Pirtobrutynib

Pirtobrutynib jest odwracalnym, niekowalencyjnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), białka sygnałowego szlaków receptora antygenowego limfocytów B (BCR) i receptorów cytokin. Zablokowanie BTK przerywa sygnały, które złośliwe limfocyty B wykorzystują do proliferacji, migracji, reagowania na substancje chemiczne przyciągające komórki i adhezji, jak w chłoniaku z komórek płaszcza i przewlekłej białaczce limfocytowej.

Mechanizm działania

• Sygnalizacja BTK: w limfocytach B sygnalizacja BTK aktywuje szlaki potrzebne do proliferacji, migracji, chemotaksji i adhezji.
• Odwracalne, niekowalencyjne wiązanie: pirtobrutynib wiąże BTK typu dzikiego i BTK z mutacjami C481 oraz hamuje jej aktywność kinazową. W przeciwieństwie do kowalencyjnych inhibitorów BTK, które wiążą się w miejscu aktywnym, jego aktywność utrzymuje się, gdy ten region zawiera mutacje takie jak C481.
• Selektywność: ponad 300-krotnie bardziej selektywny wobec BTK niż wobec 98% innych badanych kinaz. W badaniach nieklinicznych hamował zależną od BTK ekspresję CD69 na limfocytach B oraz proliferację złośliwych limfocytów B.
• Ciągłe hamowanie celu: przy dawce 200 mg raz na dobę stężenia minimalne mogą przekraczać IC96 dla BTK, dzięki czemu BTK pozostaje zahamowana przez cały odstęp między dawkami, niezależnie od naturalnej szybkości obrotu BTK.
• Elektrofizjologia serca: pojedyncza dawka 900 mg, dająca stężenia w stanie stacjonarnym około dwukrotnie wyższe niż po zalecanej dawce, nie spowodowała zmiany odstępu QTcF o więcej niż 10 ms u 30 zdrowych osób, a między ekspozycją a zmianą QTc nie stwierdzono zależności.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: bezwzględna biodostępność 85,5% po pojedynczej dawce 200 mg u zdrowych osób; mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego około 2 godzin; wchłanianie nie zależy od pH. Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny obniżył stężenie maksymalne o 23% i opóźnił je o 1 godzinę, ale nie zmienił AUC, dlatego tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków.
• Proporcjonalność do dawki i stan stacjonarny: ekspozycja rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 5 dni podawania raz na dobę, ze współczynnikiem kumulacji 1,63 (AUC). Przy dawce 200 mg raz na dobę u pacjentów z nowotworem średnie AUC w stanie stacjonarnym wynosi 97 100 h·ng/ml, a Cmax 6690 ng/ml.
• Dystrybucja: średnia pozorna objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym 35,4 l u pacjentów z nowotworem; w 96% wiąże się z białkami osocza, niezależnie od stężenia i tak samo w ciężkim zaburzeniu czynności nerek; stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 0,79.
• Metabolizm: głównie przez CYP3A4, z bezpośrednią glukuronidacją przez UGT1A8 i UGT1A9.
• Eliminacja: efektywny okres półtrwania około 19 godzin, a klirens pozorny około 2 l/h. Po dawce 200 mg znakowanej radioaktywnie 57% wykryto w moczu (10% w postaci niezmienionej) i 37% w kale (18% w postaci niezmienionej).
• Szczególne populacje: masa ciała, stężenie albumin w surowicy i czynność nerek zmieniają klirens tylko nieznacznie. Przewiduje się, że wzrost masy ciała z 70 do 120 kg zwiększy klirens o 24%, spadek stężenia albumin z 40 do 30 g/l o 21%, a spadek eGFR z 90 do 30 ml/min zmniejszy go o 16%. Te zmiany prawdopodobnie nie mają znaczenia i nie zaleca się dostosowywania dawki.

• Chłoniak z komórek płaszcza (MCL): w monoterapii u dorosłych z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK).
• Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL): w monoterapii u dorosłych z przewlekłą białaczką limfocytową.

Jaypirca ma w UE warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.

• Nadwrażliwość na pirtobrutynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Tabela w SmPC opiera się na danych dotyczących 1153 pacjentów leczonych produktem Jaypirca w dawce 200 mg raz na dobę (mediana ekspozycji 18 miesięcy) z powodu chłoniaka z komórek płaszcza, przewlekłej białaczki limfocytowej lub chłoniaka z małych limfocytów oraz innych chłoniaków nieziarniczych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia (u co najmniej 20% pacjentów) były neutropenia (27,4%) i krwotok (20,4%). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (stopnia 3 lub wyższego) były neutropenia (22,8%), niedokrwistość (9,0%), zapalenie płuc (8,8%) i małopłytkowość (7,2%). Działania niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia u 3,3% pacjentów (najczęściej zapalenie płuc, 0,8%) i do zmniejszenia dawki u 4,3% (najczęściej neutropenia, 2,4%).

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, ból głowy, krwotok, siniaki, stłuczenie, biegunka, nudności, wysypka, bóle stawów, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie dróg moczowych, limfocytoza, migotanie lub trzepotanie przedsionków, krwawienie z nosa, krwiomocz, krwiak, krwawienie do spojówki, wybroczyny, ból brzucha, obrzęk obwodowy.

Częstość nieznana: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.

Krwotok, siniaki, wysypka, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość i limfocytoza są terminami zbiorczymi, z których każdy obejmuje kilka zgłoszonych zdarzeń. Poważne działania niepożądane wystąpiły u 18,0% pacjentów, najczęściej zapalenie płuc (8,2%), krwotok (2,9%), neutropenia (2,6%), niedokrwistość (2,4%), migotanie lub trzepotanie przedsionków (1,1%) i zakażenie dróg moczowych (1,0%). Reakcje zakończone zgonem obserwowano w przypadku zapalenia płuc (0,7%), krwotoku (0,3%) i zakażenia dróg moczowych (0,1%). Drugie pierwotne nowotwory złośliwe, najczęściej nowotwory skóry inne niż czerniak, występowały często, a zespół rozpadu guza rzadko (zob. Specjalne ostrzeżenia).

Pirtobrutynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, UGT1A8 i UGT1A9. Sam jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 i BCRP oraz słabym inhibitorem P-gp, CYP2C19 i CYP3A.

• Silne inhibitory CYP3A: itrakonazol zwiększył AUC pirtobrutynibu o 48% bez zmiany stężenia maksymalnego. Nie ma to znaczenia klinicznego i dostosowanie dawki nie jest konieczne.
• Silne induktory CYP3A: ryfampicyna zmniejszyła AUC o 71%, a Cmax o 42%. Nie oczekuje się, aby spadek miał znaczenie kliniczne, ale silnych induktorów (na przykład ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny) należy w miarę możliwości unikać.
• Inhibitory pompy protonowej: omeprazol nie powodował klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na pirtobrutynib.
• Substraty CYP2C8: AUC repaglinidu wzrosło o 130%, a jego Cmax o 98%. Należy zachować ostrożność w przypadku substratów CYP2C8, takich jak repaglinid, dasabuwir, seleksypag, rozyglitazon, pioglitazon i montelukast.
• Substraty BCRP: AUC rozuwastatyny wzrosło o 140%, a jej Cmax o 146%. Należy zachować ostrożność w przypadku substratów BCRP, takich jak rozuwastatyna. Jeśli nie można uniknąć substratów BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład metotreksatu w dużych dawkach, mitoksantronu), należy rozważyć ścisłe monitorowanie kliniczne.
• Substraty P-gp: AUC digoksyny wzrosło o 35%, a jej Cmax o 55%. Jeśli nie można uniknąć substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład eteksylanu dabigatranu, digoksyny), należy rozważyć ścisłe monitorowanie.
• Substraty CYP2C19: AUC omeprazolu wzrosło o 56%, a jego Cmax o 49%. Jeśli nie można uniknąć substratów CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład fenobarbitalu, mefenytoiny), należy rozważyć ścisłe monitorowanie.
• Substraty CYP3A: AUC wrażliwego substratu CYP3A podanego doustnie wzrosło o 70%, a Cmax o 58%, bez klinicznie istotnej zmiany, gdy ten sam substrat podano dożylnie. Jeśli nie można uniknąć substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład alfentanylu, midazolamu, takrolimusu), należy rozważyć ścisłe monitorowanie.
• Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe: mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Należy rozważyć korzyści i ryzyko oraz dodatkowe monitorowanie w kierunku krwawienia. Pirtobrutynibu nie badano z warfaryną ani innymi antagonistami witaminy K.
• Pokarm: posiłek wysokotłuszczowy nie ma klinicznie istotnego wpływu, dlatego tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Tabletki połyka się w całości, popijając szklanką wody, niezależnie od posiłków, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie wolno ich żuć, kruszyć ani dzielić.

Zalecana dawka

• 200 mg raz na dobę w monoterapii, kontynuowane do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Przerwanie dawkowania

Dawkowanie przerywa się do czasu ustąpienia do stopnia 1 lub do wartości wyjściowej w każdym z następujących przypadków:

• Neutropenia stopnia 3 z gorączką i/lub zakażeniem.
• Neutropenia stopnia 4 trwająca 7 dni lub dłużej.
• Małopłytkowość stopnia 3 z krwawieniem.
• Małopłytkowość stopnia 4.
• Toksyczność niehematologiczna stopnia 3 lub 4.

Bezobjawowa limfocytoza nie jest uznawana za działanie niepożądane i pacjenci powinni nadal przyjmować Jaypirca. W badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane u ograniczonej liczby pacjentów opanowywano zmniejszeniem dawki; punkt 4.2 SmPC nie podaje stałych stopni zmniejszania dawki.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: nie ma potrzeby dostosowania dawki ze względu na wiek.
• Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach; brak danych dotyczących pacjentów dializowanych.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie ma potrzeby dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach.
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u osób w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone; brak dostępnych danych.

Pominięta dawka lub wymioty

Jeśli od pominiętej dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, następną dawkę należy przyjąć o zaplanowanej porze i nie przyjmować dodatkowej dawki. Po wymiotach nie należy przyjmować dodatkowej dawki; należy kontynuować przyjmowanie następnej zaplanowanej dawki.

Zakażenia

Wystąpiły ciężkie zakażenia, w tym zakończone zgonem. Najczęstszymi zakażeniami stopnia 3 lub wyższego były zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, COVID-19 i posocznica. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe, a w zależności od stopnia zakażenia i obecności neutropenii może być konieczne przerwanie dawkowania.

Krwotok

Wystąpiły zdarzenia krwotoczne, w tym zakończone zgonem, z małopłytkowością i bez niej. Obserwowano ciężkie krwawienia stopnia 3 lub wyższego, w tym krwawienia z przewodu pokarmowego i krwotok śródczaszkowy. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów krwawienia, a u osób przyjmujących leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe ryzyko może być wyższe. Krwawienie stopnia 3 lub 4 może wymagać przerwania dawkowania. Należy rozważyć korzyści i ryzyko wstrzymania stosowania pirtobrutynibu na 3 do 5 dni przed zabiegiem chirurgicznym i po nim, w zależności od rodzaju zabiegu i ryzyka krwawienia.

Cytopenie

Wystąpiły neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość stopnia 3 lub 4. W trakcie leczenia należy kontrolować morfologię krwi zgodnie ze wskazaniami medycznymi i przerywać dawkowanie zależnie od stopnia cytopenii.

Migotanie i trzepotanie przedsionków

Obserwowano migotanie i trzepotanie przedsionków, szczególnie u pacjentów z migotaniem przedsionków w wywiadzie i/lub kilkoma chorobami układu sercowo-naczyniowego. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych, wykonując elektrokardiogram zgodnie ze wskazaniami medycznymi, a dawkowanie może wymagać przerwania.

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe występowały często, najczęściej nowotwory skóry inne niż czerniak. Pacjentów należy monitorować pod kątem nowotworów skóry i zalecić im ochronę przed ekspozycją na słońce.

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza zgłaszano rzadko. Największe ryzyko dotyczy pacjentów z dużą masą guza przed leczeniem, dlatego należy ocenić ryzyko i monitorować pacjentów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: wyniki badań na zwierzętach i genotoksyczność pirtobrutynibu oznaczają, że może on powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji i niepłodzenie dziecka w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Produktu Jaypirca nie należy stosować w ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy pirtobrutynib przenika do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i na jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Laktoza

Tabletki zawierają laktozę (38 mg w tabletce 50 mg i 77 mg w tabletce 100 mg). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich przyjmować.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Jaypirca wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy i osłabienie, co należy uwzględnić przy ocenie, czy pacjent może prowadzić pojazdy lub obsługiwać maszyny.

Tabletki Jaypirca nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach z polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu zamkniętych folią aluminiową.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania, leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej. Jaypirca jest przyjmowana w domu, dlatego jest dostarczana pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.