Плериксафор

Плериксафор є похідною біцикламу та селективним оборотним антагоністом хемокінового рецептора CXCR4. Блокуючи CXCR4, він вивільняє з кісткового мозку гемопоетичні стовбурові та прогеніторні клітини (CD34+-клітини) і разом із G-CSF збільшує їх кількість у периферичній крові, щоб їх можна було зібрати методом аферезу.

Механізм дії

• Блокада CXCR4: CXCR4 та його ліганд SDF-1α (CXCL12) беруть участь у хомінгу стовбурових клітин у кістковий мозок, де CXCR4 допомагає закріплювати їх у матриксі кісткового мозку. Плериксафор блокує зв’язування SDF-1α з CXCR4, тому в кровотоці з’являються зрілі та плюрипотентні клітини; вважається, що супутнє збільшення кількості лейкоцитів зумовлене тим самим порушенням.
• Функціональні клітини: CD34+-клітини, мобілізовані плериксафором, функціонально активні та здатні до приживлення з тривалою здатністю до репопуляції.
• Час: у здорових добровольців, які отримували лише плериксафор, пік мобілізації CD34+ спостерігався через 6–9 годин після дози. У разі застосування з G-CSF кількість CD34+-клітин у крові залишалася підвищеною від 4 до 18 годин після плериксафору з піковою відповіддю через 10–14 годин.
• З G-CSF: додавання G-CSF збільшує вихід стовбурових клітин — важливий чинник, що визначає, чи буде трансплантат достатнім.
• Серцева безпека: плериксафор не був пов’язаний із подовженням інтервалу QT/QTc при одноразових дозах до 0,40 мг/кг.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке після підшкірної ін’єкції, максимальні концентрації (tmax) досягаються приблизно через 30–60 хвилин. При дозі 0,24 мг/кг після 4 днів застосування G-CSF Cmax становила 887 ± 217 нг/мл, а AUC0–24 — 4 337 ± 922 нг·год/мл. У дорослих із неходжкінською лімфомою з масою тіла 70 кг або менше фіксована доза 20 мг забезпечувала в 1,43 раза вищу експозицію (AUC0–10год), ніж доза 0,24 мг/кг.
• Розподіл: помірно зв’язується з білками плазми (до 58 %); уявний об’єм розподілу становить 0,3 л/кг, тому препарат значною мірою, але не лише, обмежений позасудинним рідинним простором.
• Метаболізм: in vitro не метаболізується мікросомами та гепатоцитами печінки людини. Не пригнічує основні ферменти CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5) і не індукує CYP1A2, CYP2B6 чи CYP3A4, а також in vitro не є ні субстратом, ні інгібітором P-глікопротеїну, тому взаємодії, залежні від P450, малоймовірні.
• Виведення: переважно із сечею; приблизно 70 % дози виводилося в незміненому вигляді із сечею протягом перших 24 годин (здорові добровольці, нормальна функція нирок). Період напіввиведення з плазми становить 3–5 годин.
• Порушення функції нирок: кліренс знижується разом зі зниженням кліренсу креатиніну. Середня AUC0–24 становила 5 410 нг·год/мл при легкому порушенні (кліренс креатиніну 51–80 мл/хв), 6 780 при помірному порушенні (31–50 мл/хв) і 6 990 при тяжкому порушенні, порівняно з 5 070 в осіб із нормальною функцією нирок; Cmax не змінювалася.

Плериксафор завжди застосовують у комбінації з гранулоцитарним колонієстимулювальним фактором (G-CSF).

• Дорослі: для посилення мобілізації гемопоетичних стовбурових клітин у периферичну кров з метою їх збору та подальшої аутологічної трансплантації у дорослих пацієнтів із лімфомою або множинною мієломою, у яких клітини мобілізуються погано.
• Діти та підлітки (від 1 до 18 років): разом із G-CSF, для посилення мобілізації гемопоетичних стовбурових клітин у периферичну кров з метою їх збору та подальшої аутологічної трансплантації у дітей із лімфомою або злоякісними солідними пухлинами — або превентивно, коли очікується, що кількість циркулюючих стовбурових клітин у передбачуваний день збору після адекватної мобілізації за допомогою G-CSF (з хіміотерапією або без неї) буде недостатньою для бажаного виходу стовбурових клітин, або в тих, у кого раніше не вдалося зібрати достатню кількість гемопоетичних стовбурових клітин.
• У SmPC названо предиктори поганої мобілізації: вік понад 60 років, попередня мієлосупресивна хіміотерапія, обширна попередня хіміотерапія та пікова кількість циркулюючих стовбурових клітин менше 20 клітин на мікролітр.

• Підвищена чутливість до плериксафору або до будь-якої з допоміжних речовин (натрію хлорид, кислота хлористоводнева, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій).

Дані щодо безпеки отримано з двох плацебо-контрольованих досліджень III фази (301 пацієнт отримував плериксафор із G-CSF, 292 — плацебо з G-CSF) і 10 неконтрольованих досліджень II фази (242 пацієнти). Пацієнти отримували переважно 0,24 мг/кг на добу підшкірною ін’єкцією протягом 1–7 послідовних днів (медіана — 2). Наведені нижче реакції виникали частіше при застосуванні плериксафору з G-CSF, ніж плацебо з G-CSF, і були визнані пов’язаними з препаратом принаймні у 1 % пацієнтів, які отримували плериксафор, під час мобілізації та аферезу. Від початку хіміотерапії перед трансплантацією до 12 місяців після неї побічні реакції суттєво не відрізнялися між групами.

Дуже часті (≥1/10): діарея, нудота; реакції в місці ін’єкції та інфузії.

Часті (≥1/100 до <1/10): безсоння; запаморочення, головний біль; блювання, біль у животі, дискомфорт у шлунку, диспепсія, здуття живота, запор, метеоризм, гіпестезія ротової порожнини, сухість у роті; гіпергідроз, еритема; артралгія, скелетно-м’язовий біль; втомлюваність, нездужання.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): алергічні реакції (кропив’янка, періорбітальний набряк, задишка або гіпоксія; зазвичай легкого або помірного ступеня й такі, що починаються протягом приблизно 30 хвилин після ін’єкції); незвичні сновидіння, кошмари; анафілактичні реакції, включно з анафілактичним шоком (досвід постреєстраційного застосування).

Частота невідома: спленомегалія та розрив селезінки (досвід постреєстраційного застосування).

Інші відомості з SmPC: кількість лейкоцитів 100 × 10⁹/л і більше відзначалася у 7 % пацієнтів, які отримували плериксафор, та в 1 % пацієнтів, які отримували плацебо, без ознак лейкостазу. Менш ніж у 1 % учасників після ін’єкції виникали вазовагальні реакції (ортостатична гіпотензія та/або непритомність), здебільшого протягом 1 години. Тяжкі шлунково-кишкові явища траплялися рідко. Інфаркт міокарда виник у 7 із 679 онкологічних пацієнтів, в усіх випадках принаймні через 14 днів після останньої дози, і в SmPC не вбачається самостійного ризику, пов’язаного з плериксафором, у пацієнтів, які також отримують G-CSF. Парестезія траплялася однаково часто при застосуванні плериксафору і плацебо (близько 21 %). У літніх пацієнтів і в 30 досліджених дітей профіль безпеки відповідав такому в молодших дорослих.

• Досліджень взаємодії не проводили. In vitro плериксафор не метаболізується ферментами CYP P450, не пригнічує та не індукує їх і не є ні субстратом, ні інгібітором P-глікопротеїну.
• Ритуксимаб: у клінічних дослідженнях при неходжкінській лімфомі додавання ритуксимабу до плериксафору та G-CSF не змінило безпеку для пацієнтів чи вихід CD34+-клітин.
• G-CSF: плериксафор завжди поєднують із G-CSF, який вводять щоранку протягом 4 днів до першої дози плериксафору та щоранку перед аферезом (див. «Застосування та дозування»).

Терапію плериксафором має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід в онкології та/або гематології. Процедури мобілізації та аферезу слід проводити у співпраці з онкогематологічним центром, який має прийнятний досвід у цій галузі, де можна належним чином контролювати гемопоетичні прогеніторні клітини. Плериксафор призначений лише для підшкірної ін’єкції, і кожен флакон розрахований на одноразове застосування.

Рекомендована доза

• Дорослі з масою тіла до 83 кг: фіксована доза 20 мг один раз на добу або 0,24 мг/кг маси тіла.
• Дорослі з масою тіла понад 83 кг: 0,24 мг/кг маси тіла один раз на добу.
• Діти та підлітки (від 1 до 18 років): 0,24 мг/кг маси тіла один раз на добу.
• Доза не повинна перевищувати 40 мг/добу. Масу тіла, що використовується для розрахунку, слід виміряти протягом 1 тижня до першої дози. У дослідженнях дозу розраховували за масою тіла в пацієнтів із масою до 175 % ідеальної маси тіла; доза та лікування понад це значення не досліджувалися. Ідеальна маса тіла: чоловіки 50 + 2,3 × ((зріст у см × 0,394) − 60) кг; жінки 45,5 + 2,3 × ((зріст у см × 0,394) − 60) кг.
• Час: вводити за 6–11 годин до початку кожного аферезу після 4 днів попереднього лікування G-CSF. У клінічних дослідженнях плериксафор зазвичай застосовували протягом 2–4, а максимально до 7, послідовних днів.
• G-CSF: в основних дослідженнях усі пацієнти отримували G-CSF у дозі 0,01 мг/кг щоранку протягом 4 послідовних днів до першої дози плериксафору та щоранку перед аферезом.

Підготовка дози

Кожен флакон заповнено так, щоб можна було отримати 1,2 мл розчину 20 мг/мл (24 мг). Шприц обирають за масою тіла пацієнта: для пацієнтів із масою до 45 кг можна використовувати шприц для немовлят на 1 мл (основні поділки 0,1 мл, проміжні 0,01 мл), придатний для дітей із масою тіла не менше 9 кг при дозі 0,24 мг/кг; при масі понад 45 кг — шприц на 1 мл або 2 мл із поділками 0,1 мл. Огляньте флакон і не використовуйте його за наявності сторонніх часток або зміни кольору. Препарат стерильний і не містить консервантів, тому під час набирання слід дотримуватися правил асептики.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: при кліренсі креатиніну 20–50 мл/хв знизити дозу на одну третину до 0,16 мг/кг/добу (клінічних даних щодо такого коригування мало). Доза не повинна перевищувати 27 мг/добу, якщо кліренс креатиніну нижчий за 50 мл/хв. Досвіду замало, щоб рекомендувати дозу при кліренсі креатиніну нижче 20 мл/хв або в пацієнтів на гемодіалізі.
• Особи літнього віку (старше 65 років): зміни дози не потрібні при нормальній функції нирок; при зниженому кліренсі креатиніну коригувати так само, як при порушенні функції нирок. Слід обережно добирати дозу, оскільки функція нирок з віком часто знижується.
• Діти та підлітки: вивчено у відкритому багатоцентровому контрольованому дослідженні; доза становить 0,24 мг/кг.

Мобілізація пухлинних клітин

• При лімфомі або множинній мієломі пухлинні клітини можуть вивільнятися з кісткового мозку та збиратися в продукті аферезу. Якщо пухлинні клітини мобілізуються, їх кількість при застосуванні плериксафору з G-CSF не вища, ніж при застосуванні самого G-CSF.
• У програмі розширеного доступу при гострому мієлоїдному лейкозі та плазмоклітинному лейкозі у деяких пацієнтів збільшилася кількість циркулюючих лейкозних клітин. Плериксафор може мобілізувати лейкозні клітини та забруднювати продукт, тому його не рекомендують для мобілізації та збору стовбурових клітин у пацієнтів із лейкозом.

Гематологічні ефекти

• Гіперлейкоцитоз: плериксафор із G-CSF підвищує кількість циркулюючих лейкоцитів, тому необхідно контролювати кількість лейкоцитів. При застосуванні в пацієнтів з кількістю нейтрофілів у периферичній крові понад 50 × 10⁹/л потрібна клінічна оцінка.
• Тромбоцитопенія: відоме ускладнення аферезу, що спостерігалося й при застосуванні плериксафору. Кількість тромбоцитів слід контролювати в усіх пацієнтів, яким проводять аферез.

Алергічні та вазовагальні реакції

• Плериксафор нечасто асоціювався із системними реакціями на ін’єкцію, такими як кропив’янка, періорбітальний набряк, задишка або гіпоксія. Вони минали після застосування антигістамінних препаратів, кортикостероїдів, гідратації чи додаткового кисню або проходили самостійно. Після виходу препарату на ринок у всьому світі повідомлялося про анафілактичні реакції, включно з анафілактичним шоком, тому необхідні відповідні запобіжні заходи.
• Після підшкірної ін’єкції можуть виникати вазовагальні реакції, ортостатична гіпотензія та/або непритомність; рекомендуються запобіжні заходи.

Селезінка

При застосуванні плериксафору з G-CSF повідомлялося про збільшення та/або розрив селезінки. Пацієнтів із болем у лівому верхньому відділі живота та/або болем в ділянці лопатки або плеча слід обстежити для оцінки цілісності селезінки.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування.
• Вагітність: адекватних даних немає. З огляду на механізм дії, припускається, що плериксафор спричиняє вроджені вади розвитку, а дослідження на тваринах виявили тератогенність. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки цього не потребує.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає плериксафор у грудне молоко, і ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, не можна виключити. Годування груддю слід припинити на час лікування.
• Фертильність: вплив на чоловічу та жіночу фертильність невідомий.

Натрій

Препарат Mozobil містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

У деяких пацієнтів виникали запаморочення, втомлюваність або вазовагальні реакції, тому рекомендується дотримуватися обережності під час керування транспортними засобами чи роботи з механізмами.

Препарат Mozobil не потребує особливих умов зберігання. Розчин постачається в прозорому скляному флаконі типу I об’ємом 2 мл із пробкою з хлорбутилкаучуку/бутилкаучуку та алюмінієвим ковпачком із пластиковою відкидною кришкою; кожен флакон містить 1,2 мл, в упаковках по одному флакону.

Невідкритий флакон: 3 роки. Після відкриття з мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно; якщо цього не зроблено, час і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб з обмеженим лікарським призначенням. Терапію розпочинає та контролює лікар, який має досвід в онкології та/або гематології, а мобілізація й аферез проводяться у співпраці з онкогематологічним центром. Оскільки ін’єкцію вводять за 6–11 годин до кожного аферезу, її постачають до лікарні або клініки, де її вводять.