Polatuzumab vedotina

Polatuzumab vedotina es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra CD79b. Un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado transporta hasta los linfocitos B el potente agente antimitótico monometil auristatina E (MMAE), unido mediante un enlazador escindible, donde destruye las células malignas. CD79b es un componente de la superficie del receptor de los linfocitos B y se encuentra en las células normales del linaje de linfocitos B (excepto las células plasmáticas) y en los linfocitos B malignos.

Mecanismo de acción

• Dirigido contra CD79b: el anticuerpo se une a CD79b con alta afinidad y selectividad. CD79b se expresa en aproximadamente el 95 % de los linfomas B difusos de células grandes, y su expresión en el tejido normal se limita a las células del linaje B (con excepción de las células plasmáticas).
• Internalización y liberación: tras la unión, el conjugado se internaliza rápidamente y las proteasas lisosómicas escinden el enlazador, con lo que se libera MMAE en el interior de la célula.
• Acción citotóxica: MMAE se une a los microtúbulos (tubulina), bloquea la división celular e induce la apoptosis en las células en división.
• Actividad preclínica: in vitro, polatuzumab vedotina fue citotóxica para la mayoría de las líneas celulares de linfoma B difuso de células grandes, con independencia de su subtipo según la célula de origen y de que portaran o no mutaciones de CD79B.
• Electrofisiología cardíaca: a la dosis recomendada, no prolongó el intervalo QTc medio en un grado clínicamente relevante en dos estudios abiertos en pacientes con neoplasias malignas de linfocitos B tratadas previamente.

Farmacocinética

• Proporcionalidad con la dosis: la exposición a MMAE conjugado con el anticuerpo (acMMAE) aumentó de forma proporcional a la dosis entre 0,1 y 2,4 mg/kg. Tras la primera dosis de 1,8 mg/kg, la concentración máxima de acMMAE fue de 803 ng/ml (± 233) y el AUC hasta el infinito fue de 1.860 día·ng/ml (± 966).
• Acumulación: el AUC de acMMAE en el ciclo 3 fue aproximadamente un 30 % superior a la del ciclo 1 y alcanzó más del 90 % del AUC del ciclo 6. Se prevé que la concentración al final del ciclo 6 sea de aproximadamente el 80 % del estado estacionario teórico.
• MMAE no conjugado: el componente citotóxico. Tras la primera dosis de 1,8 mg/kg, su concentración máxima fue de 6,82 ng/ml (± 4,73), alcanzada a los 2,5 días aproximadamente, con una semivida terminal de unos 4 días. Su exposición plasmática es inferior al 3 % de la exposición a acMMAE y disminuye con la administración repetida cada tres semanas. En pacientes de más de 100 kg, se prevé que la exposición a MMAE no conjugado aumente como máximo un 55 %.
• Absorción: se administra únicamente mediante perfusión intravenosa; no se han estudiado otras vías.
• Distribución: volumen de distribución central de acMMAE de 3,15 l, próximo al volumen plasmático. In vitro, MMAE se une en un 71–77 % a las proteínas plasmáticas, con un cociente sangre/plasma de 0,79 a 0,98; es sustrato de la P-gp, pero no inhibe la P-gp a concentraciones clínicamente relevantes.
• Metabolismo: se prevé que el anticuerpo se degrade en péptidos pequeños, aminoácidos, MMAE no conjugado y catabolitos relacionados con MMAE. El propio MMAE se metaboliza por la CYP3A4/5.
• Eliminación: semivida terminal de acMMAE de aproximadamente 12 días en el ciclo 6 (intervalo de confianza del 95 %: 8,1 a 19,5 días); aclaramiento previsto de aproximadamente 0,9 l/día. La eliminación se produce principalmente en las heces y, en menor medida, en la orina.
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia hepática leve, la exposición a MMAE no conjugado aumentó como máximo un 40 %, lo que no se consideró clínicamente significativo. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más ni con un aclaramiento de creatinina de al menos 30 ml/min.

• Linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) sin tratamiento previo: en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHP), en adultos.
• LBDCG en recaída o refractario: en combinación con bendamustina y rituximab, en adultos que no son candidatos a un trasplante de células madre hematopoyéticas.

• Hipersensibilidad a polatuzumab vedotina o a alguno de los excipientes.
• Infecciones graves activas.

El perfil de seguridad procede de 586 pacientes tratados con Polivy: 435 con LBDCG sin tratamiento previo (estudio POLARIX, Polivy más R-CHP) y 151 con LBDCG en recaída o refractario (estudio GO29365, Polivy más bendamustina y rituximab).

• LBDCG sin tratamiento previo (Polivy más R-CHP): las reacciones más frecuentes (al menos el 30 %) fueron neuropatía periférica (52,9 %), náuseas (41,6 %), neutropenia (38,4 %) y diarrea (30,8 %). Se produjeron reacciones adversas graves en el 24,1 %, sobre todo neutropenia febril (10,6 %) y neumonía (5,3 %). La neumonía (1,1 %) fue la única reacción que llevó a suspender el tratamiento en más del 1 % de los pacientes.
• LBDCG en recaída o refractario (Polivy más bendamustina y rituximab): las reacciones más frecuentes (al menos el 30 %) fueron neutropenia (45,7 %), diarrea (35,8 %), náuseas (33,1 %), trombocitopenia (32,5 %), anemia (31,8 %) y neuropatía periférica (30,5 %). Se produjeron reacciones adversas graves en el 41,7 %, sobre todo neutropenia febril (10,6 %), sepsis (9,9 %), neumonía (8,6 %) y fiebre (7,9 %). La trombocitopenia (7,9 %) llevó a suspender el tratamiento en más del 5 % de los pacientes.

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, infección del tracto respiratorio superior, neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, hipopotasemia, disminución del apetito, neuropatía periférica, tos, diarrea, náuseas, estreñimiento, vómitos, mucositis, dolor abdominal, alopecia, fiebre, fatiga, astenia, pérdida de peso, reacción relacionada con la perfusión.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, infección por herpes, infección por citomegalovirus, infección del tracto urinario, linfopenia, pancitopenia, hipocalcemia, hipoalbuminemia, mareos, neumonitis, disnea, prurito, infección de la piel, sarpullido, piel seca, artralgia, mialgia, edema periférico, escalofríos, elevación de la lipasa, hipofosfatemia, aumento de las transaminasas.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): visión borrosa, extravasación en el lugar de la perfusión.

No se enumeran reacciones raras ni muy raras. La neumonía, la sepsis y la infección por herpes se han asociado a desenlaces mortales. La mucositis, la alopecia, la infección del tracto urinario, la disnea, la infección de la piel, el sarpullido, la piel seca, la mialgia y el edema periférico se observaron solo en el LBDCG sin tratamiento previo; la visión borrosa y la elevación de la lipasa, solo en el LBDCG en recaída o refractario. También se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (véase Precauciones especiales).

No se han realizado estudios clínicos específicos de interacciones con polatuzumab vedotina. Las afirmaciones siguientes se basan en modelos y en las propiedades de MMAE, que es sustrato de CYP3A4 y de la P-gp.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, ketoconazol): los modelos indican que podrían aumentar el AUC de MMAE no conjugado en un 48 %. Usar con precaución. Los pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A4 (boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol) deben ser vigilados más estrechamente por si aparecen signos de toxicidad.
• Inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan): pueden reducir la exposición a MMAE no conjugado.
• Sustratos de CYP3A4: no se prevé que MMAE no conjugado modifique su exposición.
• Rituximab, bendamustina, ciclofosfamida y doxorrubicina: su farmacocinética no se ve afectada por polatuzumab vedotina. Rituximab aumentó el AUC de MMAE conjugado con el anticuerpo en un 24 % y disminuyó el de MMAE no conjugado en un 37 %, y bendamustina no tuvo efecto sobre ninguno de los dos. No es necesario ajustar la dosis.
• Vacunas vivas o vivas atenuadas: no deben administrarse durante el tratamiento.
• Pomelo: los productos con pomelo pueden aumentar las concentraciones de MMAE porque MMAE es sustrato de CYP3A4; usar con precaución.

Polivy solo debe administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con cáncer. Es exclusivamente para uso intravenoso.

Dosis recomendada

• LBDCG sin tratamiento previo: 1,8 mg/kg en perfusión intravenosa cada 21 días con R-CHP durante 6 ciclos. Polivy, rituximab, ciclofosfamida y doxorrubicina pueden administrarse en cualquier orden el día 1, después de la prednisona. La prednisona se administra los días 1–5 de cada ciclo. Los ciclos 7 y 8 consisten únicamente en rituximab. Las dosis de los demás medicamentos figuran en sus propias fichas técnicas.
• LBDCG en recaída o refractario: 1,8 mg/kg en perfusión intravenosa cada 21 días con bendamustina y rituximab durante 6 ciclos. Los tres pueden administrarse en cualquier orden el día 1 de cada ciclo. Con Polivy, bendamustina se administra a 90 mg/m² al día los días 1 y 2 de cada ciclo y rituximab a 375 mg/m² el día 1. Dado que la experiencia clínica es limitada, la dosis de Polivy no debe superar los 240 mg por ciclo.
• Premedicación: un antihistamínico y un antipirético antes de Polivy, si el paciente no está ya premedicado.
• Dosis retrasada u omitida: administrarla lo antes posible y ajustar la pauta para mantener un intervalo de 21 días entre dosis.

Forma de administración

• La primera dosis se administra en perfusión de 90 minutos. Se vigila a los pacientes por si presentan reacciones relacionadas con la perfusión y de hipersensibilidad durante la perfusión y durante al menos 90 minutos después.
• Si la perfusión anterior se toleró bien, las dosis posteriores pueden administrarse en 30 minutos, con vigilancia durante la perfusión y durante al menos 30 minutos después.
• Polivy se reconstituye y se diluye con técnica aséptica bajo la supervisión de un profesional sanitario. Se administra a través de una vía de perfusión específica con un filtro estéril, apirógeno y de baja unión a proteínas, en línea o adicional (tamaño de poro de 0,2 o 0,22 micrómetros), y un catéter. No debe administrarse en inyección intravenosa rápida ni en bolo.
• Polivy contiene un componente citotóxico unido al anticuerpo, por lo que su manipulación y eliminación siguen los procedimientos de la sección 6.6 de la ficha técnica.

Ajustes de dosis en la neuropatía periférica

• LBDCG sin tratamiento previo, neuropatía sensitiva de grado 2: reducir Polivy a 1,4 mg/kg. Si el grado 2 persiste o reaparece el día 1 de un ciclo posterior, reducir a 1,0 mg/kg. Si ya se está en 1,0 mg/kg y se presenta el grado 2 el día 1 de un ciclo posterior, suspender Polivy.
• LBDCG sin tratamiento previo, neuropatía motora de grado 2: interrumpir Polivy hasta la mejoría a grado 1 o inferior y reanudarlo después en el ciclo siguiente a 1,4 mg/kg. Si ya se está en 1,4 mg/kg y se presenta el grado 2 el día 1 de un ciclo posterior, interrumpir hasta el grado 1 o inferior y reanudar a 1,0 mg/kg. Si ya se está en 1,0 mg/kg y se presenta el grado 2, suspender Polivy.
• LBDCG sin tratamiento previo, neuropatía sensitiva de grado 3: interrumpir hasta la mejoría a grado 2 o inferior y reducir después a 1,4 mg/kg; si ya se está en 1,4 mg/kg, reducir a 1,0 mg/kg; si ya se está en 1,0 mg/kg, suspender Polivy.
• LBDCG sin tratamiento previo, neuropatía motora de grado 3: interrumpir hasta el grado 1 o inferior y reanudar en el ciclo siguiente a 1,4 mg/kg. Si ya se está en 1,4 mg/kg y se presenta el grado 2–3, interrumpir hasta el grado 1 o inferior y reanudar a 1,0 mg/kg; si ya se está en 1,0 mg/kg y se presenta el grado 2–3, suspender Polivy.
• Neuropatía sensitiva y motora concurrentes: seguir la restricción más estricta. Grado 4: suspender Polivy. R-CHP puede seguir administrándose.
• LBDCG en recaída o refractario, grado 2–3: interrumpir hasta la mejoría a grado 1 o inferior. Si la recuperación a grado 1 o inferior se produce el día 14 o antes, reanudar con una dosis reducida de forma permanente de 1,4 mg/kg. Si ya se ha producido una reducción de dosis a 1,4 mg/kg, o no se alcanza la recuperación el día 14, suspender Polivy. Grado 4: suspender Polivy.

Ajustes de dosis en la mielosupresión

• LBDCG sin tratamiento previo, neutropenia de grado 3–4: interrumpir todo el tratamiento hasta que el RAN se recupere por encima de 1.000/µl. Si esto ocurre el día 7 o antes, reanudar todo el tratamiento sin reducción de dosis. Si ocurre después del día 7, reanudar todo el tratamiento y considerar reducir la ciclofosfamida y/o la doxorrubicina un 25–50 %; si ya están reducidas un 25 %, considerar reducir una de ellas o ambas al 50 %.
• LBDCG sin tratamiento previo, trombocitopenia de grado 3–4: el mismo planteamiento, interrumpiendo todo el tratamiento hasta que las plaquetas se recuperen por encima de 75.000/µl.
• LBDCG en recaída o refractario, neutropenia de grado 3–4: interrumpir todo el tratamiento hasta que el RAN se recupere por encima de 1.000/µl. Si esto ocurre el día 7 o antes, reanudar sin más reducciones. Si ocurre después del día 7, reiniciar todo el tratamiento con bendamustina reducida de 90 a 70 mg/m² o de 70 a 50 mg/m²; si bendamustina ya está en 50 mg/m², suspender todo el tratamiento.
• LBDCG en recaída o refractario, trombocitopenia de grado 3–4: el mismo planteamiento, con recuperación de las plaquetas por encima de 75.000/µl. Tanto en la neutropenia como en la trombocitopenia en este contexto, si la causa primaria es el linfoma, puede no ser necesario reducir la dosis de bendamustina.

Ajustes de dosis en las reacciones relacionadas con la perfusión

• Grado 1–3: interrumpir la perfusión y administrar tratamiento de apoyo. Suspender Polivy de forma permanente tras un primer episodio de sibilancias, broncoespasmo o urticaria generalizada de grado 3, tras sibilancias o urticaria recurrentes de grado 2, o tras la reaparición de cualquier síntoma de grado 3. En los demás casos, una vez resueltos por completo los síntomas, reanudar al 50 % de la velocidad alcanzada antes de la interrupción y, si no hay síntomas, aumentar la velocidad en incrementos de 50 mg/hora cada 30 minutos. En el ciclo siguiente, perfundir durante 90 minutos y, si no se produce ninguna reacción, durante 30 minutos a partir de entonces. Administrar premedicación en cada ciclo.
• Grado 4: detener la perfusión inmediatamente, administrar tratamiento de apoyo y suspender Polivy de forma permanente.
• Una reacción potencialmente mortal supone la suspensión inmediata y permanente.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más.
• Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis cuando el aclaramiento de creatinina es de al menos 30 ml/min. No se ha determinado la dosis por debajo de 30 ml/min porque los datos son limitados.
• Insuficiencia hepática: evitar Polivy en la insuficiencia moderada o grave (bilirrubina por encima de 1,5 veces el límite superior de la normalidad). No es necesario ajustar la dosis inicial en la insuficiencia leve (bilirrubina por encima del límite superior de la normalidad y hasta 1,5 veces este, o AST por encima del límite superior).
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no se dispone de datos.

Trazabilidad

Polivy es un medicamento biológico, por lo que deben registrarse claramente el nombre comercial y el número de lote de cada dosis administrada.

Mielosupresión

Se han notificado neutropenia grave y severa y neutropenia febril desde el primer ciclo. Durante el desarrollo clínico se exigió el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) profiláctico, y debe considerarse su uso. También puede producirse trombocitopenia o anemia de grado 3 o 4. Debe comprobarse el hemograma completo antes de cada dosis, y considerar pruebas más frecuentes, retrasos o la suspensión en caso de neutropenia o trombocitopenia de grado 3 o 4.

Neuropatía periférica

Se ha notificado neuropatía desde el primer ciclo, y el riesgo aumenta con las dosis posteriores. Una neuropatía existente puede empeorar. Es principalmente sensitiva, pero también se producen neuropatías motoras y sensitivo-motoras. Debe vigilarse en los pacientes la aparición de hipoestesia, hiperestesia, parestesia, disestesia, dolor neuropático, sensación de ardor, debilidad muscular o alteración de la marcha, y una neuropatía nueva o que empeora puede requerir un retraso, una reducción de dosis o la suspensión.

Infecciones

Se han notificado infecciones graves, potencialmente mortales y mortales, incluidas infecciones oportunistas: neumonía (incluida la causada por Pneumocystis jirovecii y otras neumonías fúngicas), bacteriemia, sepsis, infección por herpes e infección por citomegalovirus. Las infecciones latentes pueden reactivarse. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes y considerarse la profilaxis antiinfecciosa durante todo el tratamiento. Polivy no debe administrarse durante una infección grave activa, y tanto Polivy como cualquier quimioterapia concomitante deben suspenderse en los pacientes que desarrollen una infección grave. Polivy no se ha evaluado en pacientes con VIH; varios inhibidores potentes de CYP3A son medicamentos contra el VIH (véase Interacciones farmacológicas).

Vacunación

No deben administrarse vacunas vivas o vivas atenuadas durante el tratamiento. No se han realizado estudios en pacientes que hayan recibido recientemente vacunas vivas.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se ha notificado LMP. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes por si aparecen cambios neurológicos, cognitivos o del comportamiento nuevos o que empeoran. Polivy y cualquier quimioterapia concomitante se interrumpen si se sospecha LMP y se suspenden de forma permanente si se confirma.

Síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con una carga tumoral elevada y un tumor de proliferación rápida pueden tener un mayor riesgo. Antes del tratamiento deben tomarse las medidas adecuadas o la profilaxis según las directrices locales, y vigilarse estrechamente a los pacientes.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones pueden ser graves y se han producido reacciones tardías hasta 24 horas después de la perfusión. Se administran antes un antihistamínico y un antipirético, se vigila estrechamente a los pacientes durante la perfusión y, si se produce una reacción, se interrumpe la perfusión y se trata médicamente.

Toxicidad hepática

Se han producido casos graves compatibles con lesión hepatocelular, incluido el aumento de las transaminasas y/o de la bilirrubina. Una hepatopatía existente, unas enzimas hepáticas basales elevadas y otros medicamentos pueden aumentar el riesgo. Deben vigilarse las enzimas hepáticas y la bilirrubina.

Extravasación en el lugar de la perfusión

Se han observado lesiones de la piel y de los tejidos blandos desde unas horas hasta varias semanas después de la extravasación. Antes de empezar debe asegurarse un buen acceso venoso y vigilarse el lugar de la perfusión durante la administración. Si se produce extravasación, se detiene la perfusión, se vigila la aparición de daño tisular y se actúa según las directrices locales; el resto de la dosis puede administrarse en otra extremidad si es clínicamente adecuado.

Pacientes de edad avanzada

De los 435 pacientes sin tratamiento previo que recibieron Polivy con R-CHP, 227 (52,2 %) tenían 65 años o más; se produjeron reacciones adversas graves en el 39,2 % de los de 65 años o más y en el 28,4 % de los más jóvenes, con un patrón similar con R-CHOP. De los 151 pacientes en recaída o refractarios, 103 (68 %) tenían 65 años o más, y las reacciones graves fueron similares en ambos grupos de edad (55 % y 56 %). Los estudios no incluyeron suficientes pacientes de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 9 meses después de la última dosis. Los pacientes varones con parejas en edad fértil deben hacerlo durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, y polatuzumab vedotina puede causar daño al feto. Debe comprobarse el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil antes del tratamiento. No se recomienda Polivy durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos, a menos que el posible beneficio para la madre supere el riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si polatuzumab vedotina o sus metabolitos pasan a la leche materna y no se puede excluir un riesgo. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: se observó toxicidad testicular en estudios no clínicos, y la función reproductora y la fertilidad masculinas pueden verse afectadas. Se aconseja a los hombres que preserven y almacenen muestras de semen antes del tratamiento y que no engendren un hijo durante el tratamiento ni hasta 6 meses después de la última dosis.

Excipientes

Polivy contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, es esencialmente exento de sodio. Contiene polisorbato 20 (1,8 mg por vial de 30 mg y 8,4 mg por vial de 140 mg), que puede causar reacciones alérgicas.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Polivy tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Durante el tratamiento pueden producirse reacciones relacionadas con la perfusión, neuropatía periférica, fatiga y mareos.

Conservar los viales de Polivy en nevera a 2–8 °C. No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Es un producto de cadena de frío desde su expedición hasta la farmacia del hospital. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 30 meses.
• Solución reconstituida: debe utilizarse inmediatamente. Si no es así, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso hasta 72 horas a 2–8 °C y hasta 24 horas a temperatura ambiente (9–25 °C).
• Solución diluida: debe utilizarse inmediatamente; la sección 6.3 de la ficha técnica indica las condiciones durante el uso.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), de prescripción médica restringida, para su uso bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. Polivy se administra mediante perfusión intravenosa en el hospital, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, como producto de cadena de frío a 2–8 °C.