Піртобрутиніб

Піртобрутиніб — зворотний нековалентний інгібітор тирозинкінази Брутона (BTK), сигнального білка шляхів антигенного рецептора В-клітин (BCR) та рецепторів цитокінів. Блокада BTK перериває сигнали, які злоякісні В-клітини використовують для проліферації, міграції, реагування на хімічні атрактанти та адгезії, як при мантійноклітинній лімфомі та хронічному лімфоцитарному лейкозі.

Механізм дії

• Передача сигналу BTK: у В-клітинах передача сигналу BTK активує шляхи, необхідні для проліферації, міграції, хемотаксису та адгезії.
• Зворотне нековалентне зв’язування: піртобрутиніб зв’язується з BTK дикого типу та з BTK, що має мутації C481, і інгібує її кіназну активність. На відміну від ковалентних інгібіторів BTK, які зв’язуються в активному центрі, його активність зберігається, коли ця ділянка має мутації, такі як C481.
• Селективність: більш ніж у 300 разів селективніший щодо BTK, ніж щодо 98 % інших досліджених кіназ. У доклінічних дослідженнях він інгібував BTK-опосередковану експресію CD69 на В-клітинах та проліферацію злоякісних В-клітин.
• Безперервне інгібування мішені: при дозі 200 мг один раз на добу мінімальні концентрації можуть перевищувати IC96 для BTK, тому BTK залишається інгібованою протягом усього інтервалу між прийомами незалежно від природної швидкості обороту BTK.
• Електрофізіологія серця: одноразова доза 900 мг, за якої рівноважні концентрації приблизно вдвічі перевищують концентрації при рекомендованій дозі, не спричиняла змін інтервалу QTcF більш ніж на 10 мс у 30 здорових добровольців, і зв’язку між експозицією та зміною QTc не було.

Фармакокінетика

• Абсорбція: абсолютна біодоступність 85,5 % після одноразової дози 200 мг у здорових добровольців; медіана часу до досягнення максимальної концентрації близько 2 годин; абсорбція не залежить від pH. Прийом їжі з високим вмістом жирів і калорій знижував максимальну концентрацію на 23 % і затримував її на 1 годину, але не змінював AUC, тому таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Пропорційність дозі та рівноважний стан: експозиція зростає приблизно пропорційно дозі. Рівноважний стан досягається протягом 5 днів прийому один раз на добу, коефіцієнт кумуляції становить 1,63 (AUC). При дозі 200 мг один раз на добу в онкологічних пацієнтів середня AUC у рівноважному стані становить 97 100 год·нг/мл, а Cmax — 6 690 нг/мл.
• Розподіл: середній уявний об’єм розподілу в центральному компартменті 35,4 л в онкологічних пацієнтів; зв’язування з білками плазми 96 %, не залежить від концентрації та однакове при тяжкій нирковій недостатності; співвідношення концентрації в крові до концентрації в плазмі 0,79.
• Метаболізм: переважно через CYP3A4, з прямим глюкуронуванням за участю UGT1A8 та UGT1A9.
• Виведення: ефективний період напіввиведення близько 19 годин, уявний кліренс близько 2 л/год. Після прийому дози 200 мг із радіоактивною міткою 57 % було виявлено в сечі (10 % у незміненому вигляді) і 37 % — у калі (18 % у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: маса тіла, концентрація альбуміну в сироватці та функція нирок змінюють кліренс лише помірно. Прогнозується, що збільшення маси тіла з 70 до 120 кг підвищить кліренс на 24 %, зниження альбуміну з 40 до 30 г/л — на 21 %, а зниження рШКФ з 90 до 30 мл/хв зменшить його на 16 %. Ці зміни навряд чи мають значення, і корекція дози не рекомендується.

• Мантійноклітинна лімфома (МКЛ): як монотерапія для дорослих із рецидивуючою або рефрактерною мантійноклітинною лімфомою, які раніше отримували інгібітор тирозинкінази Брутона (BTK).
• Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ): як монотерапія для дорослих із хронічним лімфоцитарним лейкозом.

Jaypirca має в ЄС умовне реєстраційне посвідчення.

• Гіперчутливість до піртобрутинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Таблиця в SmPC ґрунтується на даних 1 153 пацієнтів, які отримували Jaypirca в дозі 200 мг один раз на добу (медіана тривалості експозиції 18 місяців) з приводу мантійноклітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу або лімфоми з малих лімфоцитів, а також інших неходжкінських лімфом. Найчастішими побічними реакціями будь-якого ступеня (щонайменше в 20 % пацієнтів) були нейтропенія (27,4 %) та кровотеча (20,4 %). Найчастішими тяжкими реакціями (ступеня 3 або вище) були нейтропенія (22,8 %), анемія (9,0 %), пневмонія (8,8 %) та тромбоцитопенія (7,2 %). Побічні реакції призвели до припинення лікування в 3,3 % пацієнтів (найчастіше пневмонія, 0,8 %) і до зниження дози в 4,3 % (найчастіше нейтропенія, 2,4 %).

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, головний біль, кровотеча, синці, забиття, діарея, нудота, висип, артралгія, втомлюваність.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція сечовивідних шляхів, лімфоцитоз, фібриляція або тріпотіння передсердь, носова кровотеча, гематурія, гематома, крововилив у кон’юнктиву, петехії, біль у животі, периферичні набряки.

Частота невідома: підвищення активності печінкових ферментів.

Кровотеча, синці, висип, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія та лімфоцитоз — це згруповані терміни, кожен з яких охоплює кілька зареєстрованих подій. Серйозні побічні реакції виникли в 18,0 % пацієнтів, найчастіше пневмонія (8,2 %), кровотеча (2,9 %), нейтропенія (2,6 %), анемія (2,4 %), фібриляція або тріпотіння передсердь (1,1 %) та інфекція сечовивідних шляхів (1,0 %). Реакції з летальним наслідком спостерігалися при пневмонії (0,7 %), кровотечі (0,3 %) та інфекції сечовивідних шляхів (0,1 %). Другі первинні злоякісні новоутворення, найчастіше немеланомний рак шкіри, виникали часто, а синдром лізису пухлини — рідко (див. «Особливі застереження»).

Піртобрутиніб метаболізується переважно за участю CYP3A4, UGT1A8 та UGT1A9. Сам він є помірним інгібітором CYP2C8 і BCRP та слабким інгібітором P-gp, CYP2C19 і CYP3A.

• Сильні інгібітори CYP3A: ітраконазол підвищував AUC піртобрутинібу на 48 % без зміни максимальної концентрації. Це не має клінічного значення, і корекція дози не потрібна.
• Сильні індуктори CYP3A: рифампіцин знижував AUC на 71 %, а Cmax — на 42 %. Очікується, що це зниження не матиме клінічного значення, але сильних індукторів (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн) за можливості слід уникати.
• Інгібітори протонної помпи: омепразол не спричиняв клінічно значущої різниці в експозиції піртобрутинібу.
• Субстрати CYP2C8: AUC репагліниду зросла на 130 %, а Cmax — на 98 %. Слід бути обережним із субстратами CYP2C8, такими як репаглінід, дасабувір, селексипаг, росиглітазон, піоглітазон і монтелукаст.
• Субстрати BCRP: AUC розувастатину зросла на 140 %, а Cmax — на 146 %. Слід бути обережним із субстратами BCRP, такими як розувастатин. Якщо уникнути субстратів BCRP із вузьким терапевтичним індексом (наприклад, метотрексат у високих дозах, мітоксантрон) неможливо, слід розглянути ретельне клінічне спостереження.
• Субстрати P-gp: AUC дигоксину зросла на 35 %, а Cmax — на 55 %. Якщо уникнути субстратів P-gp із вузьким терапевтичним індексом (наприклад, дабігатрану етексилат, дигоксин) неможливо, слід розглянути ретельне спостереження.
• Субстрати CYP2C19: AUC омепразолу зросла на 56 %, а Cmax — на 49 %. Якщо уникнути субстратів CYP2C19 із вузьким терапевтичним індексом (наприклад, фенобарбітал, мефенітоїн) неможливо, слід розглянути ретельне спостереження.
• Субстрати CYP3A: AUC чутливого субстрату CYP3A при пероральному прийомі зросла на 70 %, а Cmax — на 58 %, тоді як при внутрішньовенному введенні того самого субстрату клінічно значущих змін не було. Якщо уникнути субстратів CYP3A із вузьким терапевтичним індексом (наприклад, альфентаніл, мідазолам, такролімус) неможливо, слід розглянути ретельне спостереження.
• Антикоагулянти та антиагреганти: вони можуть підвищувати ризик кровотечі. Слід зважити користь і ризик та розглянути додаткове спостереження щодо кровотечі. Піртобрутиніб не вивчався разом із варфарином або іншими антагоністами вітаміну K.
• Їжа: їжа з високим вмістом жирів не має клінічно значущого впливу, тому таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.

Лікування повинен розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Таблетки ковтають цілими, запиваючи склянкою води, незалежно від прийому їжі, приблизно в один і той самий час щодня. Їх не можна жувати, подрібнювати чи розділяти.

Рекомендована доза

• 200 мг один раз на добу як монотерапія до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Переривання прийому

Прийом переривають до відновлення до ступеня 1 або до вихідного рівня за будь-якого з таких станів:

• Нейтропенія ступеня 3 з гарячкою та/або інфекцією.
• Нейтропенія ступеня 4 тривалістю 7 днів або довше.
• Тромбоцитопенія ступеня 3 з кровотечею.
• Тромбоцитопенія ступеня 4.
• Негематологічна токсичність ступеня 3 або 4.

Безсимптомний лімфоцитоз не вважається побічною реакцією, і пацієнтам слід продовжувати прийом Jaypirca. У клінічних дослідженнях побічні явища в обмеженої кількості пацієнтів усували зниженням дози; у розділі 4.2 SmPC фіксовані етапи зниження не наведено.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози за віком не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій, помірній і тяжкій недостатності; даних щодо пацієнтів на діалізі немає.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій, помірній і тяжкій недостатності.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені; даних немає.

Пропущена доза або блювання

Якщо з моменту пропущеної дози минуло понад 12 годин, наступну дозу приймають у встановлений час, додаткову дозу не приймають. Після блювання додаткову дозу не приймають; прийом продовжують із наступної запланованої дози.

Інфекції

Виникали серйозні інфекції, зокрема з летальним наслідком. Найчастішими інфекціями ступеня 3 або вище були пневмонія, пневмонія, спричинена COVID-19, COVID-19 та сепсис. Пацієнтам із підвищеним ризиком опортуністичних інфекцій слід розглянути профілактичну протимікробну терапію, а залежно від ступеня інфекції та наявності нейтропенії може знадобитися переривання прийому.

Кровотечі

Виникали кровотечі, зокрема з летальним наслідком, як за наявності тромбоцитопенії, так і без неї. Спостерігалися тяжкі кровотечі ступеня 3 або вище, зокрема шлунково-кишкові кровотечі та внутрішньочерепні крововиливи. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак кровотечі; ризик може бути вищим у тих, хто приймає антикоагулянти або антиагреганти. Кровотеча ступеня 3 або 4 може потребувати переривання прийому. Слід розглянути користь і ризик призупинення прийому піртобрутинібу на строк від 3 до 5 днів до та після операції залежно від виду операції та ризику кровотечі.

Цитопенії

Виникали нейтропенія, анемія й тромбоцитопенія ступеня 3 або 4. Під час лікування слід контролювати загальний аналіз крові за медичними показаннями та переривати прийом залежно від ступеня цитопенії.

Фібриляція та тріпотіння передсердь

Спостерігалися фібриляція та тріпотіння передсердь, особливо в пацієнтів із фібриляцією передсердь в анамнезі та/або кількома серцево-судинними захворюваннями. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак і симптомів із проведенням електрокардіограми за медичними показаннями; може знадобитися перервати прийом.

Другі первинні злоякісні новоутворення

Другі первинні злоякісні новоутворення виникали часто, найчастіше немеланомний рак шкіри. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення раку шкіри та радити їм захищатися від сонячного випромінювання.

Синдром лізису пухлини

Про синдром лізису пухлини повідомлялося рідко. Найбільший ризик у пацієнтів із високим пухлинним навантаженням до початку лікування, тому слід оцінити ризик і спостерігати за пацієнтами за клінічними показаннями.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: результати досліджень на тваринах і генотоксичність піртобрутинібу означають, що він може завдати шкоди плоду. Жінкам із репродуктивним потенціалом слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 5 тижнів після останньої дози. Чоловікам рекомендується застосовувати ефективну контрацепцію та не зачинати дитину під час лікування та протягом 3 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Jaypirca не слід застосовувати під час вагітності.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає піртобрутиніб у грудне молоко, і ризик для немовляти виключити не можна. Грудне вигодовування слід припинити на час лікування та протягом одного тижня після останньої дози.
• Фертильність: даних щодо впливу на фертильність людини немає.

Лактоза

Таблетки містять лактозу (38 мг у таблетці 50 мг і 77 мг у таблетці 100 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Jaypirca має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втомлюваність, запаморочення й астенію, що слід враховувати при оцінці того, чи може пацієнт керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Таблетки Jaypirca не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах із полівінілхлориду/політрифторхлоретилену, запаяних алюмінієвою фольгою.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), лікарський засіб, що відпускається за обмеженим рецептом лікаря, лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Jaypirca приймають удома, тому він постачається пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.