Plerixafor

Plerixafor is een bicyclamderivaat en een selectieve, reversibele antagonist van de chemokinereceptor CXCR4. Door CXCR4 te blokkeren maakt het hematopoëtische stam- en voorlopercellen (CD34+-cellen) uit het beenmerg vrij en verhoogt het samen met G-CSF hun aantal in het perifere bloed, zodat ze door aferese kunnen worden afgenomen.

Werkingsmechanisme

• CXCR4-blokkade: CXCR4 en zijn ligand SDF-1α (CXCL12) spelen een rol bij de homing van stamcellen naar het beenmerg, waar CXCR4 helpt ze aan de beenmergmatrix te verankeren. Plerixafor blokkeert de binding van SDF-1α aan CXCR4, waardoor rijpe en pluripotente cellen in de circulatie verschijnen; de bijbehorende stijging van witte bloedcellen is waarschijnlijk het gevolg van dezelfde verstoring.
• Functionele cellen: CD34+-cellen die door plerixafor worden gemobiliseerd zijn functioneel en in staat tot engraftment met langdurig repopulerend vermogen.
• Tijdstip: bij gezonde vrijwilligers die alleen plerixafor kregen, piekte de CD34+-mobilisatie 6 tot 9 uur na de dosis. Met G-CSF bleef het CD34+-aantal in het bloed van 4 tot 18 uur na plerixafor verhoogd, met een piekrespons na 10 tot 14 uur.
• Met G-CSF: de toevoeging van G-CSF verhoogt de stamcelopbrengst, een belangrijke bepalende factor voor de vraag of het transplantaat adequaat is.
• Cardiale veiligheid: plerixafor werd niet in verband gebracht met QT/QTc-verlenging bij enkelvoudige doses tot 0,40 mg/kg.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel na subcutane injectie, met piekconcentraties (tmax) na ongeveer 30 tot 60 minuten. Bij 0,24 mg/kg na 4 dagen G-CSF was de Cmax 887 ± 217 ng/ml en de AUC0–24 4.337 ± 922 ng·h/ml. Bij volwassenen met non-hodgkinlymfoom met een gewicht van 70 kg of minder gaf een vaste dosis van 20 mg een 1,43 keer hogere blootstelling (AUC0–10h) dan 0,24 mg/kg.
• Distributie: matig gebonden aan plasma-eiwitten (tot 58%); schijnbaar distributievolume 0,3 l/kg, dus het middel is grotendeels, maar niet uitsluitend, beperkt tot de extravasculaire vloeistofruimte.
• Metabolisme: wordt in vitro niet gemetaboliseerd door humane levermicrosomen of hepatocyten. Het remt de belangrijkste CYP450-enzymen (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5) niet en induceert CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4 niet, en is in vitro noch een substraat noch een remmer van P-glycoproteïne, dus P450-afhankelijke interacties zijn onwaarschijnlijk.
• Eliminatie: voornamelijk via de urine; ongeveer 70% van de dosis werd in de eerste 24 uur onveranderd in de urine uitgescheiden (gezonde vrijwilligers, normale nierfunctie). De plasmahalfwaardetijd is 3 tot 5 uur.
• Nierfunctiestoornis: de klaring daalt met de creatinineklaring. De gemiddelde AUC0–24 was 5.410 ng·h/ml bij een lichte stoornis (creatinineklaring 51–80 ml/min), 6.780 bij een matige stoornis (31–50 ml/min) en 6.990 bij een ernstige stoornis, tegenover 5.070 bij proefpersonen met een normale nierfunctie; de Cmax werd niet beïnvloed.

Plerixafor wordt altijd gebruikt in combinatie met granulocytenkoloniestimulerende factor (G-CSF).

• Volwassenen: om de mobilisatie van hematopoëtische stamcellen naar het perifere bloed te verbeteren voor afname en daaropvolgende autologe transplantatie bij volwassen patiënten met lymfoom of multipel myeloom bij wie de cellen slecht mobiliseren.
• Kinderen en adolescenten (1 tot jonger dan 18 jaar): met G-CSF, om de mobilisatie van hematopoëtische stamcellen naar het perifere bloed te verbeteren voor afname en daaropvolgende autologe transplantatie bij kinderen met lymfoom of solide maligne tumoren, hetzij preventief, wanneer wordt verwacht dat het aantal circulerende stamcellen op de voorspelde dag van afname na adequate mobilisatie met G-CSF (met of zonder chemotherapie) onvoldoende zal zijn voor de gewenste stamcelopbrengst, hetzij bij kinderen bij wie eerder niet voldoende hematopoëtische stamcellen konden worden afgenomen.
• De SmPC noemt voorspellers van slechte mobilisatie: leeftijd boven 60 jaar, eerdere myelosuppressieve chemotherapie, uitgebreide eerdere chemotherapie en een maximaal aantal circulerende stamcellen van minder dan 20 cellen per microliter.

• Overgevoeligheid voor plerixafor of voor een van de hulpstoffen (natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injecties).

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig van twee placebogecontroleerde fase III-studies (301 patiënten die plerixafor met G-CSF kregen, 292 die placebo met G-CSF kregen) en 10 ongecontroleerde fase II-studies (242 patiënten). De patiënten kregen voornamelijk dagelijks 0,24 mg/kg via subcutane injectie gedurende 1 tot 7 opeenvolgende dagen (mediaan 2). De onderstaande reacties traden vaker op met plerixafor plus G-CSF dan met placebo plus G-CSF en werden gemeld als gerelateerd bij ten minste 1% van de plerixafor-patiënten tijdens mobilisatie en aferese. Vanaf het begin van de chemotherapie vóór de transplantatie tot 12 maanden daarna verschilden de bijwerkingen niet significant tussen de groepen.

Zeer vaak (≥1/10): diarree, misselijkheid; reacties op de plaats van injectie en infusie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): slapeloosheid; duizeligheid, hoofdpijn; braken, buikpijn, maagklachten, dyspepsie, opgezette buik, constipatie, flatulentie, hypo-esthesie van de mond, droge mond; hyperhidrose, erytheem; artralgie, skeletspierpijn; vermoeidheid, malaise.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): allergische reacties (urticaria, periorbitale zwelling, dyspneu of hypoxie; meestal licht of matig en beginnend binnen ongeveer 30 minuten na de injectie); abnormale dromen, nachtmerries; anafylactische reacties waaronder anafylactische shock (ervaring na het in de handel brengen).

Niet bekend: splenomegalie en miltruptuur (ervaring na het in de handel brengen).

Overige punten uit de SmPC: aantallen witte bloedcellen van 100 × 10⁹/l of meer kwamen voor bij 7% van de plerixafor-patiënten en 1% van de placebopatiënten, zonder tekenen van leukostase. Bij minder dan 1% van de proefpersonen traden na de injectie vasovagale reacties (orthostatische hypotensie en/of syncope) op, meestal binnen 1 uur. Ernstige gastro-intestinale voorvallen werden zelden gemeld. Myocardinfarct trad op bij 7 van de 679 oncologiepatiënten, allen ten minste 14 dagen na de laatste dosis, en de SmPC ziet geen onafhankelijk risico van plerixafor bij patiënten die ook G-CSF krijgen. Paresthesie kwam even vaak voor met plerixafor als met placebo (ongeveer 21%). Oudere patiënten en de 30 onderzochte kinderen hadden een veiligheidsprofiel dat overeenkwam met dat van jongere volwassenen.

• Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. In vitro wordt plerixafor niet gemetaboliseerd door P450 CYP-enzymen, remt of induceert het deze niet en is het noch een substraat noch een remmer van P-glycoproteïne.
• Rituximab: in klinische studies bij non-hodgkinlymfoom veranderde de toevoeging van rituximab aan plerixafor en G-CSF de veiligheid van de patiënt of de opbrengst aan CD34+-cellen niet.
• G-CSF: plerixafor wordt altijd gecombineerd met G-CSF, dat elke ochtend wordt gegeven gedurende 4 dagen vóór de eerste dosis plerixafor en elke ochtend vóór de aferese (zie Toediening en dosering).

De behandeling met plerixafor moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in de oncologie en/of hematologie. De mobilisatie- en aferesprocedures moeten worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologisch-hematologisch centrum met voldoende ervaring op dit gebied, waar hematopoëtische voorlopercellen correct kunnen worden gecontroleerd. Plerixafor is uitsluitend bestemd voor subcutane injectie en elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik.

Aanbevolen dosis

• Volwassenen met een gewicht tot 83 kg: een vaste dosis van 20 mg eenmaal daags, of 0,24 mg/kg lichaamsgewicht.
• Volwassenen met een gewicht van meer dan 83 kg: 0,24 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal daags.
• Kinderen en adolescenten (1 tot jonger dan 18 jaar): 0,24 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal daags.
• De dosis mag niet hoger zijn dan 40 mg/dag. Het voor de berekening gebruikte gewicht moet binnen 1 week vóór de eerste dosis worden vastgesteld. In de studies werd de dosis berekend op basis van het lichaamsgewicht bij patiënten tot 175% van het ideale lichaamsgewicht; dosis en behandeling daarboven zijn niet onderzocht. Ideaal lichaamsgewicht: mannen 50 + 2,3 × ((lengte in cm × 0,394) − 60) kg; vrouwen 45,5 + 2,3 × ((lengte in cm × 0,394) − 60) kg.
• Tijdstip: injecteren 6 tot 11 uur vóór het begin van elke aferese, na 4 dagen voorbehandeling met G-CSF. In klinische studies werd plerixafor gewoonlijk gedurende 2 tot 4, en tot 7, opeenvolgende dagen gebruikt.
• G-CSF: in de pivotale studies kregen alle patiënten G-CSF 0,01 mg/kg elke ochtend gedurende 4 opeenvolgende dagen vóór de eerste dosis plerixafor en elke ochtend vóór de aferese.

De dosis bereiden

Elke injectieflacon is gevuld om 1,2 ml oplossing van 20 mg/ml (24 mg) af te geven. De spuit wordt gekozen op basis van het gewicht van de patiënt: voor patiënten tot 45 kg kan een spuit van 1 ml voor zuigelingen (hoofdstreepjes 0,1 ml, tussenstreepjes 0,01 ml) worden gebruikt, geschikt voor kinderen met een gewicht van ten minste 9 kg bij 0,24 mg/kg; boven 45 kg een spuit van 1 ml of 2 ml met streepjes van 0,1 ml. Controleer de injectieflacon en gebruik deze niet als er deeltjes of verkleuring aanwezig zijn. Het product is steriel en bevat geen conserveermiddel, dus gebruik een aseptische techniek bij het optrekken.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: bij een creatinineklaring van 20–50 ml/min de dosis met een derde verlagen tot 0,16 mg/kg/dag (klinische gegevens met deze aanpassing zijn beperkt). De dosis mag niet hoger zijn dan 27 mg/dag als de creatinineklaring lager is dan 50 ml/min. Er is te weinig ervaring om een dosis aan te bevelen bij een creatinineklaring lager dan 20 ml/min of bij patiënten die hemodialyse ondergaan.
• Ouderen (ouder dan 65 jaar): geen dosisaanpassing bij een normale nierfunctie; bij een verlaagde creatinineklaring aanpassen zoals bij nierfunctiestoornis. Wees voorzichtig bij de dosiskeuze omdat de nierfunctie vaak afneemt met de leeftijd.
• Kinderen en adolescenten: onderzocht in een open-label, multicentrische, gecontroleerde studie; de dosis is 0,24 mg/kg.

Mobilisatie van tumorcellen

• Bij lymfoom of multipel myeloom kunnen tumorcellen uit het beenmerg vrijkomen en in het aferesproduct worden afgenomen. Als tumorcellen worden gemobiliseerd, is hun aantal met plerixafor plus G-CSF niet hoger dan met G-CSF alleen.
• In een compassionate-use-programma bij acute myeloïde leukemie en plasmacelleukemie hadden sommige patiënten meer circulerende leukemiecellen. Plerixafor kan leukemische cellen mobiliseren en het product verontreinigen, dus het wordt niet aanbevolen voor stamcelmobilisatie en -afname bij patiënten met leukemie.

Hematologische effecten

• Hyperleukocytose: plerixafor met G-CSF verhoogt de circulerende witte bloedcellen, dus het aantal witte bloedcellen moet worden gecontroleerd. Klinisch oordeel is nodig bij toediening aan patiënten met aantallen neutrofielen in het perifere bloed boven 50 × 10⁹/l.
• Trombocytopenie: een bekende complicatie van aferese, ook gezien met plerixafor. Het aantal bloedplaatjes moet worden gecontroleerd bij alle patiënten die aferese ondergaan.

Allergische en vasovagale reacties

• Plerixafor is soms in verband gebracht met systemische reacties op de injectie, zoals urticaria, periorbitale zwelling, dyspneu of hypoxie. Ze reageerden op antihistaminica, corticosteroïden, hydratatie of extra zuurstof, of verdwenen vanzelf. Na het in de handel brengen zijn wereldwijd anafylactische reacties gemeld, waaronder anafylactische shock, dus passende voorzorgsmaatregelen zijn nodig.
• Na subcutane injectie kunnen vasovagale reacties, orthostatische hypotensie en/of syncope optreden; voorzorgsmaatregelen worden aangeraden.

Milt

Vergroting en/of ruptuur van de milt is gemeld wanneer plerixafor met G-CSF werd gegeven. Patiënten met pijn linksboven in de buik en/of pijn in het schouderblad of de schouder moeten worden onderzocht op de integriteit van de milt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: geen adequate gegevens. Gezien het werkingsmechanisme wordt gesuggereerd dat plerixafor aangeboren afwijkingen veroorzaakt, en dierstudies toonden teratogeniteit aan. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist.
• Borstvoeding: het is niet bekend of plerixafor in de moedermelk terechtkomt en een risico voor het zogende kind kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: de effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid zijn niet bekend.

Natrium

Mozobil bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op rijvaardigheid

Sommige patiënten hebben duizeligheid, vermoeidheid of vasovagale reacties gehad, dus voorzichtigheid is geboden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

Mozobil vereist geen speciale bewaarcondities. De oplossing wordt geleverd in een heldere injectieflacon van 2 ml van type I-glas met een chloorbutyl-/butylrubberen stop en een aluminium verzegeling met een plastic afscheurdop; elke injectieflacon bevat 1,2 ml, in verpakkingen met één injectieflacon.

Ongeopende injectieflacon: 3 jaar. Na opening moet het product vanuit microbiologisch oogpunt onmiddellijk worden gebruikt; als dat niet gebeurt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Uitsluitend op recept (Rx): een geneesmiddel onderworpen aan beperkt medisch voorschrift. De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in de oncologie en/of hematologie, en mobilisatie en aferese worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologisch-hematologisch centrum. Omdat de injectie 6 tot 11 uur vóór elke aferese wordt gegeven, wordt deze geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die deze toedient.