Polatuzumab vedotin

Polatuzumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro CD79b. Un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato trasporta alle cellule B il potente agente antimitotico monometil auristatina E (MMAE), legato tramite un linker scindibile, dove uccide le cellule maligne. CD79b è un componente di superficie del recettore delle cellule B e si trova sulle cellule normali della linea B (tranne le plasmacellule) e sulle cellule B maligne.

Meccanismo d’azione

• Legame mirato a CD79b: l’anticorpo si lega a CD79b con elevata affinità e selettività. CD79b è espresso in circa il 95% dei linfomi diffusi a grandi cellule B e la sua espressione nei tessuti normali è limitata alle cellule della linea B (eccetto le plasmacellule).
• Internalizzazione e rilascio: dopo il legame, il coniugato viene rapidamente internalizzato e le proteasi lisosomiali scindono il linker, rilasciando MMAE all’interno della cellula.
• Azione citotossica: MMAE si lega ai microtubuli (tubulina), blocca la divisione cellulare e induce l’apoptosi nelle cellule in divisione.
• Attività preclinica: in vitro, polatuzumab vedotin è stato citotossico per la maggior parte delle linee cellulari di linfoma diffuso a grandi cellule B, indipendentemente dal loro sottotipo secondo la cellula di origine e dalla presenza o meno di mutazioni di CD79B.
• Elettrofisiologia cardiaca: alla dose raccomandata non ha prolungato l’intervallo QTc medio in misura clinicamente rilevante in due studi in aperto in pazienti con neoplasie maligne a cellule B precedentemente trattate.

Farmacocinetica

• Proporzionalità della dose: l’esposizione a MMAE coniugato all’anticorpo (acMMAE) è aumentata in proporzione alla dose nell’intervallo da 0,1 a 2,4 mg/kg. Dopo la prima dose da 1,8 mg/kg, la concentrazione massima di acMMAE era di 803 ng/ml (± 233) e l’AUC fino all’infinito di 1.860 giorno·ng/ml (± 966).
• Accumulo: l’AUC di acMMAE al ciclo 3 era circa il 30% superiore a quella del ciclo 1 e raggiungeva oltre il 90% dell’AUC del ciclo 6. Si prevede che la concentrazione alla fine del ciclo 6 sia pari a circa l’80% dello stato stazionario teorico.
• MMAE non coniugato: il componente citotossico. Dopo la prima dose da 1,8 mg/kg la sua concentrazione massima era di 6,82 ng/ml (± 4,73), raggiunta dopo circa 2,5 giorni, con un’emivita terminale di circa 4 giorni. La sua esposizione plasmatica è inferiore al 3% dell’esposizione ad acMMAE e diminuisce con la somministrazione ripetuta ogni tre settimane. Nei pazienti di peso superiore a 100 kg si prevede che l’esposizione a MMAE non coniugato aumenti non oltre il 55%.
• Assorbimento: viene somministrato solo mediante infusione endovenosa; altre vie non sono state studiate.
• Distribuzione: volume di distribuzione centrale di acMMAE 3,15 l, vicino al volume plasmatico. In vitro, MMAE si lega alle proteine plasmatiche per il 71–77%, con un rapporto sangue-plasma da 0,79 a 0,98; è un substrato della P-gp ma non inibisce la P-gp a concentrazioni clinicamente rilevanti.
• Metabolismo: si prevede che l’anticorpo venga scomposto in piccoli peptidi, aminoacidi, MMAE non coniugato e cataboliti correlati a MMAE. MMAE stesso è metabolizzato da CYP3A4/5.
• Eliminazione: emivita terminale di acMMAE di circa 12 giorni al ciclo 6 (intervallo di confidenza al 95% da 8,1 a 19,5 giorni); clearance prevista di circa 0,9 l/giorno. L’eliminazione avviene principalmente con le feci e in parte con le urine.
• Popolazioni speciali: nella compromissione epatica lieve, l’esposizione a MMAE non coniugato è aumentata non oltre il 40%, il che non è stato considerato clinicamente significativo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni o con clearance della creatinina di almeno 30 ml/min.

• Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non pretrattato: in associazione a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHP), negli adulti.
• DLBCL recidivante o refrattario: in associazione a bendamustina e rituximab, negli adulti non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

• Ipersensibilità a polatuzumab vedotin o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Infezioni severe attive.

Il profilo di sicurezza deriva da 586 pazienti trattati con Polivy: 435 con DLBCL non pretrattato (studio POLARIX, Polivy più R-CHP) e 151 con DLBCL recidivante o refrattario (studio GO29365, Polivy più bendamustina e rituximab).

• DLBCL non pretrattato (Polivy più R-CHP): le reazioni più frequenti (almeno il 30%) sono state neuropatia periferica (52,9%), nausea (41,6%), neutropenia (38,4%) e diarrea (30,8%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 24,1%, più comunemente neutropenia febbrile (10,6%) e polmonite (5,3%). La polmonite (1,1%) è stata l’unica reazione che ha portato all’interruzione del regime in oltre l’1% dei pazienti.
• DLBCL recidivante o refrattario (Polivy più bendamustina e rituximab): le reazioni più frequenti (almeno il 30%) sono state neutropenia (45,7%), diarrea (35,8%), nausea (33,1%), trombocitopenia (32,5%), anemia (31,8%) e neuropatia periferica (30,5%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 41,7%, più comunemente neutropenia febbrile (10,6%), sepsi (9,9%), polmonite (8,6%) e piressia (7,9%). La trombocitopenia (7,9%) ha portato all’interruzione del regime in oltre il 5% dei pazienti.

Molto comuni (≥1/10): polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, ipokaliemia, appetito ridotto, neuropatia periferica, tosse, diarrea, nausea, stipsi, vomito, mucosite, dolore addominale, alopecia, piressia, stanchezza, astenia, peso diminuito, reazione correlata all’infusione.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, infezione da herpes virus, infezione da citomegalovirus, infezione delle vie urinarie, linfopenia, pancitopenia, ipocalcemia, ipoalbuminemia, capogiro, pneumonite, dispnea, prurito, infezione cutanea, eruzione cutanea, cute secca, artralgia, mialgia, edema periferico, brividi, lipasi aumentata, ipofosfatemia, transaminasi aumentate.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): visione offuscata, stravaso in sede di infusione.

Non sono elencate reazioni rare o molto rare. Polmonite, sepsi e infezione da herpes virus sono state associate a esiti fatali. Mucosite, alopecia, infezione delle vie urinarie, dispnea, infezione cutanea, eruzione cutanea, cute secca, mialgia ed edema periferico sono state osservate solo nel DLBCL non pretrattato; visione offuscata e lipasi aumentata solo nel DLBCL recidivante o refrattario. È stata inoltre segnalata leucoencefalopatia multifocale progressiva (vedere Avvertenze speciali).

Non sono stati condotti studi clinici dedicati di interazione con polatuzumab vedotin. Le affermazioni che seguono si basano sulla modellizzazione e sulle proprietà di MMAE, che è un substrato di CYP3A4 e della P-gp.

• Inibitori forti di CYP3A4 e della P-gp (per esempio ketoconazolo): la modellizzazione suggerisce che possano aumentare l’AUC di MMAE non coniugato del 48%. Usare con cautela. I pazienti che assumono inibitori forti di CYP3A4 (boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità.
• Induttori forti di CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni): possono ridurre l’esposizione a MMAE non coniugato.
• Substrati di CYP3A4: non si prevede che MMAE non coniugato modifichi la loro esposizione.
• Rituximab, bendamustina, ciclofosfamide e doxorubicina: la loro farmacocinetica non è influenzata da polatuzumab vedotin. Rituximab ha aumentato l’AUC di MMAE coniugato all’anticorpo del 24% e ridotto quella di MMAE non coniugato del 37%, mentre bendamustina non ha avuto effetto su nessuna delle due. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
• Vaccini vivi o vivi attenuati: non devono essere somministrati durante il trattamento.
• Pompelmo: i prodotti a base di pompelmo possono aumentare le concentrazioni di MMAE perché MMAE è un substrato di CYP3A4; usare cautela.

Polivy deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti oncologici. È esclusivamente per uso endovenoso.

Dose raccomandata

• DLBCL non pretrattato: 1,8 mg/kg come infusione endovenosa ogni 21 giorni con R-CHP per 6 cicli. Polivy, rituximab, ciclofosfamide e doxorubicina possono essere somministrati in qualsiasi ordine al giorno 1, dopo il prednisone. Il prednisone viene somministrato nei giorni 1–5 di ogni ciclo. I cicli 7 e 8 sono costituiti da solo rituximab. Le dosi degli altri medicinali sono riportate nei rispettivi RCP.
• DLBCL recidivante o refrattario: 1,8 mg/kg come infusione endovenosa ogni 21 giorni con bendamustina e rituximab per 6 cicli. I tre possono essere somministrati in qualsiasi ordine al giorno 1 di ogni ciclo. Con Polivy, la bendamustina viene somministrata a 90 mg/m² al giorno nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo e il rituximab a 375 mg/m² al giorno 1. Poiché l’esperienza clinica è limitata, la dose di Polivy non deve superare 240 mg per ciclo.
• Premedicazione: un antistaminico e un antipiretico prima di Polivy, se il paziente non è già premedicato.
• Dose ritardata o saltata: somministrarla il prima possibile e adattare il programma per mantenere un intervallo di 21 giorni tra le dosi.

Modo di somministrazione

• La prima dose viene somministrata come infusione di 90 minuti. I pazienti vengono monitorati per reazioni correlate all’infusione e di ipersensibilità durante l’infusione e per almeno 90 minuti dopo.
• Se l’infusione precedente è stata ben tollerata, le dosi successive possono essere somministrate in 30 minuti, con monitoraggio durante l’infusione e per almeno 30 minuti dopo.
• Polivy viene ricostituito e diluito con tecnica asettica sotto la supervisione di un operatore sanitario. Viene somministrato attraverso una linea di infusione dedicata con un filtro sterile, apirogeno, a bassa capacità di legame proteico, in linea o aggiuntivo (porosità di 0,2 o 0,22 micrometri), e un catetere. Non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o bolo.
• Polivy contiene un componente citotossico legato all’anticorpo, perciò la manipolazione e lo smaltimento seguono le procedure del paragrafo 6.6 dell’RCP.

Aggiustamenti della dose per la neuropatia periferica

• DLBCL non pretrattato, neuropatia sensoriale di grado 2: ridurre Polivy a 1,4 mg/kg. Se il grado 2 persiste o si ripresenta al giorno 1 di un ciclo successivo, ridurre a 1,0 mg/kg. Se la dose è già 1,0 mg/kg e il grado 2 si verifica al giorno 1 di un ciclo successivo, interrompere Polivy.
• DLBCL non pretrattato, neuropatia motoria di grado 2: sospendere Polivy fino al miglioramento a grado 1 o inferiore, quindi riprendere al ciclo successivo a 1,4 mg/kg. Se la dose è già 1,4 mg/kg e il grado 2 si verifica al giorno 1 di un ciclo successivo, sospendere fino al grado 1 o inferiore e riprendere a 1,0 mg/kg. Se la dose è già 1,0 mg/kg e si verifica il grado 2, interrompere Polivy.
• DLBCL non pretrattato, neuropatia sensoriale di grado 3: sospendere fino al miglioramento a grado 2 o inferiore, quindi ridurre a 1,4 mg/kg; se la dose è già 1,4 mg/kg, ridurre a 1,0 mg/kg; se è già 1,0 mg/kg, interrompere Polivy.
• DLBCL non pretrattato, neuropatia motoria di grado 3: sospendere fino al grado 1 o inferiore e riprendere al ciclo successivo a 1,4 mg/kg. Se la dose è già 1,4 mg/kg e si verifica il grado 2–3, sospendere fino al grado 1 o inferiore e riprendere a 1,0 mg/kg; se è già 1,0 mg/kg e si verifica il grado 2–3, interrompere Polivy.
• Neuropatia sensoriale e motoria concomitanti: seguire la restrizione più severa. Grado 4: interrompere Polivy. R-CHP può continuare a essere somministrato.
• DLBCL recidivante o refrattario, grado 2–3: sospendere fino al miglioramento a grado 1 o inferiore. Se il recupero a grado 1 o inferiore avviene entro il giorno 14, riprendere a una dose ridotta in modo permanente di 1,4 mg/kg. Se una riduzione della dose a 1,4 mg/kg è già avvenuta, o il recupero non viene raggiunto entro il giorno 14, interrompere Polivy. Grado 4: interrompere Polivy.

Aggiustamenti della dose per la mielosoppressione

• DLBCL non pretrattato, neutropenia di grado 3–4: sospendere tutto il trattamento fino al recupero dell’ANC a un valore superiore a 1.000/µl. Se ciò avviene entro il giorno 7, riprendere tutto il trattamento senza riduzione della dose. Se dopo il giorno 7, riprendere tutto il trattamento e considerare di ridurre ciclofosfamide e/o doxorubicina del 25–50%; se sono già ridotte del 25%, considerare di ridurre una o entrambe al 50%.
• DLBCL non pretrattato, trombocitopenia di grado 3–4: stesso approccio, sospendendo tutto il trattamento fino al recupero delle piastrine a un valore superiore a 75.000/µl.
• DLBCL recidivante o refrattario, neutropenia di grado 3–4: sospendere tutto il trattamento fino al recupero dell’ANC a un valore superiore a 1.000/µl. Se ciò avviene entro il giorno 7, riprendere senza ulteriori riduzioni. Se dopo il giorno 7, riprendere tutto il trattamento con bendamustina ridotta da 90 a 70 mg/m² o da 70 a 50 mg/m²; se bendamustina è già a 50 mg/m², interrompere tutto il trattamento.
• DLBCL recidivante o refrattario, trombocitopenia di grado 3–4: stesso approccio, con recupero delle piastrine a un valore superiore a 75.000/µl. Sia per la neutropenia sia per la trombocitopenia in questo contesto, se la causa primaria è il linfoma, la dose di bendamustina potrebbe non dover essere ridotta.

Aggiustamenti della dose per le reazioni correlate all’infusione

• Grado 1–3: interrompere l’infusione e somministrare un trattamento di supporto. Interrompere definitivamente Polivy dopo un primo episodio di respiro sibilante, broncospasmo o orticaria generalizzata di grado 3, dopo respiro sibilante o orticaria ricorrenti di grado 2, o dopo la ricomparsa di qualsiasi sintomo di grado 3. In caso contrario, una volta risolti completamente i sintomi, riprendere al 50% della velocità raggiunta prima dell’interruzione e, se non vi sono sintomi, aumentare la velocità a scatti di 50 mg/ora ogni 30 minuti. Al ciclo successivo, infondere in 90 minuti e, se non si verifica alcuna reazione, in 30 minuti in seguito. Somministrare la premedicazione a ogni ciclo.
• Grado 4: fermare immediatamente l’infusione, somministrare un trattamento di supporto e interrompere definitivamente Polivy.
• Una reazione potenzialmente letale comporta l’interruzione immediata e definitiva.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento quando la clearance della creatinina è di almeno 30 ml/min. Non è stata determinata alcuna dose al di sotto di 30 ml/min perché i dati sono limitati.
• Compromissione epatica: evitare Polivy nella compromissione moderata o severa (bilirubina superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma). Nessun aggiustamento della dose iniziale nella compromissione lieve (bilirubina superiore al limite superiore della norma fino a 1,5 volte tale limite, o AST superiore al limite superiore).
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Tracciabilità

Polivy è un medicinale biologico, perciò il nome commerciale e il numero di lotto di ogni dose somministrata devono essere registrati chiaramente.

Mielosoppressione

Neutropenia grave e severa e neutropenia febbrile sono state segnalate dal primo ciclo. La profilassi con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) era richiesta nello sviluppo clinico e deve essere presa in considerazione. Può verificarsi anche trombocitopenia o anemia di grado 3 o 4. Prima di ogni dose deve essere controllato l’emocromo completo e, in caso di neutropenia o trombocitopenia di grado 3 o 4, devono essere considerati esami più frequenti, ritardi o interruzione.

Neuropatia periferica

La neuropatia è stata segnalata dal primo ciclo e il rischio aumenta con le dosi successive. Una neuropatia preesistente può peggiorare. È principalmente sensoriale, ma si verificano anche neuropatia motoria e sensitivo-motoria. I pazienti devono essere monitorati per ipoestesia, iperestesia, parestesia, disestesia, dolore neuropatico, sensazione di bruciore, debolezza muscolare o alterazione dell’andatura, e una neuropatia nuova o in peggioramento può richiedere un ritardo, una riduzione della dose o l’interruzione.

Infezioni

Sono state segnalate infezioni gravi, potenzialmente letali e fatali, comprese infezioni opportunistiche: polmonite (compresa quella da Pneumocystis jirovecii e altre polmoniti fungine), batteriemia, sepsi, infezione da herpes virus e infezione da citomegalovirus. Le infezioni latenti possono riattivarsi. I pazienti devono essere monitorati attentamente e deve essere considerata la profilassi anti-infettiva per tutta la durata del trattamento. Polivy non deve essere somministrato durante un’infezione severa attiva e, nei pazienti che sviluppano un’infezione grave, Polivy e qualsiasi chemioterapia concomitante devono essere interrotti. Polivy non è stato valutato nei pazienti con HIV; diversi inibitori forti di CYP3A sono medicinali per l’HIV (vedere Interazioni farmacologiche).

Vaccinazione

I vaccini vivi o vivi attenuati non devono essere somministrati durante il trattamento. Non sono stati condotti studi in pazienti che hanno ricevuto di recente vaccini vivi.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

È stata segnalata PML. I pazienti devono essere monitorati attentamente per cambiamenti neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Polivy e qualsiasi chemioterapia concomitante vengono sospesi in caso di sospetta PML e interrotti definitivamente se confermata.

Sindrome da lisi tumorale

I pazienti con un’elevata massa tumorale e un tumore a rapida proliferazione possono essere a rischio più elevato. Prima del trattamento devono essere adottate misure appropriate o la profilassi secondo le linee guida locali e i pazienti monitorati attentamente.

Reazioni correlate all’infusione

Le reazioni possono essere gravi e si sono verificate reazioni ritardate fino a 24 ore dopo l’infusione. Un antistaminico e un antipiretico vengono somministrati prima, i pazienti vengono monitorati attentamente durante l’infusione e, se si verifica una reazione, l’infusione viene interrotta e la reazione gestita dal punto di vista medico.

Tossicità epatica

Si sono verificati casi gravi compatibili con danno epatocellulare, compreso l’aumento di transaminasi e/o bilirubina. Un’epatopatia preesistente, enzimi epatici basali elevati e altri medicinali possono aumentare il rischio. Gli enzimi epatici e la bilirubina devono essere monitorati.

Stravaso in sede di infusione

Danni alla cute e ai tessuti molli sono stati osservati da ore a settimane dopo lo stravaso. Prima di iniziare deve essere assicurato un buon accesso venoso e il sito di infusione deve essere osservato durante la somministrazione. Se si verifica stravaso, interrompere l’infusione, monitorare l’eventuale danno tissutale e gestire secondo le linee guida locali; il resto della dose può essere somministrato in un altro arto se clinicamente appropriato.

Pazienti anziani

Tra i 435 pazienti non pretrattati che hanno ricevuto Polivy con R-CHP, 227 (52,2%) avevano 65 anni o più; reazioni avverse gravi si sono verificate nel 39,2% di quelli di età pari o superiore a 65 anni e nel 28,4% dei pazienti più giovani, con un andamento simile con R-CHOP. Tra i 151 pazienti recidivanti o refrattari, 103 (68%) avevano 65 anni o più e le reazioni gravi sono state simili in entrambi i gruppi di età (55% e 56%). Gli studi non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per stabilire se rispondano in modo diverso.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 9 mesi dopo l’ultima dose. I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono farlo durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e polatuzumab vedotin può causare danni al feto. Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima del trattamento. Polivy non è raccomandato in gravidanza, né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione, a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se polatuzumab vedotin o i suoi metaboliti passino nel latte umano e un rischio non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: negli studi non clinici è stata osservata tossicità testicolare e la funzione riproduttiva e la fertilità maschili possono risultare compromesse. Si consiglia agli uomini di far conservare campioni di sperma prima del trattamento e di non procreare durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’ultima dose.

Eccipienti

Polivy contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente privo di sodio. Contiene polisorbato 20 (1,8 mg per flaconcino da 30 mg e 8,4 mg per flaconcino da 140 mg), che può causare reazioni allergiche.

Effetti sulla capacità di guidare

Polivy ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento possono verificarsi reazioni correlate all’infusione, neuropatia periferica, stanchezza e capogiro.

Conservare i flaconcini di Polivy in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. È un prodotto a catena del freddo dalla spedizione alla farmacia ospedaliera. Per la conservazione dopo ricostituzione e diluizione, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino non aperto: 30 mesi.
• Soluzione ricostituita: deve essere usata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata fino a 72 ore a 2–8 °C e fino a 24 ore a temperatura ambiente (9–25 °C).
• Soluzione diluita: deve essere usata immediatamente; il paragrafo 6.3 dell’RCP riporta le condizioni in uso.

Solo su prescrizione medica (Rx), medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, per l’uso sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento del cancro. Polivy viene somministrato come infusione endovenosa in ospedale, quindi è fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, come prodotto a catena del freddo a 2–8 °C.