Полатузумаб ведотин

Полатузумаб ведотин — конъюгат антитела с лекарственным средством, направленный на CD79b. Гуманизированное моноклональное антитело IgG1 доставляет к В-клеткам мощное антимитотическое средство монометилауристатин E (MMAE), присоединённое расщепляемым линкером, и в этих клетках убивает злокачественные клетки. CD79b — поверхностный компонент рецептора В-клеток; он имеется на нормальных клетках В-клеточного ряда (кроме плазматических клеток) и на злокачественных В-клетках.

Механизм действия

• Нацеливание на CD79b: антитело связывается с CD79b с высокой аффинностью и селективностью. CD79b экспрессируется примерно в 95 % диффузных крупноклеточных В-клеточных лимфом, а в нормальных тканях его экспрессия ограничена клетками В-клеточного ряда (за исключением плазматических клеток).
• Интернализация и высвобождение: после связывания конъюгат быстро интернализуется, а лизосомные протеазы расщепляют линкер, высвобождая MMAE внутри клетки.
• Цитотоксическое действие: MMAE связывается с микротрубочками (тубулином), блокирует деление клетки и вызывает апоптоз в делящихся клетках.
• Доклиническая активность: in vitro полатузумаб ведотин был цитотоксичен для большинства клеточных линий диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы независимо от их подтипа по клетке происхождения и от наличия мутаций CD79B.
• Электрофизиология сердца: в рекомендуемой дозе он не удлинял средний интервал QTc в клинически значимой степени в двух открытых исследованиях у пациентов с ранее леченными В-клеточными злокачественными опухолями.

Фармакокинетика

• Пропорциональность дозе: экспозиция MMAE, конъюгированного с антителом (acMMAE), росла пропорционально дозе в диапазоне от 0,1 до 2,4 мг/кг. После первой дозы 1,8 мг/кг максимальная концентрация acMMAE составила 803 нг/мл (± 233), а AUC до бесконечности — 1 860 сут·нг/мл (± 966).
• Кумуляция: AUC acMMAE в цикле 3 была примерно на 30 % выше, чем в цикле 1, и достигала более 90 % AUC цикла 6. Прогнозируется, что концентрация в конце цикла 6 составит около 80 % теоретического равновесного уровня.
• Неконъюгированный MMAE: цитотоксический компонент. После первой дозы 1,8 мг/кг его максимальная концентрация составила 6,82 нг/мл (± 4,73) и была достигнута примерно через 2,5 суток, при терминальном периоде полувыведения около 4 суток. Его плазменная экспозиция составляет менее 3 % экспозиции acMMAE и снижается при повторном введении каждые три недели. У пациентов с массой тела более 100 кг экспозиция неконъюгированного MMAE, по прогнозам, возрастает не более чем на 55 %.
• Всасывание: вводится только внутривенной инфузией; другие пути введения не изучались.
• Распределение: центральный объём распределения acMMAE 3,15 л, что близко к объёму плазмы. In vitro MMAE на 71–77 % связывается с белками плазмы, при соотношении концентраций в крови и плазме от 0,79 до 0,98; он является субстратом P-gp, но не ингибирует P-gp в клинически значимых концентрациях.
• Метаболизм: предполагается, что антитело расщепляется до небольших пептидов, аминокислот, неконъюгированного MMAE и катаболитов, связанных с MMAE. Сам MMAE метаболизируется CYP3A4/5.
• Выведение: терминальный период полувыведения acMMAE около 12 суток в цикле 6 (95 % доверительный интервал от 8,1 до 19,5 суток); прогнозируемый клиренс около 0,9 л/сут. Выведение происходит в основном с калом, частично с мочой.
• Особые группы пациентов: при печёночной недостаточности лёгкой степени экспозиция неконъюгированного MMAE возрастала не более чем на 40 %, что не было сочтено клинически значимым. У пациентов в возрасте 65 лет и старше или с клиренсом креатинина не менее 30 мл/мин коррекция дозы не требуется.

• Ранее не леченная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ): в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-CHP) у взрослых.
• Рецидивирующая или рефрактерная ДВККЛ: в сочетании с бендамустином и ритуксимабом у взрослых, не являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

• Гиперчувствительность к полатузумабу ведотину или к любому из вспомогательных веществ.
• Активные тяжёлые инфекции.

Профиль безопасности получен у 586 пациентов, получавших Polivy: 435 с ранее не леченной ДВККЛ (исследование POLARIX, Polivy плюс R-CHP) и 151 с рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ (исследование GO29365, Polivy плюс бендамустин и ритуксимаб).

• Ранее не леченная ДВККЛ (Polivy плюс R-CHP): наиболее частыми реакциями (не менее 30 %) были периферическая нейропатия (52,9 %), тошнота (41,6 %), нейтропения (38,4 %) и диарея (30,8 %). Серьёзные нежелательные реакции возникали у 24,1 % пациентов, чаще всего фебрильная нейтропения (10,6 %) и пневмония (5,3 %). Пневмония (1,1 %) была единственной реакцией, приведшей к прекращению схемы лечения более чем у 1 % пациентов.
• Рецидивирующая или рефрактерная ДВККЛ (Polivy плюс бендамустин и ритуксимаб): наиболее частыми реакциями (не менее 30 %) были нейтропения (45,7 %), диарея (35,8 %), тошнота (33,1 %), тромбоцитопения (32,5 %), анемия (31,8 %) и периферическая нейропатия (30,5 %). Серьёзные нежелательные реакции возникали у 41,7 % пациентов, чаще всего фебрильная нейтропения (10,6 %), сепсис (9,9 %), пневмония (8,6 %) и лихорадка (7,9 %). Тромбоцитопения (7,9 %) приводила к прекращению схемы лечения более чем у 5 % пациентов.

Очень частые (≥1/10): пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, гипокалиемия, снижение аппетита, периферическая нейропатия, кашель, диарея, тошнота, запор, рвота, мукозит, боль в животе, алопеция, лихорадка, утомляемость, астения, снижение массы тела, инфузионная реакция.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, герпетическая инфекция, цитомегаловирусная инфекция, инфекция мочевыводящих путей, лимфопения, панцитопения, гипокальциемия, гипоальбуминемия, головокружение, пневмонит, одышка, зуд, инфекция кожи, сыпь, сухость кожи, артралгия, миалгия, периферический отёк, озноб, повышение активности липазы, гипофосфатемия, повышение активности трансаминаз.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): нечёткость зрения, экстравазация в месте инфузии.

Редкие и очень редкие реакции не указаны. Пневмония, сепсис и герпетическая инфекция были связаны с летальными исходами. Мукозит, алопеция, инфекция мочевыводящих путей, одышка, инфекция кожи, сыпь, сухость кожи, миалгия и периферический отёк наблюдались только при ранее не леченной ДВККЛ; нечёткость зрения и повышение активности липазы — только при рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ. Сообщалось также о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (см. «Особые указания»).

Специальных клинических исследований взаимодействия с полатузумабом ведотином не проводилось. Приведённые ниже утверждения основаны на моделировании и на свойствах MMAE, являющегося субстратом CYP3A4 и P-gp.

• Мощные ингибиторы CYP3A4 и P-gp (например, кетоконазол): по данным моделирования, они могут повышать AUC неконъюгированного MMAE на 48 %. Применять с осторожностью. За пациентами, принимающими мощные ингибиторы CYP3A4 (боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол), следует наблюдать более тщательно на предмет признаков токсичности.
• Мощные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный): могут снижать экспозицию неконъюгированного MMAE.
• Субстраты CYP3A4: не прогнозируется, что неконъюгированный MMAE изменит их экспозицию.
• Ритуксимаб, бендамустин, циклофосфамид и доксорубицин: полатузумаб ведотин не влияет на их фармакокинетику. Ритуксимаб повышал AUC MMAE, конъюгированного с антителом, на 24 % и снижал AUC неконъюгированного MMAE на 37 %, а бендамустин не влиял ни на то, ни на другое. Коррекция дозы не требуется.
• Живые или живые ослабленные вакцины: не следует вводить во время лечения.
• Грейпфрут: продукты из грейпфрута могут повышать концентрации MMAE, поскольку MMAE является субстратом CYP3A4; применять с осторожностью.

Polivy можно вводить только под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт диагностики и лечения онкологических больных. Препарат предназначен только для внутривенного введения.

Рекомендуемая доза

• Ранее не леченная ДВККЛ: 1,8 мг/кг внутривенной инфузией каждые 21 день в сочетании с R-CHP в течение 6 циклов. Polivy, ритуксимаб, циклофосфамид и доксорубицин можно вводить в любом порядке в день 1 после преднизона. Преднизон вводят в дни 1–5 каждого цикла. Циклы 7 и 8 состоят только из ритуксимаба. Дозы остальных препаратов указаны в их собственных SmPC.
• Рецидивирующая или рефрактерная ДВККЛ: 1,8 мг/кг внутривенной инфузией каждые 21 день в сочетании с бендамустином и ритуксимабом в течение 6 циклов. Все три препарата можно вводить в любом порядке в день 1 каждого цикла. В сочетании с Polivy бендамустин вводят в дозе 90 мг/м² в сутки в дни 1 и 2 каждого цикла, а ритуксимаб — в дозе 375 мг/м² в день 1. Поскольку клинический опыт ограничен, доза Polivy не должна превышать 240 мг на цикл.
• Премедикация: антигистаминный препарат и жаропонижающее средство перед введением Polivy, если пациент ещё не получил премедикацию.
• Задержанная или пропущенная доза: ввести как можно скорее и скорректировать график так, чтобы между дозами сохранялся интервал 21 день.

Способ введения

• Первую дозу вводят в виде 90-минутной инфузии. Пациентов наблюдают на предмет реакций, связанных с инфузией, и реакций гиперчувствительности во время инфузии и не менее 90 минут после неё.
• Если предыдущая инфузия переносилась хорошо, последующие дозы можно вводить в течение 30 минут, с наблюдением во время инфузии и не менее 30 минут после неё.
• Polivy восстанавливают и разводят в асептических условиях под наблюдением медицинского работника. Препарат вводят через отдельную инфузионную линию со стерильным, апирогенным фильтром с низкой способностью связывать белки (встроенным в линию или дополнительным; размер пор 0,2 или 0,22 микрометра) и катетером. Его нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.
• Polivy содержит цитотоксический компонент, присоединённый к антителу, поэтому обращение с препаратом и его утилизация осуществляются в соответствии с процедурами, описанными в разделе 6.6 SmPC.

Коррекция дозы при периферической нейропатии

• Ранее не леченная ДВККЛ, сенсорная нейропатия степени 2: снизить дозу Polivy до 1,4 мг/кг. Если степень 2 сохраняется или возникает вновь в день 1 следующего цикла, снизить до 1,0 мг/кг. Если доза уже составляет 1,0 мг/кг и степень 2 возникает в день 1 следующего цикла, прекратить применение Polivy.
• Ранее не леченная ДВККЛ, двигательная нейропатия степени 2: приостановить введение Polivy до улучшения до степени 1 или ниже, затем возобновить в следующем цикле в дозе 1,4 мг/кг. Если доза уже составляет 1,4 мг/кг и степень 2 возникает в день 1 следующего цикла, приостановить введение до степени 1 или ниже и возобновить в дозе 1,0 мг/кг. Если доза уже составляет 1,0 мг/кг и возникает степень 2, прекратить применение Polivy.
• Ранее не леченная ДВККЛ, сенсорная нейропатия степени 3: приостановить введение до улучшения до степени 2 или ниже, затем снизить дозу до 1,4 мг/кг; если доза уже составляет 1,4 мг/кг, снизить до 1,0 мг/кг; если уже 1,0 мг/кг, прекратить применение Polivy.
• Ранее не леченная ДВККЛ, двигательная нейропатия степени 3: приостановить введение до степени 1 или ниже и возобновить в следующем цикле в дозе 1,4 мг/кг. Если доза уже составляет 1,4 мг/кг и возникает степень 2–3, приостановить введение до степени 1 или ниже и возобновить в дозе 1,0 мг/кг; если доза уже составляет 1,0 мг/кг и возникает степень 2–3, прекратить применение Polivy.
• Одновременная сенсорная и двигательная нейропатия: следовать наиболее строгому из ограничений. Степень 4: прекратить применение Polivy. R-CHP можно продолжать вводить.
• Рецидивирующая или рефрактерная ДВККЛ, степень 2–3: приостановить введение до улучшения до степени 1 или ниже. Если восстановление до степени 1 или ниже происходит не позднее дня 14, возобновить введение в постоянно сниженной дозе 1,4 мг/кг. Если снижение дозы до 1,4 мг/кг уже проводилось или восстановление не достигнуто к дню 14, прекратить применение Polivy. Степень 4: прекратить применение Polivy.

Коррекция дозы при миелосупрессии

• Ранее не леченная ДВККЛ, нейтропения степени 3–4: приостановить всё лечение до восстановления АЧН выше 1 000/мкл. Если это происходит не позднее дня 7, возобновить всё лечение без снижения доз. Если после дня 7, возобновить всё лечение и рассмотреть снижение дозы циклофосфамида и/или доксорубицина на 25–50 %; если они уже снижены на 25 %, рассмотреть снижение одного или обоих препаратов до 50 %.
• Ранее не леченная ДВККЛ, тромбоцитопения степени 3–4: тот же подход, всё лечение приостанавливают до восстановления числа тромбоцитов выше 75 000/мкл.
• Рецидивирующая или рефрактерная ДВККЛ, нейтропения степени 3–4: приостановить всё лечение до восстановления АЧН выше 1 000/мкл. Если это происходит не позднее дня 7, возобновить без дальнейшего снижения. Если после дня 7, возобновить всё лечение со снижением дозы бендамустина с 90 до 70 мг/м² или с 70 до 50 мг/м²; если доза бендамустина уже составляет 50 мг/м², прекратить всё лечение.
• Рецидивирующая или рефрактерная ДВККЛ, тромбоцитопения степени 3–4: тот же подход, при восстановлении числа тромбоцитов выше 75 000/мкл. И при нейтропении, и при тромбоцитопении в этой ситуации, если основной причиной является лимфома, снижать дозу бендамустина может не требоваться.

Коррекция дозы при реакциях, связанных с инфузией

• Степень 1–3: прервать инфузию и провести поддерживающее лечение. Окончательно прекратить применение Polivy после первого эпизода свистящего дыхания, бронхоспазма или генерализованной крапивницы степени 3, после повторного свистящего дыхания или крапивницы степени 2 либо после повторного появления любого симптома степени 3. В остальных случаях после полного разрешения симптомов возобновить введение со скоростью, равной 50 % скорости, достигнутой до прерывания, а при отсутствии симптомов повышать скорость ступенями по 50 мг/ч каждые 30 минут. В следующем цикле вводить инфузию в течение 90 минут и, если реакция не возникает, в дальнейшем — в течение 30 минут. Премедикацию проводить в каждом цикле.
• Степень 4: немедленно остановить инфузию, провести поддерживающее лечение и окончательно прекратить применение Polivy.
• Жизнеугрожающая реакция означает немедленное и окончательное прекращение применения.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при клиренсе креатинина не менее 30 мл/мин. Доза при клиренсе ниже 30 мл/мин не определена из-за ограниченности данных.
• Нарушение функции печени: избегать применения Polivy при нарушении средней или тяжёлой степени (билирубин более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы). Коррекция начальной дозы не требуется при нарушении лёгкой степени (билирубин выше верхней границы нормы и до 1,5 раза от неё или АСТ выше верхней границы).
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Прослеживаемость

Polivy — биологический лекарственный препарат, поэтому торговое наименование и номер серии каждой введённой дозы следует чётко регистрировать.

Миелосупрессия

Серьёзная и тяжёлая нейтропения и фебрильная нейтропения отмечались начиная с первого цикла. В ходе клинической разработки требовалась профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), и её следует рассмотреть. Также может развиться тромбоцитопения или анемия степени 3 или 4. Перед каждой дозой следует проверять общий анализ крови, а при нейтропении или тромбоцитопении степени 3 или 4 следует рассмотреть более частые анализы, отсрочку или прекращение лечения.

Периферическая нейропатия

Нейропатия отмечалась начиная с первого цикла, и риск возрастает при последующих дозах. Имеющаяся нейропатия может усугубиться. Преимущественно она сенсорная, но встречается и двигательная, и сенсорно-двигательная нейропатия. За пациентами следует наблюдать на предмет гипестезии, гиперестезии, парестезии, дизестезии, нейропатической боли, чувства жжения, мышечной слабости или нарушения походки; при новой или усугубляющейся нейропатии может потребоваться отсрочка введения, снижение дозы или прекращение лечения.

Инфекции

Сообщалось о серьёзных, угрожающих жизни и смертельных инфекциях, включая оппортунистические: пневмония (включая вызванную Pneumocystis jirovecii и другую грибковую пневмонию), бактериемия, сепсис, герпетическая инфекция и цитомегаловирусная инфекция. Латентные инфекции могут реактивироваться. За пациентами следует тщательно наблюдать, а в течение всего лечения следует рассмотреть профилактику противоинфекционными средствами. Polivy нельзя вводить при активной тяжёлой инфекции, а у пациентов, у которых развилась серьёзная инфекция, следует прекратить введение Polivy и любой сопутствующей химиотерапии. Polivy не изучался у пациентов с ВИЧ; несколько мощных ингибиторов CYP3A относятся к препаратам для лечения ВИЧ (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Вакцинация

Живые или живые ослабленные вакцины не следует вводить во время лечения. Исследования у пациентов, недавно получивших живые вакцины, не проводились.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о ПМЛ. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет новых или усугубляющихся неврологических, когнитивных или поведенческих изменений. При подозрении на ПМЛ введение Polivy и любой сопутствующей химиотерапии приостанавливают, а при подтверждении ПМЛ прекращают окончательно.

Синдром лизиса опухоли

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и быстро пролиферирующей опухолью риск может быть выше. Перед лечением следует принять соответствующие меры или провести профилактику в соответствии с местными руководствами, а за пациентами тщательно наблюдать.

Реакции, связанные с инфузией

Реакции могут быть тяжёлыми; отсроченные реакции возникали не позднее чем через 24 часа после инфузии. Заранее вводят антигистаминный препарат и жаропонижающее средство, за пациентами тщательно наблюдают во время инфузии, а при развитии реакции инфузию прерывают и проводят медицинское лечение.

Гепатотоксичность

Отмечались серьёзные случаи, соответствующие гепатоцеллюлярному повреждению, включая повышение активности трансаминаз и/или уровня билирубина. Имеющееся заболевание печени, высокая исходная активность печёночных ферментов и другие лекарственные препараты могут повышать риск. Следует контролировать активность печёночных ферментов и уровень билирубина.

Экстравазация в месте инфузии

Повреждение кожи и мягких тканей наблюдалось через промежуток от нескольких часов до нескольких недель после экстравазации. Перед началом следует обеспечить хороший венозный доступ, а во время введения наблюдать за местом инфузии. При экстравазации инфузию останавливают, наблюдают за возможным повреждением тканей и действуют в соответствии с местными руководствами; остаток дозы можно ввести в другую конечность, если это клинически целесообразно.

Пожилые пациенты

Среди 435 ранее не леченных пациентов, получавших Polivy с R-CHP, 227 (52,2 %) были в возрасте 65 лет и старше; серьёзные нежелательные реакции возникали у 39,2 % пациентов в возрасте 65 лет и старше и у 28,4 % более молодых пациентов, с аналогичной картиной на R-CHOP. Среди 151 пациента с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием 103 (68 %) были в возрасте 65 лет и старше, а серьёзные реакции в обеих возрастных группах были сходными (55 % и 56 %). В исследованиях участвовало недостаточно пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы показать, отвечают ли они на лечение иначе.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 9 месяцев после последней дозы. Пациентам-мужчинам, партнёрши которых способны к деторождению, следует делать то же во время лечения и не менее 6 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, и полатузумаб ведотин может причинить вред плоду. Статус беременности у женщин с детородным потенциалом следует проверять до начала лечения. Polivy не рекомендуется при беременности, а также женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли полатузумаб ведотин или его метаболиты в грудное молоко, и риск нельзя исключить. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и не менее чем на 3 месяца после последней дозы.
• Фертильность: в доклинических исследованиях отмечена токсичность в отношении яичек, и мужская репродуктивная функция и фертильность могут быть нарушены. Мужчинам рекомендуется до лечения сохранить и хранить образцы спермы и не зачинать ребёнка во время лечения и до 6 месяцев после последней дозы.

Вспомогательные вещества

Polivy содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть по сути не содержит натрия. Он содержит полисорбат 20 (1,8 мг во флаконе 30 мг и 8,4 мг во флаконе 140 мг), который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Polivy оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения могут возникать реакции, связанные с инфузией, периферическая нейропатия, утомляемость и головокружение.

Флаконы Polivy хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Флакон хранить во внешней картонной упаковке для защиты от света. Это препарат, требующий соблюдения холодовой цепи от отгрузки до больничной аптеки. О хранении после восстановления и разведения см. «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 30 месяцев.
• Восстановленный раствор: его следует использовать сразу. Если раствор не используется сразу, ответственность за сроки и условия хранения при использовании несёт пользователь; как правило, они не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только восстановление не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность при использовании показана до 72 часов при 2–8 °C и до 24 часов при комнатной температуре (9–25 °C).
• Разведённый раствор: его следует использовать сразу; условия при использовании приведены в разделе 6.3 SmPC.

Отпускается только по рецепту (Rx), лекарственный препарат, отпускаемый по ограниченному врачебному рецепту, для применения под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт диагностики и лечения онкологических заболеваний. Polivy вводят в виде внутривенной инфузии в больнице, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, как препарат холодовой цепи при 2–8 °C.