Plerixafor

Plerixafor es un derivado del biciclam y un antagonista selectivo y reversible del receptor de quimiocinas CXCR4. Al bloquear CXCR4, libera células madre y progenitoras hematopoyéticas (células CD34+) de la médula ósea y, junto con G-CSF, aumenta su número en la sangre periférica para que puedan recogerse mediante aféresis.

Mecanismo de acción

• Bloqueo de CXCR4: CXCR4 y su ligando SDF-1α (CXCL12) participan en el anidamiento de las células madre en la médula ósea, donde CXCR4 ayuda a anclarlas a la matriz medular. Plerixafor bloquea la unión de SDF-1α a CXCR4, de modo que aparecen en la circulación células maduras y pluripotentes; se cree que el aumento asociado de leucocitos se debe a esa misma alteración.
• Células funcionales: las células CD34+ movilizadas por plerixafor son funcionales y capaces de injertarse con capacidad de repoblación a largo plazo.
• Momento: en voluntarios sanos que recibieron plerixafor solo, la movilización de células CD34+ alcanzó su máximo de 6 a 9 horas después de la dosis. Con G-CSF, el recuento de células CD34+ en sangre se mantuvo elevado de 4 a 18 horas después de plerixafor, con una respuesta máxima de 10 a 14 horas.
• Con G-CSF: la adición de G-CSF aumenta el rendimiento de células madre, un factor determinante importante para que el injerto sea adecuado.
• Seguridad cardíaca: plerixafor no se asoció a una prolongación del QT/QTc con dosis únicas de hasta 0,40 mg/kg.

Farmacocinética

• Absorción: rápida tras la inyección subcutánea, con concentraciones máximas (tmax) en unos 30 a 60 minutos. Con 0,24 mg/kg tras 4 días de G-CSF, la Cmax fue de 887 ± 217 ng/ml y el AUC0–24 de 4.337 ± 922 ng·h/ml. En adultos con linfoma no hodgkiniano y un peso de 70 kg o menos, una dosis fija de 20 mg produjo una exposición 1,43 veces mayor (AUC0–10h) que 0,24 mg/kg.
• Distribución: unión moderada a las proteínas plasmáticas (hasta el 58 %); volumen aparente de distribución de 0,3 l/kg, por lo que el fármaco se limita en gran medida, aunque no exclusivamente, al espacio de líquido extravascular.
• Metabolismo: no es metabolizado in vitro por los microsomas ni los hepatocitos hepáticos humanos. No inhibe las principales enzimas CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5) ni induce CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4, y in vitro no es sustrato ni inhibidor de la glucoproteína P, por lo que son improbables las interacciones dependientes del P450.
• Eliminación: principalmente urinaria; alrededor del 70 % de la dosis se excretó sin cambios en la orina en las primeras 24 horas (voluntarios sanos, función renal normal). La semivida plasmática es de 3 a 5 horas.
• Insuficiencia renal: el aclaramiento disminuye con el aclaramiento de creatinina. El AUC0–24 medio fue de 5.410 ng·h/ml en la insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina 51–80 ml/min), de 6.780 en la insuficiencia moderada (31–50 ml/min) y de 6.990 en la insuficiencia grave, frente a 5.070 en sujetos con función renal normal; la Cmax no se vio afectada.

Plerixafor se utiliza siempre en combinación con el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

• Adultos: para potenciar la movilización de células madre hematopoyéticas a la sangre periférica con vistas a su recogida y posterior trasplante autólogo en pacientes adultos con linfoma o mieloma múltiple cuyas células se movilizan mal.
• Niños y adolescentes (de 1 a menos de 18 años): con G-CSF, para potenciar la movilización de células madre hematopoyéticas a la sangre periférica con vistas a su recogida y posterior trasplante autólogo en niños con linfoma o tumores sólidos malignos, ya sea de forma preventiva, cuando se espera que el recuento de células madre circulantes el día previsto para la recogida, tras una movilización adecuada con G-CSF (con o sin quimioterapia), sea insuficiente para el rendimiento de células madre deseado, o en aquellos en los que previamente no se logró recoger suficientes células madre hematopoyéticas.
• La ficha técnica menciona factores predictivos de una movilización deficiente: edad superior a 60 años, quimioterapia mielosupresora previa, quimioterapia previa extensa y un recuento máximo de células madre circulantes inferior a 20 células por microlitro.

• Hipersensibilidad a plerixafor o a alguno de los excipientes (cloruro de sodio, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables).

Los datos de seguridad proceden de dos estudios de fase III controlados con placebo (301 pacientes que recibieron plerixafor con G-CSF y 292 que recibieron placebo con G-CSF) y de 10 estudios de fase II no controlados (242 pacientes). Los pacientes recibieron principalmente 0,24 mg/kg al día mediante inyección subcutánea durante 1 a 7 días consecutivos (mediana de 2). Las reacciones siguientes se produjeron con más frecuencia con plerixafor más G-CSF que con placebo más G-CSF y se notificaron como relacionadas en al menos el 1 % de los pacientes tratados con plerixafor durante la movilización y la aféresis. Desde el inicio de la quimioterapia previa al trasplante hasta 12 meses después, las reacciones adversas no difirieron de forma significativa entre los grupos.

Muy frecuentes (≥1/10): diarrea, náuseas; reacciones en el lugar de inyección y de perfusión.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): insomnio; mareos, cefalea; vómitos, dolor abdominal, molestias de estómago, dispepsia, distensión abdominal, estreñimiento, flatulencia, hipoestesia oral, sequedad de boca; hiperhidrosis, eritema; artralgia, dolor musculoesquelético; fatiga, malestar general.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reacciones alérgicas (urticaria, hinchazón periorbitaria, disnea o hipoxia; por lo general leves o moderadas y con inicio en los 30 minutos siguientes a la inyección); sueños anormales, pesadillas; reacciones anafilácticas, incluido el shock anafiláctico (experiencia poscomercialización).

Frecuencia no conocida: esplenomegalia y rotura esplénica (experiencia poscomercialización).

Otros datos de la ficha técnica: se observaron recuentos de leucocitos de 100 × 10⁹/l o más en el 7 % de los pacientes tratados con plerixafor y en el 1 % de los que recibieron placebo, sin signos de leucostasis. Menos del 1 % de los sujetos presentaron reacciones vasovagales (hipotensión ortostática y/o síncope) tras la inyección, en su mayoría en el plazo de 1 hora. Los acontecimientos gastrointestinales graves se notificaron raramente. Se produjo infarto de miocardio en 7 de 679 pacientes oncológicos, todos al menos 14 días después de la última dosis, y la ficha técnica no considera que exista un riesgo independiente atribuible a plerixafor en los pacientes que también reciben G-CSF. La parestesia fue igual de frecuente con plerixafor y con placebo (alrededor del 21 %). Los pacientes de edad avanzada y los 30 niños estudiados tuvieron un perfil de seguridad coherente con el de los adultos más jóvenes.

• No se han realizado estudios de interacciones. In vitro, plerixafor no es metabolizado por las enzimas CYP del P450, no las inhibe ni las induce, y no es sustrato ni inhibidor de la glucoproteína P.
• Rituximab: en estudios clínicos en el linfoma no hodgkiniano, la adición de rituximab a plerixafor y G-CSF no modificó la seguridad de los pacientes ni el rendimiento de células CD34+.
• G-CSF: plerixafor se combina siempre con G-CSF, que se administra cada mañana durante 4 días antes de la primera dosis de plerixafor y cada mañana antes de la aféresis (véase Administración y posología).

El tratamiento con plerixafor debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en oncología y/o hematología. Los procedimientos de movilización y aféresis deben realizarse en colaboración con un centro de oncología-hematología con experiencia aceptable en este campo, donde se puedan monitorizar correctamente las células progenitoras hematopoyéticas. Plerixafor es únicamente para inyección subcutánea, y cada vial es de un solo uso.

Dosis recomendada

• Adultos con un peso de hasta 83 kg: una dosis fija de 20 mg una vez al día, o 0,24 mg/kg de peso corporal.
• Adultos con un peso superior a 83 kg: 0,24 mg/kg de peso corporal una vez al día.
• Niños y adolescentes (de 1 a menos de 18 años): 0,24 mg/kg de peso corporal una vez al día.
• La dosis no debe superar los 40 mg/día. El peso utilizado para el cálculo debe medirse en el plazo de 1 semana antes de la primera dosis. En los estudios se calculó la dosis según el peso corporal en pacientes de hasta el 175 % del peso corporal ideal; la dosis y el tratamiento por encima de ese valor no se han investigado. Peso corporal ideal: hombres 50 + 2,3 × ((altura en cm × 0,394) − 60) kg; mujeres 45,5 + 2,3 × ((altura en cm × 0,394) − 60) kg.
• Momento: inyectar de 6 a 11 horas antes del inicio de cada aféresis, tras 4 días de pretratamiento con G-CSF. En los ensayos clínicos, plerixafor se utilizó habitualmente durante 2 a 4, y hasta 7, días consecutivos.
• G-CSF: en los estudios pivotales, todos los pacientes recibieron G-CSF 0,01 mg/kg cada mañana durante 4 días consecutivos antes de la primera dosis de plerixafor y cada mañana antes de la aféresis.

Preparación de la dosis

Cada vial está llenado para suministrar 1,2 ml de solución de 20 mg/ml (24 mg). La jeringa se elige según el peso del paciente: para pacientes de hasta 45 kg puede utilizarse una jeringa infantil de 1 ml (graduaciones principales de 0,1 ml y secundarias de 0,01 ml), adecuada para niños con un peso de al menos 9 kg con 0,24 mg/kg; por encima de 45 kg, una jeringa de 1 ml o 2 ml con graduaciones de 0,1 ml. Inspeccione el vial y no lo utilice si hay partículas o decoloración. El producto es estéril y no contiene conservantes, por lo que debe utilizarse una técnica aséptica al extraer la dosis.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: con un aclaramiento de creatinina de 20–50 ml/min, reducir la dosis en un tercio hasta 0,16 mg/kg/día (los datos clínicos con este ajuste son limitados). La dosis no debe superar los 27 mg/día si el aclaramiento de creatinina es inferior a 50 ml/min. La experiencia es demasiado escasa para recomendar una dosis con un aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min o en pacientes en hemodiálisis.
• Ancianos (mayores de 65 años): sin cambio de dosis con función renal normal; con aclaramiento de creatinina reducido, ajustar como en la insuficiencia renal. Debe tenerse cuidado al elegir la dosis, porque la función renal suele disminuir con la edad.
• Niños y adolescentes: estudiado en un estudio abierto, multicéntrico y controlado; la dosis es de 0,24 mg/kg.

Movilización de células tumorales

• En el linfoma o el mieloma múltiple, pueden liberarse células tumorales de la médula y recogerse en el producto de aféresis. Si se movilizan células tumorales, su número no es mayor con plerixafor más G-CSF que con G-CSF solo.
• En un programa de uso compasivo en la leucemia mieloide aguda y la leucemia de células plasmáticas, algunos pacientes presentaron más células leucémicas circulantes. Plerixafor puede movilizar células leucémicas y contaminar el producto, por lo que no se recomienda para la movilización y la recogida de células madre en pacientes con leucemia.

Efectos hematológicos

• Hiperleucocitosis: plerixafor con G-CSF aumenta los leucocitos circulantes, por lo que deben monitorizarse los recuentos de leucocitos. Se requiere criterio clínico al administrarlo a pacientes con recuentos de neutrófilos en sangre periférica superiores a 50 × 10⁹/l.
• Trombocitopenia: una complicación conocida de la aféresis, que también se observa con plerixafor. Deben monitorizarse los recuentos de plaquetas en todos los pacientes sometidos a aféresis.

Reacciones alérgicas y vasovagales

• Plerixafor se ha asociado de forma poco frecuente a reacciones sistémicas a la inyección, como urticaria, hinchazón periorbitaria, disnea o hipoxia. Respondieron a antihistamínicos, corticosteroides, hidratación u oxígeno suplementario, o se resolvieron por sí solas. Tras la comercialización en todo el mundo se han notificado reacciones anafilácticas, incluido el shock anafiláctico, por lo que son necesarias las precauciones adecuadas.
• Pueden producirse reacciones vasovagales, hipotensión ortostática y/o síncope tras la inyección subcutánea; se aconsejan precauciones.

Bazo

Se han notificado aumento de tamaño y/o rotura del bazo cuando plerixafor se administró con G-CSF. Los pacientes con dolor en la parte superior izquierda del abdomen y/o dolor escapular o en el hombro deben ser evaluados para comprobar la integridad del bazo.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.
• Embarazo: no hay datos adecuados. Dado su mecanismo de acción, se sugiere que plerixafor causa malformaciones congénitas, y los estudios en animales mostraron teratogenicidad. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer lo requiera.
• Lactancia: se desconoce si plerixafor pasa a la leche materna y no se puede excluir un riesgo para el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: se desconocen los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina.

Sodio

Mozobil contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Algunos pacientes han presentado mareo, fatiga o reacciones vasovagales, por lo que se aconseja precaución al conducir o manejar máquinas.

Mozobil no requiere ninguna condición especial de conservación. La solución se presenta en un vial de vidrio transparente de tipo I de 2 ml con tapón de goma de clorobutilo/butilo y sello de aluminio con tapa de plástico de apertura fácil; cada vial contiene 1,2 ml, en envases de un vial.

Vial sin abrir: 3 años. Una vez abierto, desde el punto de vista microbiológico el producto debe utilizarse inmediatamente; si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

Solo con receta médica (Rx): un medicamento sujeto a prescripción médica restringida. El tratamiento es iniciado y supervisado por un médico con experiencia en oncología y/o hematología, y la movilización y la aféresis se realizan en colaboración con un centro de oncología-hematología. Como la inyección se administra de 6 a 11 horas antes de cada aféresis, se suministra al hospital o la clínica que la administra.