Plerixafor

Plerixafor ist ein Bicyclam-Derivat und ein selektiver, reversibler Antagonist des Chemokinrezeptors CXCR4. Durch die Blockade von CXCR4 setzt es hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen (CD34+-Zellen) aus dem Knochenmark frei und erhöht zusammen mit G-CSF ihre Zahl im peripheren Blut, sodass sie durch Apherese gesammelt werden können.

Wirkmechanismus

• CXCR4-Blockade: CXCR4 und sein Ligand SDF-1α (CXCL12) sind am Homing der Stammzellen ins Knochenmark beteiligt, wo CXCR4 dabei hilft, sie an der Knochenmarkmatrix zu verankern. Plerixafor blockiert die Bindung von SDF-1α an CXCR4, sodass reife und pluripotente Zellen im Blutkreislauf erscheinen; der damit verbundene Anstieg der weißen Blutkörperchen ist vermutlich auf dieselbe Störung zurückzuführen.
• Funktionsfähige Zellen: Durch Plerixafor mobilisierte CD34+-Zellen sind funktionsfähig und zum Engraftment mit langfristiger Repopulationskapazität befähigt.
• Zeitpunkt: Bei gesunden Probanden, die Plerixafor allein erhielten, erreichte die CD34+-Mobilisierung 6 bis 9 Stunden nach der Dosis ihren Höhepunkt. Mit G-CSF blieb die CD34+-Zahl im Blut von 4 bis 18 Stunden nach Plerixafor erhöht, mit maximalem Ansprechen nach 10 bis 14 Stunden.
• Mit G-CSF: Die Zugabe von G-CSF erhöht die Stammzellausbeute, eine wichtige Determinante dafür, ob das Transplantat adäquat ist.
• Kardiale Sicherheit: Plerixafor war bei Einzeldosen bis zu 0,40 mg/kg nicht mit einer QT/QTc-Verlängerung verbunden.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell nach subkutaner Injektion, mit Spitzenkonzentrationen (tmax) nach etwa 30 bis 60 Minuten. Bei 0,24 mg/kg nach 4 Tagen G-CSF betrug die Cmax 887 ± 217 ng/ml und die AUC0–24 4.337 ± 922 ng·h/ml. Bei Erwachsenen mit Non-Hodgkin-Lymphom mit einem Körpergewicht von 70 kg oder weniger führte eine feste Dosis von 20 mg zu einer 1,43-fach höheren Exposition (AUC0–10h) als 0,24 mg/kg.
• Verteilung: mäßig an Plasmaproteine gebunden (bis zu 58 %); scheinbares Verteilungsvolumen 0,3 l/kg, sodass der Wirkstoff weitgehend, aber nicht ausschließlich auf den extravasalen Flüssigkeitsraum beschränkt ist.
• Metabolismus: wird in vitro von menschlichen Lebermikrosomen oder Hepatozyten nicht metabolisiert. Es hemmt weder die wichtigen CYP450-Enzyme (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5) noch induziert es CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 und ist in vitro weder ein Substrat noch ein Inhibitor von P-Glykoprotein, sodass P450-abhängige Wechselwirkungen unwahrscheinlich sind.
• Elimination: hauptsächlich renal; etwa 70 % der Dosis wurden in den ersten 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden (gesunde Probanden, normale Nierenfunktion). Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3 bis 5 Stunden.
• Nierenfunktionsstörung: Die Clearance sinkt mit der Kreatinin-Clearance. Die mittlere AUC0–24 betrug 5.410 ng·h/ml bei leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 51–80 ml/min), 6.780 bei mäßiger Nierenfunktionsstörung (31–50 ml/min) und 6.990 bei schwerer Nierenfunktionsstörung, gegenüber 5.070 bei Probanden mit normaler Nierenfunktion; die Cmax blieb unbeeinflusst.

Plerixafor wird stets in Kombination mit dem Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) angewendet.

• Erwachsene: zur Verbesserung der Mobilisierung hämatopoetischer Stammzellen ins periphere Blut zur Entnahme und anschließenden autologen Transplantation bei erwachsenen Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom, deren Zellen sich schlecht mobilisieren lassen.
• Kinder und Jugendliche (1 bis unter 18 Jahre): mit G-CSF zur Verbesserung der Mobilisierung hämatopoetischer Stammzellen ins periphere Blut zur Entnahme und anschließenden autologen Transplantation bei Kindern mit Lymphom oder soliden malignen Tumoren, entweder präemptiv, wenn die Zahl der zirkulierenden Stammzellen am vorhergesehenen Tag der Entnahme nach adäquater Mobilisierung mit G-CSF (mit oder ohne Chemotherapie) voraussichtlich nicht für die gewünschte Stammzellausbeute ausreicht, oder bei solchen, bei denen zuvor keine ausreichende Zahl hämatopoetischer Stammzellen gesammelt werden konnte.
• Die Fachinformation nennt Prädiktoren für eine schlechte Mobilisierung: Alter über 60 Jahre, vorangegangene myelosuppressive Chemotherapie, umfangreiche vorangegangene Chemotherapie und eine maximale Zahl zirkulierender Stammzellen unter 20 Zellen pro Mikroliter.

• Überempfindlichkeit gegen Plerixafor oder einen der sonstigen Bestandteile (Natriumchlorid, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke).

Die Sicherheitsdaten stammen aus zwei placebokontrollierten Phase-III-Studien (301 Patienten, die Plerixafor mit G-CSF erhielten, 292 mit Placebo und G-CSF) und 10 unkontrollierten Phase-II-Studien (242 Patienten). Die Patienten erhielten überwiegend täglich 0,24 mg/kg als subkutane Injektion an 1 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen (Median 2). Die nachstehenden Reaktionen traten unter Plerixafor plus G-CSF häufiger auf als unter Placebo plus G-CSF und wurden bei mindestens 1 % der Plerixafor-Patienten während der Mobilisierung und Apherese als damit zusammenhängend gemeldet. Vom Beginn der Chemotherapie vor der Transplantation bis 12 Monate danach unterschieden sich die Nebenwirkungen zwischen den Gruppen nicht signifikant.

Sehr häufig (≥1/10): Diarrhö, Übelkeit; Reaktionen an der Injektions- und Infusionsstelle.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Schlaflosigkeit; Schwindel, Kopfschmerzen; Erbrechen, Bauchschmerzen, Magenbeschwerden, Dyspepsie, aufgetriebener Bauch, Verstopfung, Blähungen, orale Hypästhesie, Mundtrockenheit; Hyperhidrose, Erythem; Arthralgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems; Ermüdung, Unwohlsein.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): allergische Reaktionen (Urtikaria, periorbitale Schwellung, Dyspnoe oder Hypoxie; meist leicht oder mäßig und innerhalb von etwa 30 Minuten nach der Injektion beginnend); abnorme Träume, Albträume; anaphylaktische Reaktionen einschließlich anaphylaktischem Schock (Erfahrungen nach der Markteinführung).

Nicht bekannt: Splenomegalie und Milzruptur (Erfahrungen nach der Markteinführung).

Weitere Angaben aus der Fachinformation: Leukozytenzahlen von 100 × 10⁹/l oder mehr traten bei 7 % der Plerixafor-Patienten und 1 % der Placebo-Patienten auf, ohne Anzeichen einer Leukostase. Bei weniger als 1 % der Probanden traten nach der Injektion vasovagale Reaktionen (orthostatische Hypotonie und/oder Synkope) auf, meist innerhalb von 1 Stunde. Schwere gastrointestinale Ereignisse wurden selten berichtet. Ein Myokardinfarkt trat bei 7 von 679 onkologischen Patienten auf, jeweils mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis, und die Fachinformation sieht bei Patienten, die zusätzlich G-CSF erhalten, kein unabhängiges Risiko durch Plerixafor. Parästhesien waren unter Plerixafor und Placebo gleich häufig (etwa 21 %). Ältere Patienten und die 30 untersuchten Kinder hatten ein Sicherheitsprofil, das mit dem jüngerer Erwachsener übereinstimmte.

• Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. In vitro wird Plerixafor nicht von den P450-CYP-Enzymen metabolisiert, hemmt oder induziert diese nicht und ist weder ein Substrat noch ein Inhibitor von P-Glykoprotein.
• Rituximab: In klinischen Studien beim Non-Hodgkin-Lymphom veränderte die Zugabe von Rituximab zu Plerixafor und G-CSF weder die Sicherheit der Patienten noch die Ausbeute an CD34+-Zellen.
• G-CSF: Plerixafor wird stets mit G-CSF kombiniert, das an 4 Tagen vor der ersten Plerixafor-Dosis jeden Morgen sowie an jedem Morgen vor der Apherese gegeben wird (siehe Verabreichung und Dosierung).

Die Plerixafor-Therapie sollte von einem in der Onkologie und/oder Hämatologie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Mobilisierungs- und Aphereseverfahren sollten in Zusammenarbeit mit einem onkologisch-hämatologischen Zentrum mit angemessener Erfahrung auf diesem Gebiet durchgeführt werden, in dem hämatopoetische Vorläuferzellen korrekt überwacht werden können. Plerixafor ist ausschließlich zur subkutanen Injektion bestimmt, und jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Empfohlene Dosis

• Erwachsene mit einem Körpergewicht bis 83 kg: eine feste Dosis von 20 mg einmal täglich oder 0,24 mg/kg Körpergewicht.
• Erwachsene mit einem Körpergewicht über 83 kg: 0,24 mg/kg Körpergewicht einmal täglich.
• Kinder und Jugendliche (1 bis unter 18 Jahre): 0,24 mg/kg Körpergewicht einmal täglich.
• Die Dosis sollte 40 mg/Tag nicht überschreiten. Das für die Berechnung verwendete Gewicht sollte innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis ermittelt werden. In den Studien wurde die Dosis bei Patienten bis zu 175 % des Idealgewichts nach dem Körpergewicht berechnet; Dosis und Behandlung darüber hinaus wurden nicht untersucht. Idealgewicht: Männer 50 + 2,3 × ((Körpergröße in cm × 0,394) − 60) kg; Frauen 45,5 + 2,3 × ((Körpergröße in cm × 0,394) − 60) kg.
• Zeitpunkt: 6 bis 11 Stunden vor Beginn jeder Apherese injizieren, nach 4 Tagen Vorbehandlung mit G-CSF. In klinischen Studien wurde Plerixafor üblicherweise über 2 bis 4 und bis zu 7 aufeinanderfolgende Tage angewendet.
• G-CSF: In den zulassungsrelevanten Studien erhielten alle Patienten G-CSF 0,01 mg/kg jeden Morgen an 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der ersten Plerixafor-Dosis und an jedem Morgen vor der Apherese.

Zubereitung der Dosis

Jede Durchstechflasche ist so befüllt, dass 1,2 ml einer Lösung mit 20 mg/ml (24 mg) entnommen werden können. Die Spritze wird nach dem Gewicht des Patienten gewählt: Für Patienten bis 45 kg kann eine 1-ml-Spritze für Säuglinge (Hauptteilstriche 0,1 ml, Zwischenteilstriche 0,01 ml) verwendet werden, die bei 0,24 mg/kg für Kinder mit einem Gewicht von mindestens 9 kg geeignet ist; über 45 kg eine 1-ml- oder 2-ml-Spritze mit Teilstrichen von 0,1 ml. Die Durchstechflasche ist zu prüfen und nicht zu verwenden, wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind. Das Produkt ist steril und konservierungsmittelfrei, daher ist beim Aufziehen aseptische Technik anzuwenden.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: Bei einer Kreatinin-Clearance von 20–50 ml/min ist die Dosis um ein Drittel auf 0,16 mg/kg/Tag zu reduzieren (klinische Daten zu dieser Anpassung sind begrenzt). Die Dosis sollte 27 mg/Tag nicht überschreiten, wenn die Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min liegt. Für eine Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min oder für Patienten unter Hämodialyse liegt zu wenig Erfahrung vor, um eine Dosis zu empfehlen.
• Ältere Patienten (über 65 Jahre): keine Dosisänderung bei normaler Nierenfunktion; bei verminderter Kreatinin-Clearance ist wie bei Nierenfunktionsstörung anzupassen. Bei der Dosiswahl ist Vorsicht geboten, da die Nierenfunktion mit dem Alter häufig abnimmt.
• Kinder und Jugendliche: untersucht in einer offenen, multizentrischen, kontrollierten Studie; die Dosis beträgt 0,24 mg/kg.

Mobilisierung von Tumorzellen

• Bei Lymphom oder multiplem Myelom können Tumorzellen aus dem Knochenmark freigesetzt und im Aphereseprodukt gesammelt werden. Werden Tumorzellen mobilisiert, ist ihre Zahl mit Plerixafor plus G-CSF nicht höher als mit G-CSF allein.
• In einem Compassionate-Use-Programm bei akuter myeloischer Leukämie und Plasmazellleukämie hatten einige Patienten mehr zirkulierende Leukämiezellen. Plerixafor kann leukämische Zellen mobilisieren und das Produkt kontaminieren, daher wird es zur Stammzellmobilisierung und -gewinnung bei Patienten mit Leukämie nicht empfohlen.

Hämatologische Wirkungen

• Hyperleukozytose: Plerixafor mit G-CSF erhöht die zirkulierenden weißen Blutkörperchen, daher sollte die Leukozytenzahl überwacht werden. Bei Patienten mit Neutrophilenzahlen im peripheren Blut über 50 × 10⁹/l ist eine sorgfältige klinische Beurteilung erforderlich.
• Thrombozytopenie: eine bekannte Komplikation der Apherese, die auch unter Plerixafor beobachtet wird. Die Thrombozytenzahl sollte bei allen Patienten, die eine Apherese erhalten, überwacht werden.

Allergische und vasovagale Reaktionen

• Plerixafor wurde gelegentlich mit systemischen Reaktionen auf die Injektion in Verbindung gebracht, wie Urtikaria, periorbitale Schwellung, Dyspnoe oder Hypoxie. Sie sprachen auf Antihistaminika, Kortikosteroide, Flüssigkeitszufuhr oder zusätzlichen Sauerstoff an oder klangen von selbst ab. Nach der Markteinführung wurden weltweit anaphylaktische Reaktionen einschließlich anaphylaktischem Schock berichtet, sodass angemessene Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind.
• Nach der subkutanen Injektion können vasovagale Reaktionen, orthostatische Hypotonie und/oder Synkopen auftreten; Vorsichtsmaßnahmen werden empfohlen.

Milz

Unter Plerixafor in Kombination mit G-CSF wurden Milzvergrößerung und/oder Milzruptur berichtet. Patienten mit Schmerzen im linken Oberbauch und/oder Schmerzen im Schulterblatt- oder Schulterbereich sollten auf die Unversehrtheit der Milz untersucht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: keine ausreichenden Daten. Aufgrund des Wirkmechanismus besteht der Verdacht, dass Plerixafor angeborene Fehlbildungen verursacht, und Tierstudien zeigten Teratogenität. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert dies.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Plerixafor in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung abgebrochen werden.
• Fertilität: Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität sind nicht bekannt.

Natrium

Mozobil enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Bei einigen Patienten sind Schwindel, Ermüdung oder vasovagale Reaktionen aufgetreten, daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Mozobil erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen. Die Lösung wird in einer klaren 2-ml-Durchstechflasche aus Glas Typ I mit Chlorbutyl-/Butylkautschukstopfen und Aluminiumbördelkappe mit Kunststoff-Flip-off-Kappe geliefert; jede Durchstechflasche enthält 1,2 ml, in Packungen mit einer Durchstechflasche.

Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre. Nach dem Öffnen sollte das Produkt aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden; wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Verschreibungspflichtig (Rx): ein Arzneimittel, das der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt. Die Therapie wird von einem in der Onkologie und/oder Hämatologie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht, und Mobilisierung und Apherese werden in Zusammenarbeit mit einem onkologisch-hämatologischen Zentrum durchgeführt. Da die Injektion 6 bis 11 Stunden vor jeder Apherese gegeben wird, wird sie an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht.