Pirtobrutinib

Pirtobrutinib ist ein reversibler, nicht kovalenter Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), eines Signalproteins der Signalwege des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und der Zytokinrezeptoren. Die Blockade von BTK unterbricht die Signale, die maligne B-Zellen zur Proliferation, zum Trafficking, zur Reaktion auf chemische Lockstoffe und zur Adhäsion nutzen, wie beim Mantelzell-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie.

Wirkmechanismus

• BTK-Signalübertragung: In B-Zellen aktiviert die BTK-Signalübertragung die Signalwege, die für Proliferation, Trafficking, Chemotaxis und Adhäsion erforderlich sind.
• Reversible, nicht kovalente Bindung: Pirtobrutinib bindet an BTK vom Wildtyp und an BTK mit C481-Mutationen und hemmt deren Kinaseaktivität. Im Gegensatz zu kovalenten BTK-Inhibitoren, die im aktiven Zentrum binden, bleibt seine Aktivität erhalten, wenn diese Region Mutationen wie C481 trägt.
• Selektivität: mehr als 300-fach selektiv für BTK gegenüber 98 % der anderen getesteten Kinasen. In nichtklinischen Studien hemmte es die BTK-vermittelte CD69-Expression auf B-Zellen und die Proliferation maligner B-Zellen.
• Kontinuierliche Hemmung des Zielmoleküls: Bei 200 mg einmal täglich können die Talspiegel die BTK-IC96 überschreiten, sodass BTK während des gesamten Dosierungsintervalls unabhängig von der natürlichen Umsatzrate von BTK gehemmt bleibt.
• Kardiale Elektrophysiologie: Eine Einzeldosis von 900 mg, die etwa die doppelten Steady-State-Konzentrationen der empfohlenen Dosis ergibt, verursachte bei 30 gesunden Probanden keine Änderung des QTcF-Intervalls um mehr als 10 ms, und es bestand kein Zusammenhang zwischen Exposition und QTc-Änderung.

Pharmakokinetik

• Absorption: absolute Bioverfügbarkeit 85,5 % nach einer Einzeldosis von 200 mg bei gesunden Probanden; mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration etwa 2 Stunden; die Absorption ist nicht pH-abhängig. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit senkte die Spitzenkonzentration um 23 % und verzögerte sie um 1 Stunde, veränderte aber nicht die AUC, sodass die Tabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können.
• Dosisproportionalität und Steady State: Die Exposition steigt ungefähr proportional zur Dosis. Der Steady State wird innerhalb von 5 Tagen bei einmal täglicher Gabe erreicht, mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,63 (AUC). Bei 200 mg einmal täglich beträgt die mittlere AUC im Steady State bei Krebspatienten 97.100 h·ng/ml und die Cmax 6.690 ng/ml.
• Verteilung: mittleres scheinbares zentrales Verteilungsvolumen 35,4 l bei Krebspatienten; zu 96 % an Plasmaproteine gebunden, unabhängig von der Konzentration und auch bei schwerer Nierenfunktionsstörung gleich; Blut-Plasma-Verhältnis 0,79.
• Metabolismus: hauptsächlich über CYP3A4, mit direkter Glucuronidierung durch UGT1A8 und UGT1A9.
• Elimination: effektive Halbwertszeit etwa 19 Stunden und scheinbare Clearance etwa 2 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis von 200 mg wurden 57 % im Urin (10 % als unveränderter Wirkstoff) und 37 % in den Fäzes (18 % unverändert) wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Körpergewicht, Serumalbumin und Nierenfunktion verändern die Clearance nur geringfügig. Ein Anstieg des Körpergewichts von 70 auf 120 kg wird die Clearance voraussichtlich um 24 % erhöhen, ein Abfall des Albumins von 40 auf 30 g/l um 21 %, und ein Abfall der eGFR von 90 auf 30 ml/min wird sie um 16 % senken. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich ohne Bedeutung, und eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

• Mantelzell-Lymphom (MCL): als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom, die zuvor mit einem Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor behandelt wurden.
• Chronische lymphatische Leukämie (CLL): als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie.

Jaypirca besitzt in der EU eine bedingte Zulassung.

• Überempfindlichkeit gegen Pirtobrutinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Tabelle in der Fachinformation basiert auf 1.153 Patienten, die mit Jaypirca 200 mg einmal täglich (mediane Exposition 18 Monate) wegen Mantelzell-Lymphom, chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinzelligem lymphozytischem Lymphom sowie anderer Non-Hodgkin-Lymphome behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen jeden Grades (bei mindestens 20 % der Patienten) waren Neutropenie (27,4 %) und Blutung (20,4 %). Die häufigsten schweren Reaktionen (Grad 3 oder höher) waren Neutropenie (22,8 %), Anämie (9,0 %), Pneumonie (8,8 %) und Thrombozytopenie (7,2 %). Nebenwirkungen führten bei 3,3 % der Patienten zum Abbruch (am häufigsten Pneumonie, 0,8 %) und bei 4,3 % zur Dosisreduktion (am häufigsten Neutropenie, 2,4 %).

Sehr häufig (≥1/10): Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Kopfschmerzen, Blutung, Blutergüsse, Kontusion, Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Arthralgie, Fatigue.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Harnwegsinfektion, Lymphozytose, Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, Epistaxis, Hämaturie, Hämatom, Konjunktivalblutung, Petechien, Bauchschmerzen, periphere Ödeme.

Nicht bekannt: erhöhte Leberenzyme.

Blutung, Blutergüsse, Hautausschlag, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Lymphozytose sind gruppierte Begriffe, die jeweils mehrere gemeldete Ereignisse umfassen. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 18,0 % der Patienten auf, am häufigsten Pneumonie (8,2 %), Blutung (2,9 %), Neutropenie (2,6 %), Anämie (2,4 %), Vorhofflimmern oder Vorhofflattern (1,1 %) und Harnwegsinfektion (1,0 %). Tödliche Reaktionen wurden bei Pneumonie (0,7 %), Blutung (0,3 %) und Harnwegsinfektion (0,1 %) beobachtet. Zweite primäre Malignome, am häufigsten nicht-melanozytärer Hautkrebs, traten häufig auf, ein Tumorlysesyndrom selten (siehe Besondere Hinweise).

Pirtobrutinib wird hauptsächlich durch CYP3A4, UGT1A8 und UGT1A9 metabolisiert. Es ist selbst ein mäßiger Inhibitor von CYP2C8 und BCRP und ein schwacher Inhibitor von P-gp, CYP2C19 und CYP3A.

• Starke CYP3A-Inhibitoren: Itraconazol erhöhte die AUC von Pirtobrutinib um 48 %, ohne die Spitzenkonzentration zu verändern. Dies ist klinisch nicht bedeutsam, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Starke CYP3A-Induktoren: Rifampicin senkte die AUC um 71 % und die Cmax um 42 %. Der Abfall dürfte klinisch nicht bedeutsam sein, aber starke Induktoren (zum Beispiel Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) sollten nach Möglichkeit vermieden werden.
• Protonenpumpenhemmer: Omeprazol führte zu keinem klinisch signifikanten Unterschied in der Exposition gegenüber Pirtobrutinib.
• CYP2C8-Substrate: Die AUC von Repaglinid stieg um 130 % und seine Cmax um 98 %. Vorsicht ist geboten bei CYP2C8-Substraten wie Repaglinid, Dasabuvir, Selexipag, Rosiglitazon, Pioglitazon und Montelukast.
• BCRP-Substrate: Die AUC von Rosuvastatin stieg um 140 % und seine Cmax um 146 %. Vorsicht ist geboten bei BCRP-Substraten wie Rosuvastatin. Wenn BCRP-Substrate mit enger therapeutischer Breite (zum Beispiel hochdosiertes Methotrexat, Mitoxantron) nicht vermieden werden können, sollte eine engmaschige klinische Überwachung erwogen werden.
• P-gp-Substrate: Die AUC von Digoxin stieg um 35 % und seine Cmax um 55 %. Wenn P-gp-Substrate mit enger therapeutischer Breite (zum Beispiel Dabigatranetexilat, Digoxin) nicht vermieden werden können, sollte eine engmaschige Überwachung erwogen werden.
• CYP2C19-Substrate: Die AUC von Omeprazol stieg um 56 % und seine Cmax um 49 %. Wenn CYP2C19-Substrate mit enger therapeutischer Breite (zum Beispiel Phenobarbital, Mephenytoin) nicht vermieden werden können, sollte eine engmaschige Überwachung erwogen werden.
• CYP3A-Substrate: Ein empfindliches, oral gegebenes CYP3A-Substrat stieg in der AUC um 70 % und in der Cmax um 58 %, ohne klinisch bedeutsame Änderung, wenn dasselbe Substrat intravenös gegeben wurde. Wenn CYP3A-Substrate mit enger therapeutischer Breite (zum Beispiel Alfentanil, Midazolam, Tacrolimus) nicht vermieden werden können, sollte eine engmaschige Überwachung erwogen werden.
• Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer: Sie können das Blutungsrisiko erhöhen. Nutzen und Risiko sollten abgewogen und eine zusätzliche Überwachung auf Blutungen erwogen werden. Pirtobrutinib wurde nicht mit Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten untersucht.
• Nahrung: Eine fettreiche Mahlzeit hat keine klinisch signifikante Wirkung, sodass die Tabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat. Die Tabletten werden im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt, mit oder ohne Nahrung, jeden Tag etwa zur gleichen Zeit. Sie dürfen nicht gekaut, zerdrückt oder geteilt werden.

Empfohlene Dosis

• 200 mg einmal täglich als Monotherapie, fortgesetzt bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität.

Dosisunterbrechung

Die Dosierung wird bei jedem der folgenden Ereignisse bis zur Erholung auf Grad 1 oder den Ausgangswert unterbrochen:

• Neutropenie Grad 3 mit Fieber und/oder Infektion.
• Neutropenie Grad 4 mit einer Dauer von 7 Tagen oder länger.
• Thrombozytopenie Grad 3 mit Blutung.
• Thrombozytopenie Grad 4.
• Nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4.

Eine asymptomatische Lymphozytose wird nicht als Nebenwirkung betrachtet, und die Patienten sollen Jaypirca weiter einnehmen. In den klinischen Studien wurden Nebenwirkungen bei einer begrenzten Anzahl von Patienten durch Dosisreduktion beherrscht; Abschnitt 4.2 der Fachinformation nennt keine festen Reduktionsstufen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung aufgrund des Alters.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung; für Dialysepatienten liegen keine Daten vor.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Sind seit einer vergessenen Dosis mehr als 12 Stunden vergangen, ist die nächste Dosis zum planmäßigen Zeitpunkt einzunehmen und keine zusätzliche Dosis. Nach Erbrechen ist keine zusätzliche Dosis einzunehmen; es wird mit der nächsten planmäßigen Dosis fortgefahren.

Infektionen

Es sind schwere Infektionen aufgetreten, auch mit tödlichem Ausgang. Die häufigsten Infektionen vom Grad 3 oder höher waren Pneumonie, COVID-19-Pneumonie, COVID-19 und Sepsis. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen sollte eine prophylaktische antimikrobielle Therapie erwogen werden, und je nach Schweregrad der Infektion und dem Vorliegen einer Neutropenie kann eine Dosisunterbrechung erforderlich sein.

Blutungen

Es sind Blutungsereignisse aufgetreten, auch mit tödlichem Ausgang, mit und ohne Thrombozytopenie. Es wurden schwere Blutungen vom Grad 3 oder höher beobachtet, darunter gastrointestinale Blutungen und intrakranielle Blutungen. Die Patienten sollten auf Anzeichen von Blutungen überwacht werden; bei Patienten, die Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen, kann das Risiko höher sein. Bei Blutungen vom Grad 3 oder 4 kann eine Dosisunterbrechung erforderlich sein. Nutzen und Risiko eines Aussetzens von Pirtobrutinib für 3 bis 5 Tage vor und nach einer Operation sollten je nach Art der Operation und Blutungsrisiko abgewogen werden.

Zytopenien

Es sind Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 aufgetreten. Das große Blutbild sollte während der Behandlung nach medizinischer Indikation kontrolliert und die Dosierung je nach Grad der Zytopenie unterbrochen werden.

Vorhofflimmern und Vorhofflattern

Vorhofflimmern und Vorhofflattern wurden beobachtet, insbesondere bei Patienten mit Vorhofflimmern in der Vorgeschichte und/oder mehreren kardiovaskulären Erkrankungen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden, mit einem Elektrokardiogramm nach medizinischer Indikation, und die Dosierung muss möglicherweise unterbrochen werden.

Zweite primäre Malignome

Zweite primäre Malignome sind häufig aufgetreten, am häufigsten nicht-melanozytärer Hautkrebs. Die Patienten sollten auf Hautkrebs überwacht und darauf hingewiesen werden, sich vor Sonnenexposition zu schützen.

Tumorlysesyndrom

Ein Tumorlysesyndrom wurde selten berichtet. Patienten mit hoher Tumorlast vor der Behandlung haben das höchste Risiko, daher sollte das Risiko beurteilt und die Patienten nach klinischer Indikation überwacht werden.

Schwangerschaft, Kontrazeption, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Aufgrund der Befunde bei Tieren und der Genotoxizität von Pirtobrutinib kann es den Fetus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für 5 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männern wird geraten, während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden und kein Kind zu zeugen.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Jaypirca sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Pirtobrutinib in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für eine Woche nach der letzten Dosis eingestellt werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten zur Wirkung auf die Fertilität beim Menschen vor.

Lactose

Die Tabletten enthalten Lactose (38 mg in der 50-mg-Tablette und 77 mg in der 100-mg-Tablette). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Jaypirca hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Fatigue, Schwindel und Asthenie wurden berichtet und sollten bei der Beurteilung berücksichtigt werden, ob ein Patient Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen kann.

Jaypirca-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Blisterpackungen aus Polyvinylchlorid/Polychlortrifluorethylen geliefert, die mit Aluminiumfolie versiegelt sind.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), ein Arzneimittel mit eingeschränkter ärztlicher Verschreibung, eingeleitet und überwacht von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt. Jaypirca wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.