Plerixafor

Plerixafor è un derivato del biciclam e un antagonista selettivo e reversibile del recettore delle chemochine CXCR4. Bloccando CXCR4, libera dal midollo osseo le cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (cellule CD34+) e, insieme al G-CSF, ne aumenta il numero nel sangue periferico in modo che possano essere raccolte mediante aferesi.

Meccanismo d’azione

• Blocco di CXCR4: CXCR4 e il suo ligando SDF-1α (CXCL12) partecipano all’homing delle cellule staminali nel midollo osseo, dove CXCR4 contribuisce ad ancorarle alla matrice midollare. Plerixafor blocca il legame di SDF-1α a CXCR4, per cui compaiono in circolo cellule mature e pluripotenti; si ritiene che il conseguente aumento dei globuli bianchi derivi dalla stessa alterazione.
• Cellule funzionali: le cellule CD34+ mobilizzate da plerixafor sono funzionali e in grado di attecchire con capacità di ripopolamento a lungo termine.
• Tempistica: in volontari sani che hanno ricevuto plerixafor da solo, la mobilizzazione delle cellule CD34+ ha raggiunto il picco da 6 a 9 ore dopo la dose. Con il G-CSF, la conta delle cellule CD34+ nel sangue è rimasta elevata da 4 a 18 ore dopo plerixafor, con una risposta massima tra 10 e 14 ore.
• Con il G-CSF: l’aggiunta di G-CSF aumenta la resa di cellule staminali, un importante determinante dell’adeguatezza del trapianto.
• Sicurezza cardiaca: plerixafor non è stato associato a prolungamento del QT/QTc a dosi singole fino a 0,40 mg/kg.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido dopo iniezione sottocutanea, con concentrazioni massime (tmax) in circa 30–60 minuti. A 0,24 mg/kg dopo 4 giorni di G-CSF, la Cmax era di 887 ± 217 ng/ml e l’AUC0–24 di 4.337 ± 922 ng·h/ml. Negli adulti con linfoma non Hodgkin di peso pari o inferiore a 70 kg, una dose fissa di 20 mg ha prodotto un’esposizione 1,43 volte più elevata (AUC0–10h) rispetto a 0,24 mg/kg.
• Distribuzione: legame moderato alle proteine plasmatiche (fino al 58%); volume di distribuzione apparente di 0,3 l/kg, per cui il farmaco è confinato in larga misura, ma non esclusivamente, allo spazio dei liquidi extravascolari.
• Metabolismo: non metabolizzato in vitro dai microsomi o dagli epatociti epatici umani. Non inibisce i principali enzimi CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5) né induce CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4, e in vitro non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina P, per cui le interazioni dipendenti dal P450 sono improbabili.
• Eliminazione: principalmente urinaria; circa il 70% della dose è stato escreto immodificato nelle urine nelle prime 24 ore (volontari sani, funzione renale normale). L’emivita plasmatica è di 3–5 ore.
• Compromissione renale: la clearance diminuisce con la clearance della creatinina. L’AUC0–24 media era di 5.410 ng·h/ml nella compromissione lieve (clearance della creatinina 51–80 ml/min), 6.780 nella compromissione moderata (31–50 ml/min) e 6.990 nella compromissione grave, rispetto a 5.070 nei soggetti con funzione renale normale; la Cmax non era influenzata.

Plerixafor viene sempre utilizzato in associazione con il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

• Adulti: per potenziare la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche nel sangue periferico ai fini della raccolta e del successivo trapianto autologo in pazienti adulti con linfoma o mieloma multiplo nei quali la mobilizzazione delle cellule è scarsa.
• Bambini e adolescenti (da 1 a meno di 18 anni): con G-CSF, per potenziare la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche nel sangue periferico ai fini della raccolta e del successivo trapianto autologo in bambini con linfoma o tumori solidi maligni, in via preventiva, quando si prevede che la conta delle cellule staminali circolanti nel giorno previsto per la raccolta, dopo un’adeguata mobilizzazione con G-CSF (con o senza chemioterapia), sia insufficiente per la resa di cellule staminali desiderata, oppure in quelli in cui in precedenza non è stato possibile raccogliere un numero sufficiente di cellule staminali ematopoietiche.
• Il RCP indica fattori predittivi di scarsa mobilizzazione: età superiore a 60 anni, precedente chemioterapia mielosoppressiva, precedente chemioterapia estesa e una conta massima di cellule staminali circolanti inferiore a 20 cellule per microlitro.

• Ipersensibilità a plerixafor o a uno qualsiasi degli eccipienti (sodio cloruro, acido cloridrico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili).

I dati di sicurezza provengono da due studi di fase III controllati con placebo (301 pazienti trattati con plerixafor più G-CSF, 292 con placebo più G-CSF) e da 10 studi di fase II non controllati (242 pazienti). I pazienti hanno ricevuto principalmente 0,24 mg/kg al giorno mediante iniezione sottocutanea per un periodo da 1 a 7 giorni consecutivi (mediana 2). Le reazioni seguenti si sono verificate più spesso con plerixafor più G-CSF che con placebo più G-CSF e sono state segnalate come correlate in almeno l’1% dei pazienti trattati con plerixafor durante la mobilizzazione e l’aferesi. Dall’inizio della chemioterapia prima del trapianto fino a 12 mesi dopo, le reazioni avverse non differivano in modo significativo tra i gruppi.

Molto comuni (≥1/10): diarrea, nausea; reazioni in sede di iniezione e di infusione.

Comuni (≥1/100, <1/10): insonnia; capogiro, cefalea; vomito, dolore addominale, fastidio gastrico, dispepsia, distensione addominale, stipsi, flatulenza, ipoestesia orale, secchezza delle fauci; iperidrosi, eritema; artralgia, dolore muscoloscheletrico; affaticamento, malessere.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): reazioni allergiche (orticaria, gonfiore periorbitale, dispnea o ipossia; di solito lievi o moderate e con insorgenza entro circa 30 minuti dall’iniezione); sogni anomali, incubi; reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico (esperienza post-marketing).

Non nota: splenomegalia e rottura della milza (esperienza post-marketing).

Altri punti del RCP: conte dei globuli bianchi di 100 × 10⁹/l o più si sono verificate nel 7% dei pazienti trattati con plerixafor e nell’1% dei pazienti trattati con placebo, senza segni di leucostasi. Meno dell’1% dei soggetti ha avuto reazioni vasovagali (ipotensione ortostatica e/o sincope) dopo l’iniezione, per lo più entro 1 ora. Eventi gastrointestinali gravi sono stati segnalati raramente. Un infarto del miocardio si è verificato in 7 di 679 pazienti oncologici, tutti almeno 14 giorni dopo l’ultima dose, e il RCP non ravvisa un rischio indipendente da plerixafor nei pazienti che ricevono anche G-CSF. La parestesia era ugualmente frequente con plerixafor e con placebo (circa il 21%). I pazienti anziani e i 30 bambini studiati hanno avuto un profilo di sicurezza coerente con quello degli adulti più giovani.

• Non sono stati effettuati studi di interazione. In vitro, plerixafor non è metabolizzato dagli enzimi CYP del P450, non li inibisce né li induce e non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina P.
• Rituximab: negli studi clinici sul linfoma non Hodgkin, l’aggiunta di rituximab a plerixafor e G-CSF non ha modificato la sicurezza dei pazienti né la resa di cellule CD34+.
• G-CSF: plerixafor viene sempre associato al G-CSF, somministrato ogni mattina per 4 giorni prima della prima dose di plerixafor e ogni mattina prima dell’aferesi (vedere Somministrazione e posologia).

La terapia con plerixafor deve essere iniziata e supervisionata da un medico esperto in oncologia e/o ematologia. Le procedure di mobilizzazione e aferesi devono essere eseguite in collaborazione con un centro di oncologia-ematologia con esperienza accettabile in questo campo, in cui le cellule progenitrici ematopoietiche possano essere monitorate correttamente. Plerixafor è esclusivamente per iniezione sottocutanea e ogni flaconcino è monouso.

Dose raccomandata

• Adulti di peso fino a 83 kg: una dose fissa di 20 mg una volta al giorno, oppure 0,24 mg/kg di peso corporeo.
• Adulti di peso superiore a 83 kg: 0,24 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno.
• Bambini e adolescenti (da 1 a meno di 18 anni): 0,24 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno.
• La dose non deve superare 40 mg/die. Il peso utilizzato per il calcolo deve essere rilevato entro 1 settimana prima della prima dose. Gli studi hanno calcolato la dose in base al peso corporeo in pazienti fino al 175% del peso corporeo ideale; la dose e il trattamento oltre tale valore non sono stati studiati. Peso corporeo ideale: uomini 50 + 2,3 × ((altezza in cm × 0,394) − 60) kg; donne 45,5 + 2,3 × ((altezza in cm × 0,394) − 60) kg.
• Tempistica: iniettare da 6 a 11 ore prima dell’inizio di ogni aferesi, dopo 4 giorni di pretrattamento con G-CSF. Negli studi clinici plerixafor è stato comunemente usato per un periodo da 2 a 4, e fino a 7, giorni consecutivi.
• G-CSF: negli studi registrativi tutti i pazienti hanno ricevuto G-CSF 0,01 mg/kg ogni mattina per 4 giorni consecutivi prima della prima dose di plerixafor e ogni mattina prima dell’aferesi.

Preparazione della dose

Ogni flaconcino è riempito in modo da erogare 1,2 ml di soluzione da 20 mg/ml (24 mg). La siringa viene scelta in base al peso del paziente: per pazienti fino a 45 kg si può usare una siringa per neonati da 1 ml (graduazioni principali 0,1 ml, secondarie 0,01 ml), adatta a bambini di peso pari ad almeno 9 kg a 0,24 mg/kg; oltre 45 kg, una siringa da 1 ml o da 2 ml con graduazioni da 0,1 ml. Ispezionare il flaconcino e non utilizzarlo in presenza di particolato o scolorimento. Il prodotto è sterile e privo di conservanti, perciò usare una tecnica asettica durante il prelievo.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: con una clearance della creatinina di 20–50 ml/min, ridurre la dose di un terzo a 0,16 mg/kg/die (i dati clinici con questo aggiustamento sono limitati). La dose non deve superare 27 mg/die se la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min. L’esperienza è troppo limitata per raccomandare una dose con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min o nei pazienti in emodialisi.
• Anziani (oltre 65 anni): nessuna modifica della dose con funzione renale normale; con clearance della creatinina ridotta, aggiustare come per la compromissione renale. Prestare attenzione nella scelta della dose perché la funzione renale spesso diminuisce con l’età.
• Bambini e adolescenti: studiato in uno studio in aperto, multicentrico e controllato; la dose è 0,24 mg/kg.

Mobilizzazione delle cellule tumorali

• Nel linfoma o nel mieloma multiplo, le cellule tumorali possono essere rilasciate dal midollo e raccolte nel prodotto di aferesi. Se vengono mobilizzate cellule tumorali, il loro numero non è maggiore con plerixafor più G-CSF rispetto al solo G-CSF.
• In un programma di uso compassionevole nella leucemia mieloide acuta e nella leucemia plasmacellulare, alcuni pazienti avevano un maggior numero di cellule leucemiche circolanti. Plerixafor può mobilizzare cellule leucemiche e contaminare il prodotto, per cui non è raccomandato per la mobilizzazione e la raccolta di cellule staminali nei pazienti con leucemia.

Effetti ematologici

• Iperleucocitosi: plerixafor con G-CSF aumenta i globuli bianchi circolanti, perciò la conta dei globuli bianchi deve essere monitorata. È necessario un giudizio clinico quando lo si somministra a pazienti con conta dei neutrofili nel sangue periferico superiore a 50 × 10⁹/l.
• Trombocitopenia: una complicanza nota dell’aferesi, osservata anche con plerixafor. La conta piastrinica deve essere monitorata in tutti i pazienti sottoposti ad aferesi.

Reazioni allergiche e vasovagali

• Plerixafor è stato associato non comunemente a reazioni sistemiche all’iniezione, come orticaria, gonfiore periorbitale, dispnea o ipossia. Hanno risposto ad antistaminici, corticosteroidi, idratazione o ossigeno supplementare, oppure si sono risolte da sole. Dopo la commercializzazione in tutto il mondo sono state segnalate reazioni anafilattiche, incluso shock anafilattico, perciò sono necessarie precauzioni adeguate.
• Dopo l’iniezione sottocutanea possono verificarsi reazioni vasovagali, ipotensione ortostatica e/o sincope; si consigliano precauzioni.

Milza

Sono stati segnalati ingrossamento e/o rottura della milza quando plerixafor è stato somministrato con G-CSF. I pazienti con dolore nella parte superiore sinistra dell’addome e/o dolore scapolare o alla spalla devono essere valutati per verificare l’integrità della milza.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento.
• Gravidanza: non vi sono dati adeguati. Dato il suo meccanismo d’azione, si ritiene che plerixafor possa causare malformazioni congenite e gli studi sugli animali hanno mostrato teratogenicità. Non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non lo richiedano.
• Allattamento: non è noto se plerixafor passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono noti.

Sodio

Mozobil contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Alcuni pazienti hanno avuto capogiro, affaticamento o reazioni vasovagali, quindi si raccomanda cautela durante la guida o l’uso di macchinari.

Mozobil non richiede particolari condizioni di conservazione. La soluzione è fornita in un flaconcino da 2 ml di vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma clorobutilica/butilica e ghiera di alluminio con cappuccio di plastica flip-off; ogni flaconcino contiene 1,2 ml, in confezioni da un flaconcino.

Flaconcino non aperto: 3 anni. Dopo l’apertura, dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Solo su prescrizione medica (Rx): un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa. La terapia viene iniziata e supervisionata da un medico esperto in oncologia e/o ematologia, e la mobilizzazione e l’aferesi vengono eseguite in collaborazione con un centro di oncologia-ematologia. Poiché l’iniezione viene somministrata da 6 a 11 ore prima di ogni aferesi, viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra.