Plérixafor

Le plérixafor est un dérivé du bicyclam et un antagoniste sélectif et réversible du récepteur de chimiokines CXCR4. En bloquant CXCR4, il libère les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (cellules CD34+) de la moelle osseuse et, avec le G-CSF, augmente leur nombre dans le sang périphérique afin qu’elles puissent être collectées par aphérèse.

Mécanisme d’action

• Blocage de CXCR4 : CXCR4 et son ligand SDF-1α (CXCL12) interviennent dans la domiciliation des cellules souches dans la moelle osseuse, où CXCR4 contribue à les ancrer à la matrice médullaire. Le plérixafor bloque la liaison de SDF-1α à CXCR4, de sorte que des cellules matures et pluripotentes apparaissent dans la circulation ; l’augmentation associée des globules blancs serait due à cette même perturbation.
• Cellules fonctionnelles : les cellules CD34+ mobilisées par le plérixafor sont fonctionnelles et capables de se greffer avec une capacité de repeuplement à long terme.
• Délai : chez des volontaires sains recevant le plérixafor seul, la mobilisation des cellules CD34+ a atteint un pic 6 à 9 heures après la dose. Avec le G-CSF, le nombre de cellules CD34+ dans le sang est resté élevé de 4 à 18 heures après le plérixafor, avec une réponse maximale entre 10 et 14 heures.
• Avec le G-CSF : l’ajout du G-CSF augmente le rendement en cellules souches, un déterminant important pour que le greffon soit adéquat.
• Sécurité cardiaque : le plérixafor n’a pas été associé à un allongement de l’intervalle QT/QTc à des doses uniques allant jusqu’à 0,40 mg/kg.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide après injection sous-cutanée, avec des concentrations maximales (tmax) en 30 à 60 minutes environ. À 0,24 mg/kg après 4 jours de G-CSF, la Cmax était de 887 ± 217 ng/ml et l’ASC0–24 de 4 337 ± 922 ng·h/ml. Chez les adultes atteints d’un lymphome non hodgkinien pesant 70 kg ou moins, une dose fixe de 20 mg a donné une exposition 1,43 fois plus élevée (ASC0–10h) qu’avec 0,24 mg/kg.
• Distribution : liaison modérée aux protéines plasmatiques (jusqu’à 58 %) ; volume de distribution apparent de 0,3 l/kg, de sorte que le médicament est en grande partie, mais pas uniquement, confiné à l’espace liquidien extravasculaire.
• Métabolisme : non métabolisé in vitro par les microsomes ou les hépatocytes hépatiques humains. Il n’inhibe aucune des principales enzymes CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5) et n’induit ni CYP1A2, ni CYP2B6, ni CYP3A4, et n’est in vitro ni un substrat ni un inhibiteur de la glycoprotéine P ; les interactions dépendantes du P450 sont donc peu probables.
• Élimination : principalement urinaire ; environ 70 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée dans les urines au cours des 24 premières heures (volontaires sains, fonction rénale normale). La demi-vie plasmatique est de 3 à 5 heures.
• Insuffisance rénale : la clairance diminue avec la clairance de la créatinine. L’ASC0–24 moyenne était de 5 410 ng·h/ml en cas d’insuffisance légère (clairance de la créatinine 51–80 ml/min), de 6 780 en cas d’insuffisance modérée (31–50 ml/min) et de 6 990 en cas d’insuffisance sévère, contre 5 070 chez les sujets à fonction rénale normale ; la Cmax n’était pas modifiée.

Le plérixafor est toujours utilisé en association avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).

• Adultes : pour améliorer la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique en vue de leur collecte et d’une autogreffe ultérieure chez les patients adultes atteints d’un lymphome ou d’un myélome multiple dont les cellules se mobilisent mal.
• Enfants et adolescents (de 1 à moins de 18 ans) : avec le G-CSF, pour améliorer la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique en vue de leur collecte et d’une autogreffe ultérieure chez les enfants atteints d’un lymphome ou de tumeurs malignes solides, soit de manière préemptive, lorsque le nombre de cellules souches circulantes au jour prévu de la collecte, après une mobilisation adéquate par le G-CSF (avec ou sans chimiothérapie), devrait être insuffisant par rapport au rendement en cellules souches souhaité, soit chez ceux pour lesquels la collecte d’un nombre suffisant de cellules souches hématopoïétiques a précédemment échoué.
• Le RCP cite des facteurs prédictifs d’une mauvaise mobilisation : âge supérieur à 60 ans, chimiothérapie myélosuppressive antérieure, chimiothérapie antérieure étendue et nombre maximal de cellules souches circulantes inférieur à 20 cellules par microlitre.

• Hypersensibilité au plérixafor ou à l’un des excipients (chlorure de sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables).

Les données de sécurité proviennent de deux études de phase III contrôlées par placebo (301 patients ayant reçu le plérixafor avec le G-CSF, 292 ayant reçu un placebo avec le G-CSF) et de 10 études de phase II non contrôlées (242 patients). Les patients ont reçu principalement 0,24 mg/kg par jour par injection sous-cutanée pendant 1 à 7 jours consécutifs (médiane de 2). Les réactions ci-dessous sont survenues plus souvent avec le plérixafor plus le G-CSF qu’avec le placebo plus le G-CSF et ont été rapportées comme liées chez au moins 1 % des patients sous plérixafor pendant la mobilisation et l’aphérèse. Du début de la chimiothérapie précédant la greffe jusqu’à 12 mois après, les effets indésirables ne différaient pas significativement entre les groupes.

Très fréquents (≥1/10) : diarrhée, nausées ; réactions au site d’injection et de perfusion.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : insomnie ; sensations vertigineuses, céphalées ; vomissements, douleurs abdominales, gêne gastrique, dyspepsie, distension abdominale, constipation, flatulences, hypoesthésie buccale, sécheresse buccale ; hyperhidrose, érythème ; arthralgies, douleurs musculosquelettiques ; fatigue, malaise.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réactions allergiques (urticaire, gonflement périorbitaire, dyspnée ou hypoxie ; en général légères ou modérées et débutant dans les 30 minutes environ suivant l’injection) ; rêves anormaux, cauchemars ; réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique (expérience après commercialisation).

Fréquence indéterminée : splénomégalie et rupture splénique (expérience après commercialisation).

Autres points du RCP : des numérations de globules blancs de 100 × 10⁹/l ou plus sont survenues chez 7 % des patients sous plérixafor et 1 % des patients sous placebo, sans signe de leucostase. Moins de 1 % des sujets ont présenté des réactions vasovagales (hypotension orthostatique et/ou syncope) après l’injection, le plus souvent dans un délai de 1 heure. Des événements gastro-intestinaux sévères ont été rarement rapportés. Un infarctus du myocarde est survenu chez 7 des 679 patients en oncologie, tous au moins 14 jours après la dernière dose, et le RCP ne voit pas de risque indépendant lié au plérixafor chez les patients qui reçoivent également le G-CSF. Les paresthésies étaient aussi fréquentes sous plérixafor que sous placebo (environ 21 %). Les patients âgés et les 30 enfants étudiés avaient un profil de sécurité cohérent avec celui des adultes plus jeunes.

• Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. In vitro, le plérixafor n’est pas métabolisé par les enzymes CYP du P450, ne les inhibe ni ne les induit, et n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la glycoprotéine P.
• Rituximab : dans des études cliniques dans le lymphome non hodgkinien, l’ajout du rituximab au plérixafor et au G-CSF n’a modifié ni la sécurité des patients ni le rendement en cellules CD34+.
• G-CSF : le plérixafor est toujours associé au G-CSF, administré chaque matin pendant 4 jours avant la première dose de plérixafor et chaque matin avant l’aphérèse (voir Administration et posologie).

Le traitement par le plérixafor doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté en oncologie et/ou en hématologie. Les procédures de mobilisation et d’aphérèse doivent être réalisées en collaboration avec un centre d’oncologie-hématologie disposant d’une expérience acceptable dans ce domaine, où les cellules progénitrices hématopoïétiques peuvent être correctement surveillées. Le plérixafor est destiné uniquement à l’injection sous-cutanée, et chaque flacon est à usage unique.

Dose recommandée

• Adultes pesant jusqu’à 83 kg : une dose fixe de 20 mg une fois par jour, ou 0,24 mg/kg de poids corporel.
• Adultes pesant plus de 83 kg : 0,24 mg/kg de poids corporel une fois par jour.
• Enfants et adolescents (de 1 à moins de 18 ans) : 0,24 mg/kg de poids corporel une fois par jour.
• La dose ne doit pas dépasser 40 mg/jour. Le poids utilisé pour le calcul doit être mesuré dans un délai de 1 semaine avant la première dose. Les études ont calculé la dose en fonction du poids corporel chez des patients allant jusqu’à 175 % du poids corporel idéal ; la dose et le traitement au-delà n’ont pas été étudiés. Poids corporel idéal : hommes 50 + 2,3 × ((taille en cm × 0,394) − 60) kg ; femmes 45,5 + 2,3 × ((taille en cm × 0,394) − 60) kg.
• Délai : injecter 6 à 11 heures avant le début de chaque aphérèse, après 4 jours de prétraitement par le G-CSF. Dans les essais cliniques, le plérixafor a été couramment utilisé pendant 2 à 4, et jusqu’à 7, jours consécutifs.
• G-CSF : dans les études pivots, tous les patients ont reçu du G-CSF à 0,01 mg/kg chaque matin pendant 4 jours consécutifs avant la première dose de plérixafor et chaque matin avant l’aphérèse.

Préparation de la dose

Chaque flacon est rempli pour délivrer 1,2 ml de solution à 20 mg/ml (24 mg). La seringue est choisie selon le poids du patient : pour les patients jusqu’à 45 kg, une seringue de 1 ml pour nourrissons (graduations principales de 0,1 ml, secondaires de 0,01 ml) peut être utilisée, adaptée aux enfants pesant au moins 9 kg à 0,24 mg/kg ; au-dessus de 45 kg, une seringue de 1 ml ou de 2 ml avec des graduations de 0,1 ml. Inspecter le flacon et ne pas l’utiliser en présence de particules ou d’une décoloration. Le produit est stérile et sans conservateur ; il faut donc utiliser une technique aseptique lors du prélèvement.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : avec une clairance de la créatinine de 20–50 ml/min, réduire la dose d’un tiers à 0,16 mg/kg/jour (les données cliniques avec cet ajustement sont limitées). La dose ne doit pas dépasser 27 mg/jour si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min. L’expérience est trop limitée pour recommander une dose en cas de clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min ou chez les patients sous hémodialyse.
• Sujets âgés (plus de 65 ans) : pas de modification de la dose en cas de fonction rénale normale ; en cas de clairance de la créatinine diminuée, adapter comme pour l’insuffisance rénale. La prudence s’impose dans le choix de la dose, car la fonction rénale décline souvent avec l’âge.
• Enfants et adolescents : étudié dans une étude ouverte, multicentrique et contrôlée ; la dose est de 0,24 mg/kg.

Mobilisation des cellules tumorales

• Dans le lymphome ou le myélome multiple, des cellules tumorales peuvent être libérées de la moelle osseuse et collectées dans le produit d’aphérèse. Si des cellules tumorales sont mobilisées, leur nombre n’est pas plus élevé avec le plérixafor plus le G-CSF qu’avec le G-CSF seul.
• Dans un programme d’usage compassionnel dans la leucémie myéloïde aiguë et la leucémie à plasmocytes, certains patients présentaient davantage de cellules leucémiques circulantes. Le plérixafor peut mobiliser des cellules leucémiques et contaminer le produit ; il n’est donc pas recommandé pour la mobilisation et le prélèvement de cellules souches chez les patients atteints de leucémie.

Effets hématologiques

• Hyperleucocytose : le plérixafor avec le G-CSF augmente les globules blancs circulants ; il convient donc de surveiller la numération des globules blancs. Un jugement clinique est nécessaire lors de l’administration à des patients dont la numération des neutrophiles dans le sang périphérique dépasse 50 × 10⁹/l.
• Thrombopénie : complication connue de l’aphérèse, également observée avec le plérixafor. La numération plaquettaire doit être surveillée chez tous les patients bénéficiant d’une aphérèse.

Réactions allergiques et vasovagales

• Le plérixafor a été associé de façon peu fréquente à des réactions systémiques à l’injection, telles qu’urticaire, gonflement périorbitaire, dyspnée ou hypoxie. Elles ont répondu aux antihistaminiques, aux corticoïdes, à l’hydratation ou à l’oxygène supplémentaire, ou se sont résolues d’elles-mêmes. Des réactions anaphylactiques, y compris des chocs anaphylactiques, ont été rapportées après la commercialisation dans le monde entier ; des précautions appropriées sont donc nécessaires.
• Des réactions vasovagales, une hypotension orthostatique et/ou une syncope peuvent survenir après l’injection sous-cutanée ; des précautions sont conseillées.

Rate

Une augmentation de volume et/ou une rupture de la rate ont été rapportées lorsque le plérixafor était administré avec le G-CSF. Les patients présentant une douleur dans la partie supérieure gauche de l’abdomen et/ou une douleur scapulaire ou à l’épaule doivent être évalués afin de vérifier l’intégrité de la rate.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
• Grossesse : pas de données adéquates. Compte tenu de son mécanisme d’action, il est suggéré que le plérixafor provoque des malformations congénitales, et les études chez l’animal ont montré une tératogénicité. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme l’exige.
• Allaitement : on ne sait pas si le plérixafor passe dans le lait maternel et un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement.
• Fertilité : les effets sur la fertilité masculine et féminine ne sont pas connus.

Sodium

Mozobil contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Certains patients ont présenté des sensations vertigineuses, une fatigue ou des réactions vasovagales ; la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

Mozobil ne nécessite aucune condition particulière de conservation. La solution est présentée dans un flacon de 2 ml en verre transparent de type I avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle/butyle et une capsule en aluminium avec un couvercle en plastique de type flip-off ; chaque flacon contient 1,2 ml, en boîtes d’un flacon.

Flacon non ouvert : 3 ans. Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement du point de vue microbiologique ; dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : un médicament soumis à prescription médicale restreinte. Le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté en oncologie et/ou en hématologie, et la mobilisation et l’aphérèse sont réalisées en collaboration avec un centre d’oncologie-hématologie. L’injection étant administrée 6 à 11 heures avant chaque aphérèse, elle est fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.