Плериксафор

Плериксафор является производным бициклама и селективным обратимым антагонистом хемокинового рецептора CXCR4. Блокируя CXCR4, он высвобождает из костного мозга гемопоэтические стволовые и прогениторные клетки (CD34+-клетки) и совместно с G-CSF увеличивает их число в периферической крови, чтобы их можно было собрать методом афереза.

Механизм действия

• Блокада CXCR4: CXCR4 и его лиганд SDF-1α (CXCL12) участвуют в хоуминге стволовых клеток в костный мозг, где CXCR4 помогает закреплять их в матриксе костного мозга. Плериксафор блокирует связывание SDF-1α с CXCR4, поэтому в кровотоке появляются зрелые и плюрипотентные клетки; предполагается, что сопутствующее повышение числа лейкоцитов обусловлено тем же нарушением.
• Функциональные клетки: CD34+-клетки, мобилизованные плериксафором, функционально активны и способны к приживлению с долгосрочной способностью к репопуляции.
• Время: у здоровых добровольцев, получавших один плериксафор, пик мобилизации CD34+ наблюдался через 6–9 часов после дозы. При применении с G-CSF число CD34+-клеток в крови оставалось повышенным в период от 4 до 18 часов после введения плериксафора с пиковым ответом через 10–14 часов.
• С G-CSF: добавление G-CSF увеличивает выход стволовых клеток — важный фактор, определяющий, будет ли трансплантат достаточным.
• Сердечная безопасность: плериксафор не был связан с удлинением интервала QT/QTc при однократных дозах до 0,40 мг/кг.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое после подкожной инъекции, максимальные концентрации (tmax) достигаются примерно через 30–60 минут. При дозе 0,24 мг/кг после 4 дней применения G-CSF Cmax составила 887 ± 217 нг/мл, а AUC0–24 — 4 337 ± 922 нг·ч/мл. У взрослых с неходжкинской лимфомой с массой тела 70 кг или менее фиксированная доза 20 мг обеспечивала в 1,43 раза более высокую экспозицию (AUC0–10ч), чем доза 0,24 мг/кг.
• Распределение: умеренно связывается с белками плазмы (до 58 %); кажущийся объём распределения составляет 0,3 л/кг, поэтому препарат в значительной степени, но не только, ограничен внесосудистым жидкостным пространством.
• Метаболизм: in vitro не метаболизируется микросомами и гепатоцитами печени человека. Не ингибирует основные ферменты CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5) и не индуцирует CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4, а также in vitro не является ни субстратом, ни ингибитором P-гликопротеина, поэтому взаимодействия, зависящие от P450, маловероятны.
• Выведение: преимущественно с мочой; около 70 % дозы выводилось в неизменённом виде с мочой в течение первых 24 часов (здоровые добровольцы, нормальная функция почек). Период полувыведения из плазмы составляет 3–5 часов.
• Почечная недостаточность: клиренс снижается по мере снижения клиренса креатинина. Средняя AUC0–24 составила 5 410 нг·ч/мл при лёгкой недостаточности (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), 6 780 при умеренной недостаточности (31–50 мл/мин) и 6 990 при тяжёлой недостаточности по сравнению с 5 070 у лиц с нормальной функцией почек; Cmax не изменялась.

Плериксафор всегда применяется в комбинации с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF).

• Взрослые: для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь с целью их сбора и последующей аутологичной трансплантации у взрослых пациентов с лимфомой или множественной миеломой, у которых клетки мобилизуются плохо.
• Дети и подростки (от 1 года до 18 лет): совместно с G-CSF, для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь с целью их сбора и последующей аутологичной трансплантации у детей с лимфомой или злокачественными солидными опухолями — либо превентивно, когда ожидается, что число циркулирующих стволовых клеток в предполагаемый день сбора после адекватной мобилизации с помощью G-CSF (с химиотерапией или без неё) будет недостаточным для желаемого выхода стволовых клеток, либо у тех, у кого ранее не удалось собрать достаточное количество гемопоэтических стволовых клеток.
• В SmPC названы предикторы плохой мобилизации: возраст старше 60 лет, предшествующая миелосупрессивная химиотерапия, обширная предшествующая химиотерапия и пиковое число циркулирующих стволовых клеток менее 20 клеток на микролитр.

• Гиперчувствительность к плериксафору или к любому из вспомогательных веществ (натрия хлорид, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода для инъекций).

Данные по безопасности получены в двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (301 пациент получал плериксафор с G-CSF, 292 — плацебо с G-CSF) и в 10 неконтролируемых исследованиях II фазы (242 пациента). Пациенты получали в основном 0,24 мг/кг в сутки подкожной инъекцией в течение 1–7 последовательных дней (медиана — 2). Перечисленные ниже реакции возникали чаще при применении плериксафора с G-CSF, чем плацебо с G-CSF, и были признаны связанными с препаратом не менее чем у 1 % пациентов, получавших плериксафор, в период мобилизации и афереза. С начала химиотерапии перед трансплантацией и до 12 месяцев после неё нежелательные реакции значимо не различались между группами.

Очень частые (≥1/10): диарея, тошнота; реакции в месте инъекции и инфузии.

Частые (≥1/100 до <1/10): бессонница; головокружение, головная боль; рвота, боль в животе, дискомфорт в желудке, диспепсия, вздутие живота, запор, метеоризм, гипестезия полости рта, сухость во рту; гипергидроз, эритема; артралгия, скелетно-мышечная боль; утомляемость, недомогание.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): аллергические реакции (крапивница, периорбитальный отёк, одышка или гипоксия; обычно лёгкой или умеренной степени и начинающиеся в течение примерно 30 минут после инъекции); необычные сновидения, кошмары; анафилактические реакции, включая анафилактический шок (опыт пострегистрационного применения).

Частота неизвестна: спленомегалия и разрыв селезёнки (опыт пострегистрационного применения).

Другие сведения из SmPC: число лейкоцитов 100 × 10⁹/л и более отмечалось у 7 % пациентов, получавших плериксафор, и у 1 % пациентов, получавших плацебо, без признаков лейкостаза. Менее чем у 1 % участников после инъекции развивались вазовагальные реакции (ортостатическая гипотензия и/или обморок), в большинстве случаев в течение 1 часа. Тяжёлые желудочно-кишечные явления отмечались редко. Инфаркт миокарда возник у 7 из 679 онкологических пациентов, во всех случаях не менее чем через 14 дней после последней дозы, и в SmPC не усматривается самостоятельного риска, связанного с плериксафором, у пациентов, которые также получают G-CSF. Парестезия встречалась одинаково часто при применении плериксафора и плацебо (около 21 %). У пожилых пациентов и у 30 изученных детей профиль безопасности соответствовал таковому у более молодых взрослых.

• Исследования взаимодействия не проводились. In vitro плериксафор не метаболизируется ферментами CYP P450, не ингибирует и не индуцирует их и не является ни субстратом, ни ингибитором P-гликопротеина.
• Ритуксимаб: в клинических исследованиях при неходжкинской лимфоме добавление ритуксимаба к плериксафору и G-CSF не изменило безопасность для пациентов или выход CD34+-клеток.
• G-CSF: плериксафор всегда комбинируют с G-CSF, который вводят каждое утро в течение 4 дней до первой дозы плериксафора и каждое утро перед аферезом (см. «Применение и дозировка»).

Терапию плериксафором должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт работы в онкологии и/или гематологии. Процедуры мобилизации и афереза следует проводить в сотрудничестве с онкогематологическим центром, имеющим приемлемый опыт в этой области, где можно правильно контролировать гемопоэтические прогениторные клетки. Плериксафор предназначен только для подкожной инъекции, и каждый флакон рассчитан на однократное применение.

Рекомендуемая доза

• Взрослые с массой тела до 83 кг: фиксированная доза 20 мг один раз в сутки или 0,24 мг/кг массы тела.
• Взрослые с массой тела более 83 кг: 0,24 мг/кг массы тела один раз в сутки.
• Дети и подростки (от 1 года до 18 лет): 0,24 мг/кг массы тела один раз в сутки.
• Доза не должна превышать 40 мг/сут. Масса тела, используемая для расчёта, должна быть измерена в течение 1 недели до первой дозы. В исследованиях дозу рассчитывали по массе тела у пациентов с массой до 175 % идеальной массы тела; доза и лечение при превышении этого значения не изучались. Идеальная масса тела: мужчины 50 + 2,3 × ((рост в см × 0,394) − 60) кг; женщины 45,5 + 2,3 × ((рост в см × 0,394) − 60) кг.
• Время: вводить за 6–11 часов до начала каждого афереза после 4 дней предварительного лечения G-CSF. В клинических исследованиях плериксафор обычно применяли в течение 2–4, а максимально до 7, последовательных дней.
• G-CSF: в основных исследованиях все пациенты получали G-CSF в дозе 0,01 мг/кг каждое утро в течение 4 последовательных дней до первой дозы плериксафора и каждое утро перед аферезом.

Подготовка дозы

Каждый флакон заполнен так, чтобы можно было получить 1,2 мл раствора 20 мг/мл (24 мг). Шприц выбирают по массе тела пациента: для пациентов с массой до 45 кг можно использовать шприц для младенцев на 1 мл (основные деления 0,1 мл, промежуточные 0,01 мл), подходящий для детей с массой тела не менее 9 кг при дозе 0,24 мг/кг; при массе более 45 кг — шприц на 1 мл или 2 мл с делениями 0,1 мл. Осмотрите флакон и не используйте его при наличии посторонних частиц или изменения цвета. Препарат стерилен и не содержит консервантов, поэтому при наборе следует соблюдать правила асептики.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: при клиренсе креатинина 20–50 мл/мин снизить дозу на одну треть до 0,16 мг/кг/сут (клинические данные при такой корректировке ограничены). Доза не должна превышать 27 мг/сут, если клиренс креатинина ниже 50 мл/мин. Опыта слишком мало, чтобы рекомендовать дозу при клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин или у пациентов на гемодиализе.
• Пожилые пациенты (старше 65 лет): изменение дозы не требуется при нормальной функции почек; при сниженном клиренсе креатинина корректировать так же, как при почечной недостаточности. Следует с осторожностью подходить к выбору дозы, поскольку функция почек с возрастом часто снижается.
• Дети и подростки: изучено в открытом многоцентровом контролируемом исследовании; доза составляет 0,24 мг/кг.

Мобилизация опухолевых клеток

• При лимфоме или множественной миеломе опухолевые клетки могут высвобождаться из костного мозга и собираться в продукте афереза. Если опухолевые клетки мобилизуются, их число при применении плериксафора с G-CSF не выше, чем при применении одного G-CSF.
• В программе расширенного доступа при остром миелоидном лейкозе и плазмоклеточном лейкозе у некоторых пациентов увеличилось число циркулирующих лейкозных клеток. Плериксафор может мобилизовать лейкозные клетки и загрязнять продукт, поэтому его не рекомендуют для мобилизации и сбора стволовых клеток у пациентов с лейкозом.

Гематологические эффекты

• Гиперлейкоцитоз: плериксафор с G-CSF повышает число циркулирующих лейкоцитов, поэтому необходимо контролировать число лейкоцитов. При применении у пациентов с числом нейтрофилов в периферической крови выше 50 × 10⁹/л требуется клиническая оценка.
• Тромбоцитопения: известное осложнение афереза, наблюдавшееся и при применении плериксафора. Число тромбоцитов следует контролировать у всех пациентов, которым проводится аферез.

Аллергические и вазовагальные реакции

• Плериксафор нечасто ассоциировался с системными реакциями на инъекцию, такими как крапивница, периорбитальный отёк, одышка или гипоксия. Они купировались антигистаминными препаратами, кортикостероидами, гидратацией или дополнительным кислородом либо проходили самостоятельно. После выхода препарата на рынок во всём мире сообщалось об анафилактических реакциях, включая анафилактический шок, поэтому необходимы соответствующие меры предосторожности.
• После подкожной инъекции могут развиваться вазовагальные реакции, ортостатическая гипотензия и/или обморок; рекомендуются меры предосторожности.

Селезёнка

При применении плериксафора с G-CSF сообщалось об увеличении и/или разрыве селезёнки. Пациентов с болью в левом верхнем отделе живота и/или болью в области лопатки или плеча следует обследовать для оценки целостности селезёнки.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения.
• Беременность: адекватных данных нет. Учитывая механизм действия, предполагается, что плериксафор вызывает врождённые пороки развития, а исследования на животных выявили тератогенность. Его не следует применять при беременности, если только клиническое состояние женщины не требует этого.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли плериксафор в грудное молоко, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.
• Фертильность: влияние на мужскую и женскую фертильность неизвестно.

Натрий

Препарат Mozobil содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

У некоторых пациентов отмечались головокружение, утомляемость или вазовагальные реакции, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Препарат Mozobil не требует особых условий хранения. Раствор поставляется в прозрачном стеклянном флаконе типа I объёмом 2 мл с пробкой из хлорбутилкаучука/бутилкаучука и алюминиевым обжимным колпачком с пластиковой откидной крышкой; каждый флакон содержит 1,2 мл, в упаковках по одному флакону.

Невскрытый флакон: 3 года. После вскрытия с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения в процессе использования являются ответственностью пользователя.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат с ограниченным врачебным назначением. Терапию начинает и контролирует врач, имеющий опыт работы в онкологии и/или гематологии, а мобилизация и аферез проводятся в сотрудничестве с онкогематологическим центром. Поскольку инъекцию вводят за 6–11 часов до каждого афереза, препарат поставляется в больницу или клинику, где его вводят.