Plerixafor

O plerixafor é um derivado do biciclam e um antagonista seletivo e reversível do recetor de quimiocinas CXCR4. Ao bloquear o CXCR4, liberta células estaminais e progenitoras hematopoiéticas (células CD34+) da medula óssea e, em conjunto com o G-CSF, aumenta o seu número no sangue periférico para que possam ser recolhidas por aférese.

Mecanismo de ação

• Bloqueio do CXCR4: o CXCR4 e o seu ligando SDF-1α (CXCL12) participam no homing das células estaminais para a medula óssea, onde o CXCR4 ajuda a ancorá-las à matriz medular. O plerixafor bloqueia a ligação do SDF-1α ao CXCR4, pelo que surgem na circulação células maduras e pluripotentes; considera-se que o aumento associado dos glóbulos brancos resulta da mesma perturbação.
• Células funcionais: as células CD34+ mobilizadas pelo plerixafor são funcionais e capazes de enxertar com capacidade de repovoamento a longo prazo.
• Momento: em voluntários saudáveis a quem foi administrado plerixafor isoladamente, a mobilização de células CD34+ atingiu o pico 6 a 9 horas após a dose. Com G-CSF, a contagem de células CD34+ no sangue manteve-se elevada de 4 a 18 horas após o plerixafor, com uma resposta máxima entre as 10 e as 14 horas.
• Com G-CSF: a adição de G-CSF aumenta o rendimento de células estaminais, um determinante importante para que o enxerto seja adequado.
• Segurança cardíaca: o plerixafor não foi associado a prolongamento do intervalo QT/QTc com doses únicas até 0,40 mg/kg.

Farmacocinética

• Absorção: rápida após injeção subcutânea, com concentrações máximas (tmax) em cerca de 30 a 60 minutos. Com 0,24 mg/kg após 4 dias de G-CSF, a Cmax foi de 887 ± 217 ng/ml e a AUC0–24 de 4337 ± 922 ng·h/ml. Em adultos com linfoma não-Hodgkin com peso igual ou inferior a 70 kg, uma dose fixa de 20 mg deu origem a uma exposição 1,43 vezes superior (AUC0–10h) à de 0,24 mg/kg.
• Distribuição: ligação moderada às proteínas plasmáticas (até 58%); volume de distribuição aparente de 0,3 l/kg, pelo que o fármaco fica em grande parte, mas não só, confinado ao espaço de líquido extravascular.
• Metabolismo: não é metabolizado in vitro por microssomas ou hepatócitos hepáticos humanos. Não inibe as principais enzimas CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5) nem induz a CYP1A2, a CYP2B6 ou a CYP3A4, e in vitro não é substrato nem inibidor da glicoproteína P, pelo que são improváveis interações dependentes do P450.
• Eliminação: principalmente urinária; cerca de 70% da dose foi excretada inalterada na urina nas primeiras 24 horas (voluntários saudáveis, função renal normal). A semivida plasmática é de 3 a 5 horas.
• Compromisso renal: a depuração diminui com a depuração da creatinina. A AUC0–24 média foi de 5410 ng·h/ml no compromisso ligeiro (depuração da creatinina 51–80 ml/min), 6780 no compromisso moderado (31–50 ml/min) e 6990 no compromisso grave, em comparação com 5070 em indivíduos com função renal normal; a Cmax não foi afetada.

O plerixafor é sempre utilizado em associação com o fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF).

• Adultos: para potenciar a mobilização de células estaminais hematopoiéticas para o sangue periférico com vista à sua recolha e ao subsequente transplante autólogo em doentes adultos com linfoma ou mieloma múltiplo cujas células se mobilizam mal.
• Crianças e adolescentes (de 1 a menos de 18 anos): com G-CSF, para potenciar a mobilização de células estaminais hematopoiéticas para o sangue periférico com vista à sua recolha e ao subsequente transplante autólogo em crianças com linfoma ou tumores sólidos malignos, quer de forma preventiva, quando se prevê que a contagem de células estaminais circulantes no dia previsto para a recolha, após uma mobilização adequada com G-CSF (com ou sem quimioterapia), seja insuficiente para o rendimento de células estaminais pretendido, quer naquelas em que anteriormente não foi possível recolher células estaminais hematopoiéticas suficientes.
• O RCM indica fatores preditivos de mobilização deficiente: idade superior a 60 anos, quimioterapia mielossupressora prévia, quimioterapia prévia extensa e uma contagem máxima de células estaminais circulantes inferior a 20 células por microlitro.

• Hipersensibilidade ao plerixafor ou a qualquer um dos excipientes (cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, água para preparações injetáveis).

Os dados de segurança provêm de dois estudos de fase III controlados por placebo (301 doentes que receberam plerixafor com G-CSF, 292 que receberam placebo com G-CSF) e de 10 estudos de fase II não controlados (242 doentes). Os doentes receberam principalmente 0,24 mg/kg por dia por injeção subcutânea durante 1 a 7 dias consecutivos (mediana de 2). As reações abaixo ocorreram mais frequentemente com plerixafor mais G-CSF do que com placebo mais G-CSF e foram notificadas como relacionadas em pelo menos 1% dos doentes tratados com plerixafor durante a mobilização e a aférese. Desde o início da quimioterapia antes do transplante até 12 meses depois, as reações adversas não diferiram significativamente entre os grupos.

Muito frequentes (≥1/10): diarreia, náuseas; reações no local de injeção e de perfusão.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): insónia; tonturas, cefaleia; vómitos, dor abdominal, desconforto gástrico, dispepsia, distensão abdominal, obstipação, flatulência, hipoestesia oral, boca seca; hiperidrose, eritema; artralgia, dor musculosquelética; fadiga, mal-estar.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reações alérgicas (urticária, edema periorbitário, dispneia ou hipoxia; geralmente ligeiras ou moderadas e com início em cerca de 30 minutos após a injeção); sonhos anormais, pesadelos; reações anafiláticas, incluindo choque anafilático (experiência pós-comercialização).

Desconhecido: esplenomegalia e rutura esplénica (experiência pós-comercialização).

Outros pontos do RCM: contagens de glóbulos brancos de 100 × 10⁹/l ou mais ocorreram em 7% dos doentes tratados com plerixafor e em 1% dos doentes tratados com placebo, sem sinais de leucostase. Menos de 1% dos indivíduos tiveram reações vasovagais (hipotensão ortostática e/ou síncope) após a injeção, na maioria dos casos no período de 1 hora. Foram raramente notificados acontecimentos gastrointestinais graves. Ocorreu enfarte do miocárdio em 7 de 679 doentes oncológicos, todos pelo menos 14 dias após a última dose, e o RCM não considera existir um risco independente devido ao plerixafor em doentes que recebem também G-CSF. A parestesia foi igualmente frequente com plerixafor e com placebo (cerca de 21%). Os doentes idosos e as 30 crianças estudadas tiveram um perfil de segurança consistente com o dos adultos mais jovens.

• Não foram realizados estudos de interação. In vitro, o plerixafor não é metabolizado pelas enzimas CYP do P450, não as inibe nem as induz e não é substrato nem inibidor da glicoproteína P.
• Rituximab: em estudos clínicos no linfoma não-Hodgkin, a adição de rituximab ao plerixafor e ao G-CSF não alterou a segurança dos doentes nem o rendimento de células CD34+.
• G-CSF: o plerixafor é sempre associado ao G-CSF, que é administrado todas as manhãs durante 4 dias antes da primeira dose de plerixafor e todas as manhãs antes da aférese (ver Administração e posologia).

A terapêutica com plerixafor deve ser iniciada e supervisionada por um médico com experiência em oncologia e/ou hematologia. Os procedimentos de mobilização e aférese devem ser realizados em colaboração com um centro de oncologia-hematologia com experiência aceitável nesta área, onde as células progenitoras hematopoiéticas possam ser monitorizadas corretamente. O plerixafor destina-se apenas a injeção subcutânea e cada frasco para injetáveis é de utilização única.

Dose recomendada

• Adultos com peso até 83 kg: uma dose fixa de 20 mg uma vez por dia, ou 0,24 mg/kg de peso corporal.
• Adultos com peso superior a 83 kg: 0,24 mg/kg de peso corporal uma vez por dia.
• Crianças e adolescentes (de 1 a menos de 18 anos): 0,24 mg/kg de peso corporal uma vez por dia.
• A dose não deve exceder 40 mg/dia. O peso utilizado para o cálculo deve ser medido no prazo de 1 semana antes da primeira dose. Os estudos calcularam a dose em função do peso corporal em doentes até 175% do peso corporal ideal; a dose e o tratamento acima desse valor não foram investigados. Peso corporal ideal: homens 50 + 2,3 × ((altura em cm × 0,394) − 60) kg; mulheres 45,5 + 2,3 × ((altura em cm × 0,394) − 60) kg.
• Momento: injetar 6 a 11 horas antes do início de cada aférese, após 4 dias de pré-tratamento com G-CSF. Nos ensaios clínicos, o plerixafor foi habitualmente utilizado durante 2 a 4, e até 7, dias consecutivos.
• G-CSF: nos estudos principais, todos os doentes receberam G-CSF 0,01 mg/kg todas as manhãs durante 4 dias consecutivos antes da primeira dose de plerixafor e todas as manhãs antes da aférese.

Preparação da dose

Cada frasco para injetáveis está cheio de modo a fornecer 1,2 ml de solução de 20 mg/ml (24 mg). A seringa é escolhida de acordo com o peso do doente: para doentes até 45 kg, pode utilizar-se uma seringa de 1 ml para lactentes (graduações principais de 0,1 ml, secundárias de 0,01 ml), adequada para crianças com peso de, pelo menos, 9 kg com 0,24 mg/kg; acima de 45 kg, uma seringa de 1 ml ou 2 ml com graduações de 0,1 ml. Inspecionar o frasco para injetáveis e não o utilizar se existirem partículas ou descoloração. O produto é estéril e não contém conservantes, pelo que deve utilizar-se uma técnica asséptica ao retirar a dose.

Populações especiais

• Compromisso renal: com depuração da creatinina de 20–50 ml/min, reduzir a dose em um terço para 0,16 mg/kg/dia (os dados clínicos com este ajuste são limitados). A dose não deve exceder 27 mg/dia se a depuração da creatinina for inferior a 50 ml/min. A experiência é insuficiente para recomendar uma dose com depuração da creatinina inferior a 20 ml/min ou em doentes submetidos a hemodiálise.
• Idosos (com mais de 65 anos): sem alteração da dose com função renal normal; com depuração da creatinina reduzida, ajustar como no compromisso renal. Deve ter-se cuidado na escolha da dose, porque a função renal diminui frequentemente com a idade.
• Crianças e adolescentes: estudado num estudo aberto, multicêntrico e controlado; a dose é de 0,24 mg/kg.

Mobilização de células tumorais

• No linfoma ou mieloma múltiplo, podem ser libertadas células tumorais da medula e recolhidas no produto de aférese. Se forem mobilizadas células tumorais, o seu número não é superior com plerixafor mais G-CSF do que com G-CSF isolado.
• Num programa de utilização compassiva na leucemia mieloide aguda e na leucemia de células plasmáticas, alguns doentes tiveram mais células leucémicas em circulação. O plerixafor pode mobilizar células leucémicas e contaminar o produto, pelo que não é recomendado para a mobilização e a colheita de células estaminais em doentes com leucemia.

Efeitos hematológicos

• Hiperleucocitose: o plerixafor com G-CSF aumenta os glóbulos brancos em circulação, pelo que as contagens de glóbulos brancos devem ser monitorizadas. É necessário critério clínico ao administrá-lo a doentes com contagens de neutrófilos no sangue periférico superiores a 50 × 10⁹/l.
• Trombocitopenia: uma complicação conhecida da aférese, também observada com plerixafor. As contagens de plaquetas devem ser monitorizadas em todos os doentes submetidos a aférese.

Reações alérgicas e vasovagais

• O plerixafor foi pouco frequentemente associado a reações sistémicas à injeção, como urticária, edema periorbitário, dispneia ou hipoxia. Estas responderam a anti-histamínicos, corticosteroides, hidratação ou oxigénio suplementar, ou resolveram-se espontaneamente. Foram notificadas reações anafiláticas, incluindo choque anafilático, após a comercialização em todo o mundo, pelo que são necessárias precauções adequadas.
• Podem ocorrer reações vasovagais, hipotensão ortostática e/ou síncope após a injeção subcutânea; aconselham-se precauções.

Baço

Foram notificados aumento e/ou rutura do baço quando o plerixafor foi administrado com G-CSF. Os doentes com dor no quadrante superior esquerdo do abdómen e/ou dor escapular ou no ombro devem ser avaliados quanto à integridade do baço.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento.
• Gravidez: sem dados adequados. Dado o seu mecanismo de ação, sugere-se que o plerixafor cause malformações congénitas, e os estudos em animais mostraram teratogenicidade. Não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que a condição clínica da mulher o exija.
• Amamentação: desconhece-se se o plerixafor passa para o leite humano e não se pode excluir um risco para a criança amamentada. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: os efeitos na fertilidade masculina e feminina não são conhecidos.

Sódio

O Mozobil contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

Alguns doentes tiveram tonturas, fadiga ou reações vasovagais, pelo que se aconselha precaução ao conduzir ou utilizar máquinas.

O Mozobil não requer quaisquer condições especiais de conservação. A solução é fornecida num frasco para injetáveis de 2 ml de vidro transparente do tipo I com uma rolha de borracha de clorobutilo/butilo e um selo de alumínio com tampa de plástico flip-off; cada frasco contém 1,2 ml, em embalagens de um frasco para injetáveis.

Frasco para injetáveis fechado: 3 anos. Após a abertura, do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.

Apenas mediante receita médica (Rx): um medicamento sujeito a receita médica restrita. A terapêutica é iniciada e supervisionada por um médico com experiência em oncologia e/ou hematologia, e a mobilização e a aférese são realizadas em colaboração com um centro de oncologia-hematologia. Uma vez que a injeção é administrada 6 a 11 horas antes de cada aférese, é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra.