Pleryksafor

Pleryksafor jest pochodną bicyklamu oraz selektywnym, odwracalnym antagonistą receptora chemokinowego CXCR4. Blokując CXCR4, uwalnia ze szpiku kostnego krwiotwórcze komórki macierzyste i progenitorowe (komórki CD34+) i wraz z G-CSF zwiększa ich liczbę we krwi obwodowej, aby można je było pobrać za pomocą aferezy.

Mechanizm działania

• Blokada CXCR4: CXCR4 i jego ligand SDF-1α (CXCL12) uczestniczą w homingu komórek macierzystych do szpiku kostnego, gdzie CXCR4 pomaga zakotwiczyć je w macierzy szpiku. Pleryksafor blokuje wiązanie SDF-1α z CXCR4, dzięki czemu w krążeniu pojawiają się komórki dojrzałe i pluripotencjalne; związany z tym wzrost liczby białych krwinek przypuszczalnie wynika z tego samego zaburzenia.
• Komórki czynnościowe: komórki CD34+ zmobilizowane pleryksaforem są czynnościowe i zdolne do przyjęcia się przeszczepu z długotrwałą zdolnością repopulacji.
• Czas: u zdrowych ochotników otrzymujących sam pleryksafor mobilizacja komórek CD34+ osiągnęła szczyt 6 do 9 godzin po dawce. Po zastosowaniu G-CSF liczba komórek CD34+ we krwi pozostawała zwiększona od 4 do 18 godzin po pleryksaforze, ze szczytową odpowiedzią po 10 do 14 godzinach.
• Z G-CSF: dodanie G-CSF zwiększa wydajność komórek macierzystych, co jest ważnym czynnikiem decydującym o tym, czy przeszczep jest wystarczający.
• Bezpieczeństwo sercowe: pleryksafor nie był związany z wydłużeniem odstępu QT/QTc po pojedynczych dawkach do 0,40 mg/kg.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie po wstrzyknięciu podskórnym, ze stężeniami maksymalnymi (tmax) po około 30 do 60 minutach. Przy dawce 0,24 mg/kg po 4 dniach stosowania G-CSF Cmax wynosiło 887 ± 217 ng/ml, a AUC0–24 4337 ± 922 ng·h/ml. U dorosłych z chłoniakiem nieziarniczym o masie ciała 70 kg lub mniejszej stała dawka 20 mg dała 1,43-krotnie większą ekspozycję (AUC0–10h) niż dawka 0,24 mg/kg.
• Dystrybucja: umiarkowanie wiąże się z białkami osocza (do 58%); pozorna objętość dystrybucji 0,3 l/kg, zatem lek jest w dużej mierze, ale nie wyłącznie, ograniczony do przestrzeni płynu pozanaczyniowego.
• Metabolizm: nie jest metabolizowany in vitro przez ludzkie mikrosomy wątrobowe ani hepatocyty. Nie hamuje głównych enzymów CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5) ani nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4, a in vitro nie jest ani substratem, ani inhibitorem glikoproteiny P, zatem interakcje zależne od P450 są mało prawdopodobne.
• Eliminacja: głównie z moczem; około 70% dawki wydalono w postaci niezmienionej z moczem w ciągu pierwszych 24 godzin (zdrowi ochotnicy, prawidłowa czynność nerek). Okres półtrwania w osoczu wynosi 3 do 5 godzin.
• Zaburzenia czynności nerek: klirens zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny. Średnie AUC0–24 wynosiło 5410 ng·h/ml w łagodnych zaburzeniach (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), 6780 w umiarkowanych zaburzeniach (31–50 ml/min) i 6990 w ciężkich zaburzeniach, wobec 5070 u osób z prawidłową czynnością nerek; Cmax nie uległo zmianie.

Pleryksafor jest zawsze stosowany w skojarzeniu z czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).

• Dorośli: w celu nasilenia mobilizacji krwiotwórczych komórek macierzystych do krwi obwodowej celem ich pobrania i następnego autologicznego przeszczepienia u dorosłych pacjentów z chłoniakiem lub szpiczakiem mnogim, u których komórki mobilizują się słabo.
• Dzieci i młodzież (od 1 do poniżej 18 lat): z G-CSF, w celu nasilenia mobilizacji krwiotwórczych komórek macierzystych do krwi obwodowej celem ich pobrania i następnego autologicznego przeszczepienia u dzieci z chłoniakiem lub litymi nowotworami złośliwymi, albo z wyprzedzeniem, gdy przewiduje się, że liczba krążących komórek macierzystych w przewidywanym dniu pobrania po odpowiedniej mobilizacji za pomocą G-CSF (z chemioterapią lub bez niej) będzie niewystarczająca dla pożądanej wydajności komórek macierzystych, albo u tych, u których wcześniej nie udało się pobrać wystarczającej liczby krwiotwórczych komórek macierzystych.
• SmPC podaje czynniki predykcyjne słabej mobilizacji: wiek powyżej 60 lat, wcześniejsza chemioterapia mielosupresyjna, rozległa wcześniejsza chemioterapia oraz szczytowa liczba krążących komórek macierzystych poniżej 20 komórek na mikrolitr.

• Nadwrażliwość na pleryksafor lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (sodu chlorek, kwas solny, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań).

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z dwóch kontrolowanych placebo badań III fazy (301 pacjentów otrzymujących pleryksafor z G-CSF, 292 otrzymujących placebo z G-CSF) oraz 10 niekontrolowanych badań II fazy (242 pacjentów). Pacjenci otrzymywali głównie 0,24 mg/kg na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez 1 do 7 kolejnych dni (mediana 2). Poniższe reakcje występowały częściej po pleryksaforze z G-CSF niż po placebo z G-CSF i były zgłaszane jako związane z leczeniem u co najmniej 1% pacjentów otrzymujących pleryksafor podczas mobilizacji i aferezy. Od rozpoczęcia chemioterapii przed przeszczepieniem do 12 miesięcy po nim działania niepożądane nie różniły się istotnie między grupami.

Bardzo częste (≥1/10): biegunka, nudności; reakcje w miejscu wstrzyknięcia i wlewu.

Częste (≥1/100 do <1/10): bezsenność; zawroty głowy, ból głowy; wymioty, ból brzucha, dyskomfort żołądkowy, niestrawność, wzdęcie brzucha, zaparcie, wzdęcia z oddawaniem gazów, niedoczulica jamy ustnej, suchość w jamie ustnej; nadmierne pocenie się, rumień; ból stawów, ból mięśniowo-szkieletowy; uczucie zmęczenia, złe samopoczucie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): reakcje alergiczne (pokrzywka, obrzęk okołooczodołowy, duszność lub niedotlenienie; zwykle łagodne lub umiarkowane i rozpoczynające się w ciągu około 30 minut od wstrzyknięcia); nieprawidłowe sny, koszmary senne; reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny (doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu).

Częstość nieznana: splenomegalia i pęknięcie śledziony (doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu).

Inne informacje z SmPC: liczba białych krwinek wynosząca 100 × 10⁹/l lub więcej wystąpiła u 7% pacjentów otrzymujących pleryksafor i 1% pacjentów otrzymujących placebo, bez objawów leukostazy. U mniej niż 1% osób wystąpiły po wstrzyknięciu reakcje wazowagalne (niedociśnienie ortostatyczne i (lub) omdlenie), najczęściej w ciągu 1 godziny. Ciężkie zdarzenia żołądkowo-jelitowe zgłaszano rzadko. Zawał mięśnia sercowego wystąpił u 7 z 679 pacjentów onkologicznych, u wszystkich co najmniej 14 dni po ostatniej dawce, a SmPC nie dostrzega niezależnego ryzyka związanego z pleryksaforem u pacjentów otrzymujących również G-CSF. Parestezje występowały równie często po pleryksaforze, jak po placebo (około 21%). U pacjentów w podeszłym wieku i u 30 badanych dzieci profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem młodszych dorosłych.

• Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. In vitro pleryksafor nie jest metabolizowany przez enzymy CYP P450, nie hamuje ich ani nie indukuje i nie jest ani substratem, ani inhibitorem glikoproteiny P.
• Rytuksymab: w badaniach klinicznych w chłoniaku nieziarniczym dodanie rytuksymabu do pleryksaforu i G-CSF nie zmieniło bezpieczeństwa pacjentów ani wydajności komórek CD34+.
• G-CSF: pleryksafor jest zawsze łączony z G-CSF, który podaje się każdego ranka przez 4 dni przed pierwszą dawką pleryksaforu oraz każdego ranka przed aferezą (patrz Podawanie i dawkowanie).

Leczenie pleryksaforem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w onkologii i (lub) hematologii. Procedury mobilizacji i aferezy powinny być przeprowadzane we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym z odpowiednim doświadczeniem w tej dziedzinie, w którym można prawidłowo monitorować krwiotwórcze komórki progenitorowe. Pleryksafor jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych, a każda fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku.

Zalecana dawka

• Dorośli o masie ciała do 83 kg: stała dawka 20 mg raz na dobę lub 0,24 mg/kg masy ciała.
• Dorośli o masie ciała powyżej 83 kg: 0,24 mg/kg masy ciała raz na dobę.
• Dzieci i młodzież (od 1 do poniżej 18 lat): 0,24 mg/kg masy ciała raz na dobę.
• Dawka nie powinna przekraczać 40 mg na dobę. Masę ciała użytą do obliczeń należy zmierzyć w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką. W badaniach dawkę obliczano na podstawie masy ciała u pacjentów do 175% należnej masy ciała; dawka i leczenie powyżej tej wartości nie były badane. Należna masa ciała: mężczyźni 50 + 2,3 × ((wzrost w cm × 0,394) − 60) kg; kobiety 45,5 + 2,3 × ((wzrost w cm × 0,394) − 60) kg.
• Czas: wstrzykiwać 6 do 11 godzin przed rozpoczęciem każdej aferezy, po 4 dniach wstępnego leczenia G-CSF. W badaniach klinicznych pleryksafor stosowano zwykle przez 2 do 4, a maksymalnie przez 7, kolejnych dni.
• G-CSF: w badaniach kluczowych wszyscy pacjenci otrzymywali G-CSF w dawce 0,01 mg/kg każdego ranka przez 4 kolejne dni przed pierwszą dawką pleryksaforu oraz każdego ranka przed aferezą.

Przygotowanie dawki

Każda fiolka jest napełniona tak, aby podać 1,2 ml roztworu 20 mg/ml (24 mg). Strzykawkę dobiera się według masy ciała pacjenta: u pacjentów do 45 kg można użyć strzykawki 1 ml dla niemowląt (podziałka główna 0,1 ml, podziałka pośrednia 0,01 ml), odpowiedniej dla dzieci o masie ciała co najmniej 9 kg przy dawce 0,24 mg/kg; powyżej 45 kg strzykawki 1 ml lub 2 ml z podziałką co 0,1 ml. Należy obejrzeć fiolkę i nie używać jej, jeśli zawiera cząstki stałe lub jest przebarwiona. Produkt jest jałowy i nie zawiera środka konserwującego, dlatego podczas pobierania należy zachować technikę aseptyczną.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: przy klirensie kreatyniny 20–50 ml/min należy zmniejszyć dawkę o jedną trzecią do 0,16 mg/kg na dobę (dane kliniczne dotyczące tej modyfikacji są ograniczone). Dawka nie powinna przekraczać 27 mg na dobę, jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 50 ml/min. Doświadczenie jest zbyt małe, aby zalecić dawkę przy klirensie kreatyniny poniżej 20 ml/min lub u pacjentów poddawanych hemodializie.
• Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): bez zmiany dawki przy prawidłowej czynności nerek; przy zmniejszonym klirensie kreatyniny dostosować dawkę jak w zaburzeniach czynności nerek. Należy zachować ostrożność przy doborze dawki, ponieważ czynność nerek często pogarsza się z wiekiem.
• Dzieci i młodzież: badane w otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu; dawka wynosi 0,24 mg/kg.

Mobilizacja komórek nowotworowych

• W chłoniaku lub szpiczaku mnogim komórki nowotworowe mogą być uwalniane ze szpiku i pobierane w produkcie aferezy. Jeśli komórki nowotworowe zostaną zmobilizowane, ich liczba nie jest większa po pleryksaforze z G-CSF niż po samym G-CSF.
• W programie compassionate use w ostrej białaczce szpikowej i białaczce plazmocytowej u niektórych pacjentów stwierdzono więcej krążących komórek białaczkowych. Pleryksafor może mobilizować komórki białaczkowe i zanieczyszczać produkt, dlatego nie zaleca się go do mobilizacji i pobierania komórek macierzystych u pacjentów z białaczką.

Skutki hematologiczne

• Hiperleukocytoza: pleryksafor z G-CSF zwiększa liczbę krążących białych krwinek, dlatego należy monitorować liczbę białych krwinek. Podając go pacjentom z liczbą neutrofilów we krwi obwodowej powyżej 50 × 10⁹/l, należy kierować się oceną kliniczną.
• Małopłytkowość: znane powikłanie aferezy, obserwowane także po pleryksaforze. Liczbę płytek krwi należy monitorować u wszystkich pacjentów poddawanych aferezie.

Reakcje alergiczne i wazowagalne

• Pleryksafor niezbyt często wiązano z ogólnoustrojowymi reakcjami na wstrzyknięcie, takimi jak pokrzywka, obrzęk okołooczodołowy, duszność lub niedotlenienie. Ustępowały one po lekach przeciwhistaminowych, kortykosteroidach, nawodnieniu lub tlenie uzupełniającym albo ustępowały samoistnie. Po wprowadzeniu do obrotu na całym świecie zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny, dlatego konieczne są odpowiednie środki ostrożności.
• Po wstrzyknięciu podskórnym mogą wystąpić reakcje wazowagalne, niedociśnienie ortostatyczne i (lub) omdlenie; zaleca się środki ostrożności.

Śledziona

Powiększenie i (lub) pęknięcie śledziony zgłaszano, gdy pleryksafor podawano z G-CSF. U pacjentów z bólem w lewej górnej części brzucha i (lub) bólem łopatki lub barku należy ocenić integralność śledziony.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia.
• Ciąża: brak odpowiednich danych. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, sugeruje się, że pleryksafor powoduje wady wrodzone, a badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy pleryksafor przenika do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia.
• Płodność: wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet nie jest znany.

Sód

Mozobil zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

U niektórych pacjentów występowały zawroty głowy, zmęczenie lub reakcje wazowagalne, dlatego podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn zaleca się ostrożność.

Mozobil nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Roztwór jest dostarczany w przezroczystej fiolce 2 ml ze szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej/butylowej i aluminiowym uszczelnieniem z plastikowym kapslem typu flip-off; każda fiolka zawiera 1,2 ml, w opakowaniach zawierających jedną fiolkę.

Nieotwarta fiolka: 3 lata. Po otwarciu produkt należy zużyć natychmiast z mikrobiologicznego punktu widzenia; jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy z ograniczonym przepisywaniem lekarskim. Leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w onkologii i (lub) hematologii, a mobilizację i aferezę przeprowadza się we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym. Ponieważ wstrzyknięcie podaje się 6 do 11 godzin przed każdą aferezą, jest ono dostarczane do szpitala lub kliniki, które je podają.