Pirtobrutinib

O pirtobrutinib é um inibidor reversível e não covalente da tirosina cinase de Bruton (BTK), uma proteína de sinalização do recetor de antigénio dos linfócitos B (BCR) e das vias dos recetores de citocinas. O bloqueio da BTK interrompe os sinais que os linfócitos B malignos utilizam para proliferar, migrar, responder a atrativos químicos e aderir, como no linfoma de células do manto e na leucemia linfocítica crónica.

Mecanismo de ação

• Sinalização da BTK: nos linfócitos B, a sinalização da BTK ativa as vias necessárias para a proliferação, a migração, a quimiotaxia e a adesão.
• Ligação reversível não covalente: o pirtobrutinib liga-se à BTK de tipo selvagem e à BTK com mutações C481 e inibe a sua atividade de cinase. Ao contrário dos inibidores covalentes da BTK, que se ligam no local ativo, a sua atividade mantém-se quando esta região apresenta mutações como a C481.
• Seletividade: mais de 300 vezes mais seletivo para a BTK do que para 98% das outras cinases testadas. Em estudos não clínicos, inibiu a expressão de CD69 mediada pela BTK nos linfócitos B e a proliferação dos linfócitos B malignos.
• Inibição contínua do alvo: com 200 mg uma vez por dia, as concentrações mínimas podem exceder a CI96 da BTK, pelo que a BTK permanece inibida durante todo o intervalo entre doses, independentemente da taxa natural de renovação da BTK.
• Eletrofisiologia cardíaca: uma dose única de 900 mg, que dá cerca do dobro das concentrações no estado estacionário da dose recomendada, não causou qualquer alteração superior a 10 ms no intervalo QTcF em 30 indivíduos saudáveis, e não houve relação entre a exposição e a alteração do QTc.

Farmacocinética

• Absorção: biodisponibilidade absoluta de 85,5% após uma dose única de 200 mg em indivíduos saudáveis; tempo mediano até à concentração máxima de cerca de 2 horas; a absorção não depende do pH. Uma refeição rica em gordura e calorias reduziu a concentração máxima em 23% e atrasou-a em 1 hora, mas não alterou a AUC, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Proporcionalidade da dose e estado estacionário: a exposição aumenta aproximadamente em proporção com a dose. O estado estacionário é atingido em 5 dias de administração uma vez por dia, com uma razão de acumulação de 1,63 (AUC). Com 200 mg uma vez por dia em doentes com cancro, a AUC média no estado estacionário é de 97 100 h·ng/ml e a Cmax de 6690 ng/ml.
• Distribuição: volume de distribuição central aparente médio de 35,4 l em doentes com cancro; 96% ligado às proteínas plasmáticas, independentemente da concentração e igual no compromisso renal grave; razão sangue/plasma de 0,79.
• Metabolismo: principalmente através do CYP3A4, com glucuronidação direta pela UGT1A8 e pela UGT1A9.
• Eliminação: semivida efetiva de cerca de 19 horas e depuração aparente de cerca de 2 l/h. Após uma dose de 200 mg marcada radioativamente, 57% foi recuperado na urina (10% como fármaco inalterado) e 37% nas fezes (18% inalterado).
• Populações especiais: o peso corporal, a albumina sérica e a função renal alteram a depuração apenas de forma modesta. Prevê-se que um aumento do peso de 70 para 120 kg aumente a depuração em 24%, uma diminuição da albumina de 40 para 30 g/l em 21%, e uma diminuição da TFGe de 90 para 30 ml/min a reduza em 16%. É improvável que estas alterações tenham importância, e não é recomendado qualquer ajuste da dose.

• Linfoma de células do manto (LCM): em monoterapia para adultos com linfoma de células do manto recidivante ou refratário que foram previamente tratados com um inibidor da tirosina cinase de Bruton (BTK).
• Leucemia linfocítica crónica (LLC): em monoterapia para adultos com leucemia linfocítica crónica.

O Jaypirca tem uma autorização de introdução no mercado condicional na UE.

• Hipersensibilidade ao pirtobrutinib ou a qualquer um dos excipientes.

A tabela do RCM baseia-se em 1153 doentes tratados com Jaypirca 200 mg uma vez por dia (exposição mediana de 18 meses) por linfoma de células do manto, leucemia linfocítica crónica ou linfoma linfocítico de pequenas células, e outro linfoma não Hodgkin. As reações adversas mais frequentes de qualquer grau (em pelo menos 20% dos doentes) foram neutropenia (27,4%) e hemorragia (20,4%). As reações graves (de grau 3 ou superior) mais frequentes foram neutropenia (22,8%), anemia (9,0%), pneumonia (8,8%) e trombocitopenia (7,2%). As reações adversas levaram à descontinuação em 3,3% dos doentes (mais frequentemente pneumonia, 0,8%) e à redução da dose em 4,3% (mais frequentemente neutropenia, 2,4%).

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, infeção das vias respiratórias superiores, neutropenia, anemia, trombocitopenia, cefaleia, hemorragia, nódoas negras, contusão, diarreia, náuseas, erupção cutânea, artralgia, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção do trato urinário, linfocitose, fibrilhação ou flutter auricular, epistaxe, hematúria, hematoma, hemorragia conjuntival, petéquias, dor abdominal, edema periférico.

Desconhecido: aumento das enzimas hepáticas.

Hemorragia, nódoas negras, erupção cutânea, neutropenia, anemia, trombocitopenia e linfocitose são termos agrupados que abrangem, cada um, vários acontecimentos notificados. Ocorreram reações adversas graves em 18,0% dos doentes, mais frequentemente pneumonia (8,2%), hemorragia (2,9%), neutropenia (2,6%), anemia (2,4%), fibrilhação ou flutter auricular (1,1%) e infeção do trato urinário (1,0%). Foram observadas reações fatais com pneumonia (0,7%), hemorragia (0,3%) e infeção do trato urinário (0,1%). Ocorreram frequentemente segundas neoplasias malignas primárias, na maioria cancros da pele não melanoma, e raramente síndrome de lise tumoral (ver Advertências e precauções especiais).

O pirtobrutinib é metabolizado principalmente pelo CYP3A4, pela UGT1A8 e pela UGT1A9. É ele próprio um inibidor moderado do CYP2C8 e da BCRP e um inibidor fraco da P-gp, do CYP2C19 e do CYP3A.

• Inibidores fortes do CYP3A: o itraconazol aumentou a AUC do pirtobrutinib em 48% sem alterar a concentração máxima. Isto não é clinicamente significativo e não é necessário ajuste da dose.
• Indutores fortes do CYP3A: a rifampicina reduziu a AUC em 71% e a Cmax em 42%. Não se espera que a redução seja clinicamente significativa, mas os indutores fortes (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína) devem ser evitados, se possível.
• Inibidores da bomba de protões: o omeprazol não causou qualquer diferença clinicamente significativa na exposição ao pirtobrutinib.
• Substratos do CYP2C8: a AUC da repaglinida aumentou 130% e a sua Cmax 98%. Deve ter-se precaução com os substratos do CYP2C8, como a repaglinida, o dasabuvir, o selexipag, a rosiglitazona, a pioglitazona e o montelucaste.
• Substratos da BCRP: a AUC da rosuvastatina aumentou 140% e a sua Cmax 146%. Deve ter-se precaução com os substratos da BCRP, como a rosuvastatina. Se não for possível evitar os substratos da BCRP com margem terapêutica estreita (por exemplo, metotrexato em dose elevada, mitoxantrona), deve considerar-se uma monitorização clínica rigorosa.
• Substratos da P-gp: a AUC da digoxina aumentou 35% e a sua Cmax 55%. Se não for possível evitar os substratos da P-gp com margem terapêutica estreita (por exemplo, dabigatrano etexilato, digoxina), deve considerar-se uma monitorização rigorosa.
• Substratos do CYP2C19: a AUC do omeprazol aumentou 56% e a sua Cmax 49%. Se não for possível evitar os substratos do CYP2C19 com margem terapêutica estreita (por exemplo, fenobarbital, mefenitoína), deve considerar-se uma monitorização rigorosa.
• Substratos do CYP3A: um substrato sensível do CYP3A administrado por via oral aumentou 70% na AUC e 58% na Cmax, sem alteração clinicamente significativa quando o mesmo substrato foi administrado por via intravenosa. Se não for possível evitar os substratos do CYP3A com margem terapêutica estreita (por exemplo, alfentanilo, midazolam, tacrolímus), deve considerar-se uma monitorização rigorosa.
• Anticoagulantes e antiagregantes plaquetários: podem aumentar o risco de hemorragia. Deve ponderar-se o benefício e o risco e considerar-se uma monitorização adicional da hemorragia. O pirtobrutinib não foi estudado com varfarina ou outros antagonistas da vitamina K.
• Alimentos: uma refeição rica em gordura não tem efeito clinicamente significativo, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. Os comprimidos são engolidos inteiros com um copo de água, com ou sem alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias. Não devem ser mastigados, esmagados nem divididos.

Dose recomendada

• 200 mg uma vez por dia em monoterapia, continuada até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Interrupção da dose

A administração é interrompida até à recuperação para o grau 1 ou para o valor inicial em qualquer das seguintes situações:

• Neutropenia de grau 3 com febre e/ou infeção.
• Neutropenia de grau 4 com duração de 7 dias ou mais.
• Trombocitopenia de grau 3 com hemorragia.
• Trombocitopenia de grau 4.
• Toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4.

A linfocitose assintomática não é considerada uma reação adversa, e os doentes devem continuar a tomar Jaypirca. Nos estudos clínicos, os acontecimentos adversos num número limitado de doentes foram controlados com redução da dose; a secção 4.2 do RCM não indica etapas de redução fixas.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em função da idade.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave; não existem dados em doentes submetidos a diálise.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose omitida ou vomitada

Se tiverem passado mais de 12 horas desde uma dose omitida, tomar a dose seguinte à hora prevista e não tomar uma dose adicional. Após vómitos, não tomar uma dose adicional; continuar com a dose seguinte programada.

Infeções

Ocorreram infeções graves, incluindo casos fatais. As infeções de grau 3 ou superior mais frequentes foram pneumonia, pneumonia por COVID-19, COVID-19 e sepsis. Deve considerar-se a terapêutica antimicrobiana profilática em doentes com risco aumentado de infeções oportunistas, e pode ser necessária a interrupção da dose consoante o grau da infeção e a presença de neutropenia.

Hemorragia

Ocorreram acontecimentos hemorrágicos, incluindo casos fatais, com e sem trombocitopenia. Foram observadas hemorragias graves de grau 3 ou superior, incluindo hemorragia gastrointestinal e hemorragia intracraniana. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de hemorragia, e os que tomam anticoagulantes ou antiagregantes plaquetários podem ter um risco mais elevado. A hemorragia de grau 3 ou 4 pode exigir a interrupção da dose. Deve considerar-se o benefício e o risco de suspender o pirtobrutinib durante 3 a 5 dias antes e depois de uma cirurgia, consoante o tipo de cirurgia e o risco hemorrágico.

Citopenias

Ocorreram neutropenia, anemia e trombocitopenia de grau 3 ou 4. Deve monitorizar-se o hemograma completo durante o tratamento conforme clinicamente indicado, e a administração deve ser interrompida de acordo com o grau da citopenia.

Fibrilhação e flutter auricular

Foram observados fibrilhação auricular e flutter auricular, particularmente em doentes com antecedentes de fibrilhação auricular e/ou várias doenças cardiovasculares. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas, com um eletrocardiograma conforme clinicamente indicado, e pode ser necessário interromper a administração.

Segundas neoplasias malignas primárias

Ocorreram frequentemente segundas neoplasias malignas primárias, na maioria cancros da pele não melanoma. Os doentes devem ser monitorizados quanto a cancros da pele e aconselhados a proteger-se da exposição solar.

Síndrome de lise tumoral

A síndrome de lise tumoral foi notificada raramente. Os doentes com uma carga tumoral elevada antes do tratamento têm o maior risco, pelo que o risco deve ser avaliado e os doentes monitorizados conforme clinicamente indicado.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Contraceção: os resultados em animais e a genotoxicidade do pirtobrutinib significam que pode causar danos fetais. As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 5 semanas após a última dose. Os homens são aconselhados a utilizar contraceção eficaz e a não conceber um filho durante o tratamento e durante 3 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O Jaypirca não deve ser utilizado durante a gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se o pirtobrutinib passa para o leite humano e não se pode excluir um risco para o lactente. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante uma semana após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados sobre o efeito na fertilidade humana.

Lactose

Os comprimidos contêm lactose (38 mg no comprimido de 50 mg e 77 mg no comprimido de 100 mg). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los.

Efeitos sobre a condução

O Jaypirca tem uma influência ligeira sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas fadiga, tonturas e astenia, que devem ser consideradas ao avaliar se um doente pode conduzir ou utilizar máquinas.

Os comprimidos de Jaypirca não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de policloreto de vinilo/policlorotrifluoroetileno selados com folha de alumínio.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), medicamento sujeito a receita médica restrita, tratamento iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêutica anticancerígena. O Jaypirca é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.