Пиртобрутиниб

Пиртобрутиниб — обратимый нековалентный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), сигнального белка путей антигенного рецептора В-клеток (BCR) и рецепторов цитокинов. Блокада BTK прерывает сигналы, которые злокачественные В-клетки используют для пролиферации, миграции, реагирования на химические аттрактанты и адгезии, как при мантийноклеточной лимфоме и хроническом лимфоцитарном лейкозе.

Механизм действия

• Передача сигнала BTK: в В-клетках передача сигнала BTK активирует пути, необходимые для пролиферации, миграции, хемотаксиса и адгезии.
• Обратимое нековалентное связывание: пиртобрутиниб связывается с BTK дикого типа и с BTK, несущей мутации C481, и ингибирует её киназную активность. В отличие от ковалентных ингибиторов BTK, которые связываются в активном центре, его активность сохраняется, когда эта область несёт мутации, такие как C481.
• Селективность: более чем в 300 раз селективнее в отношении BTK, чем в отношении 98 % других изученных киназ. В доклинических исследованиях он ингибировал BTK-опосредованную экспрессию CD69 на В-клетках и пролиферацию злокачественных В-клеток.
• Непрерывное ингибирование мишени: при дозе 200 мг один раз в сутки минимальные концентрации могут превышать IC96 для BTK, поэтому BTK остаётся ингибированной в течение всего интервала между приёмами независимо от естественной скорости оборота BTK.
• Электрофизиология сердца: однократная доза 900 мг, при которой равновесные концентрации примерно вдвое превышают концентрации при рекомендуемой дозе, не вызывала изменения интервала QTcF более чем на 10 мс у 30 здоровых добровольцев, и связи между экспозицией и изменением QTc не было.

Фармакокинетика

• Абсорбция: абсолютная биодоступность 85,5 % после однократной дозы 200 мг у здоровых добровольцев; медиана времени до достижения максимальной концентрации около 2 часов; абсорбция не зависит от pH. Приём пищи с высоким содержанием жиров и калорий снижал максимальную концентрацию на 23 % и задерживал её на 1 час, но не изменял AUC, поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.
• Пропорциональность дозе и равновесное состояние: экспозиция растёт примерно пропорционально дозе. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней приёма один раз в сутки, коэффициент кумуляции составляет 1,63 (AUC). При дозе 200 мг один раз в сутки у онкологических пациентов средняя AUC в равновесном состоянии составляет 97 100 ч·нг/мл, а Cmax — 6 690 нг/мл.
• Распределение: средний кажущийся объём распределения в центральном компартменте 35,4 л у онкологических пациентов; связывание с белками плазмы 96 %, не зависит от концентрации и одинаково при тяжёлой почечной недостаточности; отношение концентрации в крови к концентрации в плазме 0,79.
• Метаболизм: в основном через CYP3A4, с прямым глюкуронированием под действием UGT1A8 и UGT1A9.
• Выведение: эффективный период полувыведения около 19 часов, кажущийся клиренс около 2 л/ч. После приёма дозы 200 мг с радиоактивной меткой 57 % было обнаружено в моче (10 % в неизменённом виде) и 37 % — в кале (18 % в неизменённом виде).
• Особые группы пациентов: масса тела, концентрация альбумина в сыворотке и функция почек изменяют клиренс лишь незначительно. Прогнозируется, что увеличение массы тела с 70 до 120 кг повысит клиренс на 24 %, снижение альбумина с 40 до 30 г/л — на 21 %, а снижение рСКФ с 90 до 30 мл/мин уменьшит его на 16 %. Эти изменения вряд ли имеют значение, и коррекция дозы не рекомендуется.

• Мантийноклеточная лимфома (МКЛ): в качестве монотерапии у взрослых с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой, ранее получавших ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK).
• Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ): в качестве монотерапии у взрослых с хроническим лимфоцитарным лейкозом.

Jaypirca имеет в ЕС условное регистрационное удостоверение.

• Гиперчувствительность к пиртобрутинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Таблица в SmPC основана на данных 1 153 пациентов, получавших Jaypirca в дозе 200 мг один раз в сутки (медиана длительности экспозиции 18 месяцев) по поводу мантийноклеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза или лимфомы из малых лимфоцитов, а также других неходжкинских лимфом. Наиболее частыми нежелательными реакциями любой степени (не менее чем у 20 % пациентов) были нейтропения (27,4 %) и кровотечение (20,4 %). Наиболее частыми тяжёлыми реакциями (степени 3 или выше) были нейтропения (22,8 %), анемия (9,0 %), пневмония (8,8 %) и тромбоцитопения (7,2 %). Нежелательные реакции привели к прекращению лечения у 3,3 % пациентов (чаще всего пневмония, 0,8 %) и к снижению дозы у 4,3 % (чаще всего нейтропения, 2,4 %).

Очень частые (≥1/10): пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, головная боль, кровотечение, кровоподтёки, ушиб, диарея, тошнота, сыпь, артралгия, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция мочевыводящих путей, лимфоцитоз, фибрилляция или трепетание предсердий, носовое кровотечение, гематурия, гематома, кровоизлияние в конъюнктиву, петехии, боль в животе, периферические отёки.

Частота неизвестна: повышение активности печёночных ферментов.

Кровотечение, кровоподтёки, сыпь, нейтропения, анемия, тромбоцитопения и лимфоцитоз — это сгруппированные термины, каждый из которых охватывает несколько зарегистрированных событий. Серьёзные нежелательные реакции возникли у 18,0 % пациентов, чаще всего пневмония (8,2 %), кровотечение (2,9 %), нейтропения (2,6 %), анемия (2,4 %), фибрилляция или трепетание предсердий (1,1 %) и инфекция мочевыводящих путей (1,0 %). Реакции с летальным исходом наблюдались при пневмонии (0,7 %), кровотечении (0,3 %) и инфекции мочевыводящих путей (0,1 %). Вторые первичные злокачественные новообразования, чаще всего немеланомный рак кожи, возникали часто, а синдром лизиса опухоли — редко (см. «Особые указания»).

Пиртобрутиниб метаболизируется в основном CYP3A4, UGT1A8 и UGT1A9. Сам он является умеренным ингибитором CYP2C8 и BCRP и слабым ингибитором P-gp, CYP2C19 и CYP3A.

• Сильные ингибиторы CYP3A: итраконазол повышал AUC пиртобрутиниба на 48 % без изменения максимальной концентрации. Это не имеет клинического значения, и коррекция дозы не требуется.
• Сильные индукторы CYP3A: рифампицин снижал AUC на 71 %, а Cmax — на 42 %. Ожидается, что снижение не будет клинически значимым, но сильных индукторов (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин) по возможности следует избегать.
• Ингибиторы протонной помпы: омепразол не вызывал клинически значимых различий в экспозиции пиртобрутиниба.
• Субстраты CYP2C8: AUC репаглинида выросла на 130 %, а Cmax — на 98 %. Следует соблюдать осторожность при применении субстратов CYP2C8, таких как репаглинид, дасабувир, селексипаг, росиглитазон, пиоглитазон и монтелукаст.
• Субстраты BCRP: AUC розувастатина выросла на 140 %, а Cmax — на 146 %. Следует соблюдать осторожность при применении субстратов BCRP, таких как розувастатин. Если нельзя избежать применения субстратов BCRP с узким терапевтическим индексом (например, метотрексат в высоких дозах, митоксантрон), следует рассмотреть тщательное клиническое наблюдение.
• Субстраты P-gp: AUC дигоксина выросла на 35 %, а Cmax — на 55 %. Если нельзя избежать применения субстратов P-gp с узким терапевтическим индексом (например, дабигатрана этексилат, дигоксин), следует рассмотреть тщательное наблюдение.
• Субстраты CYP2C19: AUC омепразола выросла на 56 %, а Cmax — на 49 %. Если нельзя избежать применения субстратов CYP2C19 с узким терапевтическим индексом (например, фенобарбитал, мефенитоин), следует рассмотреть тщательное наблюдение.
• Субстраты CYP3A: AUC чувствительного субстрата CYP3A при приёме внутрь выросла на 70 %, а Cmax — на 58 %, при этом при внутривенном введении того же субстрата клинически значимых изменений не было. Если нельзя избежать применения субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, альфентанил, мидазолам, такролимус), следует рассмотреть тщательное наблюдение.
• Антикоагулянты и антиагреганты: они могут повышать риск кровотечения. Следует взвесить пользу и риск и рассмотреть дополнительное наблюдение на предмет кровотечения. Пиртобрутиниб не изучался совместно с варфарином или другими антагонистами витамина K.
• Пища: пища с высоким содержанием жиров не оказывает клинически значимого влияния, поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Таблетки глотают целиком, запивая стаканом воды, независимо от приёма пищи, примерно в одно и то же время каждый день. Их нельзя жевать, измельчать или делить.

Рекомендуемая доза

• 200 мг один раз в сутки в виде монотерапии, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Прерывание приёма

Приём прерывают до восстановления до степени 1 или до исходного уровня при любом из следующих состояний:

• Нейтропения степени 3 с лихорадкой и/или инфекцией.
• Нейтропения степени 4 продолжительностью 7 дней и более.
• Тромбоцитопения степени 3 с кровотечением.
• Тромбоцитопения степени 4.
• Негематологическая токсичность степени 3 или 4.

Бессимптомный лимфоцитоз не считается нежелательной реакцией, и пациентам следует продолжать приём Jaypirca. В клинических исследованиях нежелательные явления у ограниченного числа пациентов корректировали снижением дозы; в разделе 4.2 SmPC фиксированные шаги снижения не указаны.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы по возрасту не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой, умеренной и тяжёлой недостаточности; данных у пациентов на диализе нет.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой, умеренной и тяжёлой недостаточности.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота

Если с момента пропущенной дозы прошло более 12 часов, следующую дозу принимают в установленное время, дополнительную дозу не принимают. После рвоты дополнительную дозу не принимают; приём продолжают со следующей запланированной дозы.

Инфекции

Отмечались серьёзные инфекции, включая случаи с летальным исходом. Наиболее частыми инфекциями степени 3 или выше были пневмония, пневмония, вызванная COVID-19, COVID-19 и сепсис. У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть профилактическую противомикробную терапию, а в зависимости от степени инфекции и наличия нейтропении может потребоваться прерывание приёма.

Кровотечения

Отмечались кровотечения, включая случаи с летальным исходом, как при наличии тромбоцитопении, так и без неё. Наблюдались тяжёлые кровотечения степени 3 или выше, включая желудочно-кишечные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния. За пациентами следует наблюдать для выявления признаков кровотечения; у принимающих антикоагулянты или антиагреганты риск может быть выше. При кровотечении степени 3 или 4 может потребоваться прерывание приёма. Следует рассмотреть пользу и риск приостановки приёма пиртобрутиниба на срок от 3 до 5 дней до и после операции в зависимости от вида операции и риска кровотечения.

Цитопении

Отмечались нейтропения, анемия и тромбоцитопения степени 3 или 4. В ходе лечения следует контролировать общий анализ крови по медицинским показаниям и прерывать приём в зависимости от степени цитопении.

Фибрилляция и трепетание предсердий

Отмечались фибрилляция и трепетание предсердий, особенно у пациентов с фибрилляцией предсердий в анамнезе и/или несколькими сердечно-сосудистыми заболеваниями. За пациентами следует наблюдать для выявления признаков и симптомов с проведением электрокардиограммы по медицинским показаниям; может потребоваться прервать приём.

Вторые первичные злокачественные новообразования

Вторые первичные злокачественные новообразования возникали часто, чаще всего немеланомный рак кожи. За пациентами следует наблюдать для выявления рака кожи и рекомендовать им защищаться от воздействия солнца.

Синдром лизиса опухоли

О синдроме лизиса опухоли сообщалось редко. Наибольший риск у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения, поэтому следует оценить риск и наблюдать за пациентами по клиническим показаниям.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: результаты исследований на животных и генотоксичность пиртобрутиниба означают, что он может причинить вред плоду. Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 5 недель после последней дозы. Мужчинам рекомендуется применять эффективную контрацепцию и не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных у беременных женщин нет, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Jaypirca не следует применять во время беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли пиртобрутиниб в грудное молоко, и риск для младенца исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и в течение одной недели после последней дозы.
• Фертильность: данных о влиянии на фертильность у человека нет.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу (38 мг в таблетке 50 мг и 77 мг в таблетке 100 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией их принимать не следует.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Jaypirca оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости, головокружении и астении, что следует учитывать при оценке того, может ли пациент управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Таблетки Jaypirca не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из поливинилхлорида/политрифторхлорэтилена, запаянных алюминиевой фольгой.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), лекарственный препарат, отпускаемый по ограниченному рецепту врача, лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Jaypirca принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.