de acMMAE no Ciclo 3 foi cerca de 30 % superior à do Ciclo 1 e atingiu mais de 90 % da AUC do Ciclo 6. Prevê-se que a concentração no final do Ciclo 6 seja cerca de 80 % do estado estacionário teórico.
• MMAE não conjugada: o componente citotóxico. Após a primeira dose de 1,8 mg/kg, a sua concentração máxima foi de 6,82 ng/ml (± 4,73), atingida aos 2,5 dias aproximadamente, com uma semivida terminal de cerca de 4 dias. A sua exposição plasmática é inferior a 3 % da exposição a acMMAE e diminui com a administração repetida a cada três semanas. Em doentes com mais de 100 kg, prevê-se que a exposição à MMAE não conjugada aumente no máximo 55 %.
• Absorção: administrado apenas por perfusão intravenosa; as outras vias não foram estudadas.
• Distribuição: volume de distribuição central de acMMAE de 3,15 l, próximo do volume plasmático. In vitro, a MMAE liga-se em 71–77 % às proteínas plasmáticas, com uma razão sangue-plasma de 0,79 a 0,98; é um substrato da P-gp, mas não inibe a P-gp em concentrações clinicamente relevantes.
• Metabolismo: prevê-se que o anticorpo seja degradado em péptidos pequenos, aminoácidos, MMAE não conjugada e catabolitos relacionados com a MMAE. A própria MMAE é metabolizada pelo CYP3A4/5.
• Eliminação: semivida terminal de acMMAE de cerca de 12 dias no Ciclo 6 (intervalo de confiança de 95 % de 8,1 a 19,5 dias); depuração prevista de cerca de 0,9 l/dia. A eliminação ocorre principalmente nas fezes, com alguma na urina.
• Populações especiais: no compromisso hepático ligeiro, a exposição à MMAE não conjugada aumentou no máximo 40 %, o que não foi considerado clinicamente significativo. Não é necessário ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais ou com depuração da creatinina de, pelo menos, 30 ml/min.

• Linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) sem tratamento prévio: em associação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (R-CHP), em adultos.
• LDGCB recidivante ou refratário: em associação com bendamustina e rituximab, em adultos que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas.

• Hipersensibilidade ao polatuzumab vedotina ou a qualquer um dos excipientes.
• Infeções graves ativas.

O perfil de segurança provém de 586 doentes tratados com Polivy: 435 com LDGCB sem tratamento prévio (estudo POLARIX, Polivy mais R-CHP) e 151 com LDGCB recidivante ou refratário (estudo GO29365, Polivy mais bendamustina e rituximab).

• LDGCB sem tratamento prévio (Polivy mais R-CHP): as reações mais frequentes (pelo menos 30 %) foram neuropatia periférica (52,9 %), náuseas (41,6 %), neutropenia (38,4 %) e diarreia (30,8 %). Ocorreram reações adversas graves em 24,1 %, mais frequentemente neutropenia febril (10,6 %) e pneumonia (5,3 %). A pneumonia (1,1 %) foi a única reação que levou à interrupção do regime em mais de 1 % dos doentes.
• LDGCB recidivante ou refratário (Polivy mais bendamustina e rituximab): as reações mais frequentes (pelo menos 30 %) foram neutropenia (45,7 %), diarreia (35,8 %), náuseas (33,1 %), trombocitopenia (32,5 %), anemia (31,8 %) e neuropatia periférica (30,5 %). Ocorreram reações adversas graves em 41,7 %, mais frequentemente neutropenia febril (10,6 %), sépsis (9,9 %), pneumonia (8,6 %) e pirexia (7,9 %). A trombocitopenia (7,9 %) levou à interrupção do regime em mais de 5 % dos doentes.

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, infeção das vias respiratórias superiores, neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, hipocaliemia, perda de apetite, neuropatia periférica, tosse, diarreia, náuseas, obstipação, vómitos, mucosite, dor abdominal, alopecia, pirexia, fadiga, astenia, perda de peso, reação relacionada com a perfusão.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, infeção por vírus herpes, infeção por citomegalovírus, infeção do trato urinário, linfopenia, pancitopenia, hipocalcemia, hipoalbuminemia, tonturas, pneumonite, dispneia, prurido, infeção cutânea, erupção cutânea, pele seca, artralgia, mialgia, edema periférico, arrepios, lipase aumentada, hipofosfatémia, transaminases aumentadas.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): visão turva, extravasão no local da perfusão.

Não são listadas reações raras nem muito raras. A pneumonia, a sépsis e a infeção por vírus herpes foram associadas a desfechos fatais. A mucosite, a alopecia, a infeção do trato urinário, a dispneia, a infeção cutânea, a erupção cutânea, a pele seca, a mialgia e o edema periférico foram observados apenas no LDGCB sem tratamento prévio; a visão turva e a lipase aumentada apenas no LDGCB recidivante ou refratário. Foi também notificada leucoencefalopatia multifocal progressiva (ver Advertências e precauções especiais).

Não foram realizados estudos clínicos dedicados de interação com o polatuzumab vedotina. As afirmações abaixo baseiam-se em modelização e nas propriedades da MMAE, que é um substrato do CYP3A4 e da P-gp.

• Inibidores potentes do CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, cetoconazol): a modelização sugere que podem aumentar a AUC da MMAE não conjugada em 48 %. Utilizar com precaução. Os doentes que tomam inibidores potentes do CYP3A4 (boceprevir, claritromicina, cobicistate, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol) devem ser monitorizados mais atentamente quanto a sinais de toxicidade.
• Indutores potentes do CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hipericão): podem diminuir a exposição à MMAE não conjugada.
• Substratos do CYP3A4: não se prevê que a MMAE não conjugada altere a sua exposição.
• Rituximab, bendamustina, ciclofosfamida e doxorrubicina: a sua farmacocinética não é afetada pelo polatuzumab vedotina. O rituximab aumentou a AUC da MMAE conjugada com o anticorpo em 24 % e diminuiu a da MMAE não conjugada em 37 %, e a bendamustina não teve efeito em nenhuma delas. Não é necessário ajuste da dose.
• Vacinas vivas ou vivas atenuadas: não devem ser administradas durante o tratamento.
• Toranja: os produtos de toranja podem aumentar as concentrações de MMAE porque a MMAE é um substrato do CYP3A4; utilizar com precaução.

Polivy só deve ser administrado sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com cancro. Destina-se apenas a utilização intravenosa.

Dose recomendada

• LDGCB sem tratamento prévio: 1,8 mg/kg por perfusão intravenosa a cada 21 dias com R-CHP durante 6 ciclos. Polivy, rituximab, ciclofosfamida e doxorrubicina podem ser administrados por qualquer ordem no dia 1, após a prednisona. A prednisona é administrada nos dias 1–5 de cada ciclo. Os ciclos 7 e 8 consistem apenas em rituximab. As doses dos outros medicamentos constam dos respetivos RCM.
• LDGCB recidivante ou refratário: 1,8 mg/kg por perfusão intravenosa a cada 21 dias com bendamustina e rituximab durante 6 ciclos. Os três podem ser administrados por qualquer ordem no dia 1 de cada ciclo. Com Polivy, a bendamustina é administrada a 90 mg/m² por dia nos dias 1 e 2 de cada ciclo e o rituximab a 375 mg/m² no dia 1. Dado que a experiência clínica é limitada, a dose de Polivy não deve exceder 240 mg por ciclo.
• Pré-medicação: um anti-histamínico e um antipirético antes de Polivy, se o doente ainda não estiver pré-medicado.
• Dose atrasada ou omitida: administrá-la o mais rapidamente possível e ajustar o esquema de modo a manter um intervalo de 21 dias entre as doses.

Modo de administração

• A primeira dose é administrada em perfusão de 90 minutos. Os doentes são monitorizados quanto a reações relacionadas com a perfusão e de hipersensibilidade durante a perfusão e durante, pelo menos, 90 minutos depois.
• Se a perfusão anterior tiver sido bem tolerada, as doses seguintes podem ser administradas ao longo de 30 minutos, com monitorização durante a perfusão e durante, pelo menos, 30 minutos depois.
• Polivy é reconstituído e diluído com técnica asséptica sob a supervisão de um profissional de saúde. É administrado através de uma linha de perfusão dedicada com um filtro estéril, apirogénico e de baixa ligação às proteínas, em linha ou adicional (tamanho dos poros de 0,2 ou 0,22 micrómetros), e um cateter. Não deve ser administrado por injeção intravenosa rápida nem em bólus.
• Polivy contém um componente citotóxico ligado ao anticorpo, pelo que o manuseamento e a eliminação seguem os procedimentos da secção 6.6 do RCM.

Ajustes de dose na neuropatia periférica

• LDGCB sem tratamento prévio, neuropatia sensorial de grau 2: reduzir Polivy para 1,4 mg/kg. Se o grau 2 persistir ou reaparecer no dia 1 de um ciclo posterior, reduzir para 1,0 mg/kg. Se já estiver em 1,0 mg/kg e ocorrer grau 2 no dia 1 de um ciclo posterior, descontinuar Polivy.
• LDGCB sem tratamento prévio, neuropatia motora de grau 2: suspender Polivy até melhoria para grau 1 ou inferior e depois reiniciar no ciclo seguinte a 1,4 mg/kg. Se já estiver em 1,4 mg/kg e ocorrer grau 2 no dia 1 de um ciclo posterior, suspender até grau 1 ou inferior e reiniciar a 1,0 mg/kg. Se já estiver em 1,0 mg/kg e ocorrer grau 2, descontinuar Polivy.
• LDGCB sem tratamento prévio, neuropatia sensorial de grau 3: suspender até melhoria para grau 2 ou inferior e depois reduzir para 1,4 mg/kg; se já estiver em 1,4 mg/kg, reduzir para 1,0 mg/kg; se já estiver em 1,0 mg/kg, descontinuar Polivy.
• LDGCB sem tratamento prévio, neuropatia motora de grau 3: suspender até grau 1 ou inferior e reiniciar no ciclo seguinte a 1,4 mg/kg. Se já estiver em 1,4 mg/kg e ocorrer grau 2–3, suspender até grau 1 ou inferior e reiniciar a 1,0 mg/kg; se já estiver em 1,0 mg/kg e ocorrer grau 2–3, descontinuar Polivy.
• Neuropatia sensorial e motora concomitantes: seguir a restrição mais rigorosa. Grau 4: descontinuar Polivy. O R-CHP pode continuar a ser administrado.
• LDGCB recidivante ou refratário, grau 2–3: suspender até melhoria para grau 1 ou inferior. Se a recuperação para grau 1 ou inferior ocorrer até ao dia 14, reiniciar com uma dose permanentemente reduzida de 1,4 mg/kg. Se já tiver ocorrido uma redução da dose para 1,4 mg/kg, ou se a recuperação não for alcançada até ao dia 14, descontinuar Polivy. Grau 4: descontinuar Polivy.

Ajustes de dose na mielossupressão

• LDGCB sem tratamento prévio, neutropenia de grau 3–4: suspender todo o tratamento até a CAN recuperar para mais de 1000/µl. Se isto ocorrer até ao dia 7, retomar todo o tratamento sem redução da dose. Se ocorrer depois do dia 7, retomar todo o tratamento e considerar a redução de ciclofosfamida e/ou doxorrubicina em 25–50 %; se já estiverem reduzidas em 25 %, considerar reduzir uma ou ambas para 50 %.
• LDGCB sem tratamento prévio, trombocitopenia de grau 3–4: a mesma abordagem, suspendendo todo o tratamento até as plaquetas recuperarem para mais de 75 000/µl.
• LDGCB recidivante ou refratário, neutropenia de grau 3–4: suspender todo o tratamento até a CAN recuperar para mais de 1000/µl. Se isto ocorrer até ao dia 7, retomar sem reduções adicionais. Se ocorrer depois do dia 7, reiniciar todo o tratamento com bendamustina reduzida de 90 para 70 mg/m² ou de 70 para 50 mg/m²; se a bendamustina já estiver em 50 mg/m², descontinuar todo o tratamento.
• LDGCB recidivante ou refratário, trombocitopenia de grau 3–4: a mesma abordagem, com recuperação das plaquetas para mais de 75 000/µl. Tanto na neutropenia como na trombocitopenia neste contexto, se a causa primária for o linfoma, pode não ser necessário reduzir a dose de bendamustina.

Ajustes de dose nas reações relacionadas com a perfusão

• Grau 1–3: interromper a perfusão e administrar tratamento de suporte. Descontinuar Polivy definitivamente após um primeiro episódio de pieira, broncospasmo ou urticária generalizada de grau 3, após pieira ou urticária recorrentes de grau 2, ou após a recorrência de qualquer sintoma de grau 3. Caso contrário, depois de os sintomas se terem resolvido completamente, retomar a 50 % da velocidade alcançada antes da interrupção e, se não houver sintomas, aumentar a velocidade em incrementos de 50 mg/hora a cada 30 minutos. No ciclo seguinte, perfundir durante 90 minutos e, se não ocorrer reação, durante 30 minutos daí em diante. Administrar pré-medicação em todos os ciclos.
• Grau 4: parar imediatamente a perfusão, administrar tratamento de suporte e descontinuar Polivy definitivamente.
• Uma reação com risco de vida significa a descontinuação imediata e definitiva.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais.
• Compromisso renal: sem ajuste quando a depuração da creatinina é de, pelo menos, 30 ml/min. Não foi determinada nenhuma dose abaixo de 30 ml/min porque os dados são limitados.
• Compromisso hepático: evitar Polivy no compromisso moderado ou grave (bilirrubina superior a 1,5 vezes o limite superior do normal). Sem ajuste da dose inicial no compromisso ligeiro (bilirrubina superior ao limite superior do normal até 1,5 vezes esse limite, ou AST superior ao limite superior).
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Rastreabilidade

Polivy é um medicamento biológico, pelo que o nome comercial e o número do lote de cada dose administrada devem ser claramente registados.

Mielossupressão

Foram notificadas neutropenia grave e severa e neutropenia febril desde o primeiro ciclo. O fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) profilático era exigido no desenvolvimento clínico e deve ser considerado. Pode também ocorrer trombocitopenia ou anemia de grau 3 ou 4. Deve verificar-se o hemograma completo antes de cada dose, e devem ser considerados testes mais frequentes, atrasos ou descontinuação em caso de neutropenia ou trombocitopenia de grau 3 ou 4.

Neuropatia periférica

Foi notificada neuropatia desde o primeiro ciclo, e o risco aumenta com as doses seguintes. Uma neuropatia existente pode agravar-se. É sobretudo sensorial, mas também ocorrem neuropatia motora e sensitivo-motora. Os doentes devem ser monitorizados quanto a hipoestesia, hiperestesia, parestesia, disestesia, dor neuropática, sensação de queimadura, fraqueza muscular ou alteração da marcha, e uma neuropatia nova ou em agravamento pode exigir um atraso, uma redução da dose ou a descontinuação.

Infeções

Foram notificadas infeções graves, com risco de vida e fatais, incluindo infeções oportunistas: pneumonia (incluindo por Pneumocystis jirovecii e outras pneumonias fúngicas), bacteriemia, sépsis, infeção por vírus herpes e infeção por citomegalovírus. As infeções latentes podem reativar-se. Os doentes devem ser monitorizados atentamente e deve ser considerada a profilaxia anti-infeciosa durante todo o tratamento. Polivy não deve ser administrado durante uma infeção grave ativa, e Polivy e qualquer quimioterapia concomitante devem ser descontinuados em doentes que desenvolvam uma infeção grave. Polivy não foi avaliado em doentes com VIH; vários inibidores potentes do CYP3A são medicamentos para o VIH (ver Interações medicamentosas).

Vacinação

As vacinas vivas ou vivas atenuadas não devem ser administradas durante o tratamento. Não foram realizados estudos em doentes que receberam recentemente vacinas vivas.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Foi notificada LMP. Os doentes devem ser monitorizados atentamente quanto a alterações neurológicas, cognitivas ou comportamentais novas ou em agravamento. Polivy e qualquer quimioterapia concomitante são suspensos se houver suspeita de LMP e descontinuados definitivamente se esta for confirmada.

Síndrome de lise tumoral

Os doentes com carga tumoral elevada e tumor de proliferação rápida podem estar em maior risco. Devem ser tomadas medidas adequadas ou profilaxia de acordo com as normas de orientação locais antes do tratamento, e os doentes monitorizados atentamente.

Reações relacionadas com a perfusão

As reações podem ser graves, e ocorreram reações tardias até 24 horas após a perfusão. Administram-se previamente um anti-histamínico e um antipirético, os doentes são monitorizados atentamente durante a perfusão e, se ocorrer uma reação, a perfusão é interrompida e tratada clinicamente.

Toxicidade hepática

Ocorreram casos graves compatíveis com lesão hepatocelular, incluindo aumento das transaminases e/ou da bilirrubina. Doença hepática existente, enzimas hepáticas basais elevadas e outros medicamentos podem aumentar o risco. As enzimas hepáticas e a bilirrubina devem ser monitorizadas.

Extravasão no local da perfusão

Foram observadas lesões da pele e dos tecidos moles desde horas até semanas após a extravasão. Deve assegurar-se um bom acesso venoso antes de iniciar e vigiar o local da perfusão durante a administração. Se ocorrer extravasão, parar a perfusão, monitorizar a existência de lesão tecidual e tratar de acordo com as normas de orientação locais; o resto da dose pode ser administrado noutro membro, se clinicamente apropriado.

Doentes idosos

Entre os 435 doentes sem tratamento prévio que receberam Polivy com R-CHP, 227 (52,2 %) tinham 65 anos ou mais; ocorreram reações adversas graves em 39,2 % dos doentes com 65 anos ou mais e em 28,4 % dos mais jovens, com um padrão semelhante com R-CHOP. Entre os 151 doentes recidivantes ou refratários, 103 (68 %) tinham 65 anos ou mais, e as reações graves foram semelhantes em ambos os grupos etários (55 % e 56 %). Os estudos não incluíram doentes com 65 anos ou mais em número suficiente para determinar se respondem de forma diferente.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 9 meses após a última dose. Os doentes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem fazê-lo durante o tratamento e durante, pelo menos, 6 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, e o polatuzumab vedotina pode causar danos ao feto. O estado de gravidez das mulheres com potencial para engravidar deve ser verificado antes do tratamento. Polivy não é recomendado durante a gravidez, nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção, a menos que o potencial benefício para a mãe supere o risco para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o polatuzumab vedotina ou os seus metabolitos passam para o leite humano e não se pode excluir um risco. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante, pelo menos, 3 meses após a última dose.
• Fertilidade: foi observada toxicidade testicular em estudos não clínicos, e a função reprodutora e a fertilidade masculinas podem ficar comprometidas. Aconselha-se os homens a preservar e armazenar amostras de esperma antes do tratamento e a não conceber um filho durante o tratamento e até 6 meses após a última dose.

Excipientes

Polivy contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente isento de sódio. Contém polissorbato 20 (1,8 mg por frasco para injetáveis de 30 mg e 8,4 mg por frasco para injetáveis de 140 mg), que pode causar reações alérgicas.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Polivy tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Durante o tratamento podem ocorrer reações relacionadas com a perfusão, neuropatia periférica, fadiga e tonturas.

Conservar os frascos para injetáveis de Polivy no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz. É um produto de cadeia de frio desde a expedição até à farmácia hospitalar. Para a conservação após reconstituição e diluição, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis não aberto: 30 meses.
• Solução reconstituída: deve ser utilizada imediatamente. Se não for, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e não deveriam, normalmente, ser superiores a 24 horas a 2–8 °C, exceto se a reconstituição tiver ocorrido em condições assépticas controladas e validadas. A estabilidade química e física em utilização foi demonstrada até 72 horas a 2–8 °C e até 24 horas à temperatura ambiente (9–25 °C).
• Solução diluída: deve ser utilizada imediatamente; a secção 6.3 do RCM indica as condições durante a utilização.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), medicamento sujeito a receita médica restrita, para utilização sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no diagnóstico e tratamento do cancro. Polivy é administrado por perfusão intravenosa no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, como produto de cadeia de frio a 2–8 °C.