Pirtobrutinib

Pirtobrutinib is een reversibele, niet-covalente remmer van Bruton-tyrosinekinase (BTK), een signaaleiwit van de B-celantigeenreceptor (BCR) en de cytokinereceptorroutes. Het blokkeren van BTK onderbreekt de signalen die kwaadaardige B-cellen gebruiken om zich te vermenigvuldigen, te migreren, te reageren op chemische lokstoffen en zich te hechten, zoals bij mantelcellymfoom en chronische lymfatische leukemie.

Werkingsmechanisme

• BTK-signalering: in B-cellen activeert BTK-signalering de routes die nodig zijn voor proliferatie, migratie, chemotaxis en adhesie.
• Reversibele, niet-covalente binding: pirtobrutinib bindt wildtype BTK en BTK met C481-mutaties en remt de kinaseactiviteit ervan. In tegenstelling tot covalente BTK-remmers, die binden in de actieve plaats, blijft de activiteit behouden wanneer dit gebied mutaties zoals C481 draagt.
• Selectiviteit: meer dan 300 keer selectiever voor BTK dan voor 98% van de andere geteste kinasen. In niet-klinische studies remde het de door BTK gemedieerde CD69-expressie op B-cellen en de proliferatie van kwaadaardige B-cellen.
• Continue remming van het doelwit: bij 200 mg eenmaal daags kunnen de dalconcentraties de BTK-IC96 overschrijden, zodat BTK gedurende het hele doseringsinterval geremd blijft, ongeacht de natuurlijke omzetsnelheid van BTK.
• Cardiale elektrofysiologie: een enkele dosis van 900 mg, die ongeveer tweemaal de steady-stateconcentraties van de aanbevolen dosis geeft, veroorzaakte bij 30 gezonde proefpersonen geen verandering van meer dan 10 ms in het QTcF-interval, en er was geen verband tussen blootstelling en QTc-verandering.

Farmacokinetiek

• Absorptie: absolute biologische beschikbaarheid 85,5% na een enkele dosis van 200 mg bij gezonde proefpersonen; mediane tijd tot de piekconcentratie ongeveer 2 uur; de absorptie is niet afhankelijk van de pH. Een vet- en calorierijke maaltijd verlaagde de piekconcentratie met 23% en vertraagde die met 1 uur, maar veranderde de AUC niet, zodat de tabletten met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.
• Dosisproportionaliteit en steady state: de blootstelling stijgt ongeveer evenredig met de dosis. Steady state wordt binnen 5 dagen bij eenmaaldaagse dosering bereikt, met een accumulatieratio van 1,63 (AUC). Bij 200 mg eenmaal daags bij patiënten met kanker bedraagt de gemiddelde AUC in steady state 97.100 h·ng/ml en de Cmax 6.690 ng/ml.
• Distributie: gemiddeld schijnbaar centraal distributievolume 35,4 l bij patiënten met kanker; 96% gebonden aan plasma-eiwitten, onafhankelijk van de concentratie en hetzelfde bij ernstige nierfunctiestoornis; bloed-plasmaratio 0,79.
• Metabolisme: voornamelijk via CYP3A4, met directe glucuronidering door UGT1A8 en UGT1A9.
• Eliminatie: effectieve halfwaardetijd ongeveer 19 uur en schijnbare klaring ongeveer 2 l/u. Na een radioactief gemerkte dosis van 200 mg werd 57% teruggevonden in de urine (10% als onveranderd geneesmiddel) en 37% in de ontlasting (18% onveranderd).
• Speciale populaties: lichaamsgewicht, serumalbumine en nierfunctie veranderen de klaring slechts in beperkte mate. Een toename van het gewicht van 70 tot 120 kg verhoogt naar verwachting de klaring met 24%, een daling van het albumine van 40 tot 30 g/l met 21%, en een daling van de eGFR van 90 tot 30 ml/min verlaagt de klaring met 16%. Deze veranderingen zijn waarschijnlijk niet van belang, en dosisaanpassing wordt niet aanbevolen.

• Mantelcellymfoom (MCL): als monotherapie voor volwassenen met recidiverend of refractair mantelcellymfoom die eerder zijn behandeld met een Bruton-tyrosinekinase(BTK)-remmer.
• Chronische lymfatische leukemie (CLL): als monotherapie voor volwassenen met chronische lymfatische leukemie.

Jaypirca heeft in de EU een voorwaardelijke handelsvergunning.

• Overgevoeligheid voor pirtobrutinib of voor een van de hulpstoffen.

De tabel in de SmPC is gebaseerd op 1.153 patiënten die werden behandeld met Jaypirca 200 mg eenmaal daags (mediane blootstelling 18 maanden) voor mantelcellymfoom, chronische lymfatische leukemie of klein lymfocytair lymfoom, en ander non-hodgkinlymfoom. De meest voorkomende bijwerkingen van alle graden (bij ten minste 20% van de patiënten) waren neutropenie (27,4%) en bloeding (20,4%). De meest voorkomende ernstige reacties (graad 3 of hoger) waren neutropenie (22,8%), anemie (9,0%), pneumonie (8,8%) en trombocytopenie (7,2%). Bijwerkingen leidden tot stopzetting bij 3,3% van de patiënten (meestal pneumonie, 0,8%) en tot dosisverlaging bij 4,3% (meestal neutropenie, 2,4%).

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, neutropenie, anemie, trombocytopenie, hoofdpijn, bloeding, blauwe plekken, contusie, diarree, misselijkheid, huiduitslag, artralgie, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): urineweginfectie, lymfocytose, atriumfibrilleren of -fladderen, epistaxis, hematurie, hematoom, conjunctivale bloeding, petechiën, buikpijn, perifeer oedeem.

Niet bekend: verhoogde leverenzymen.

Bloeding, blauwe plekken, huiduitslag, neutropenie, anemie, trombocytopenie en lymfocytose zijn gegroepeerde termen die elk meerdere gemelde voorvallen omvatten. Ernstige bijwerkingen traden op bij 18,0% van de patiënten, meestal pneumonie (8,2%), bloeding (2,9%), neutropenie (2,6%), anemie (2,4%), atriumfibrilleren of -fladderen (1,1%) en urineweginfectie (1,0%). Fatale reacties werden gezien bij pneumonie (0,7%), bloeding (0,3%) en urineweginfectie (0,1%). Tweede primaire maligniteiten, meestal niet-melanome huidkanker, traden vaak op en tumorlysissyndroom zelden (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Pirtobrutinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, UGT1A8 en UGT1A9. Het is zelf een matige remmer van CYP2C8 en BCRP en een zwakke remmer van P-gp, CYP2C19 en CYP3A.

• Sterke CYP3A-remmers: itraconazol verhoogde de AUC van pirtobrutinib met 48% zonder de piekconcentratie te veranderen. Dit is niet klinisch relevant en dosisaanpassing is niet nodig.
• Sterke CYP3A-inductoren: rifampicine verlaagde de AUC met 71% en de Cmax met 42%. De daling zal naar verwachting niet klinisch relevant zijn, maar sterke inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine, fenytoïne) moeten indien mogelijk worden vermeden.
• Protonpompremmers: omeprazol veroorzaakte geen klinisch significant verschil in de blootstelling aan pirtobrutinib.
• CYP2C8-substraten: de AUC van repaglinide steeg met 130% en de Cmax met 98%. Wees voorzichtig met CYP2C8-substraten zoals repaglinide, dasabuvir, selexipag, rosiglitazon, pioglitazon en montelukast.
• BCRP-substraten: de AUC van rosuvastatine steeg met 140% en de Cmax met 146%. Wees voorzichtig met BCRP-substraten zoals rosuvastatine. Als BCRP-substraten met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld hooggedoseerd methotrexaat, mitoxantron) niet kunnen worden vermeden, moet nauwlettende klinische controle worden overwogen.
• P-gp-substraten: de AUC van digoxine steeg met 35% en de Cmax met 55%. Als P-gp-substraten met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld dabigatranetexilaat, digoxine) niet kunnen worden vermeden, moet nauwlettende controle worden overwogen.
• CYP2C19-substraten: de AUC van omeprazol steeg met 56% en de Cmax met 49%. Als CYP2C19-substraten met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld fenobarbital, mefenytoïne) niet kunnen worden vermeden, moet nauwlettende controle worden overwogen.
• CYP3A-substraten: een gevoelig CYP3A-substraat dat via de mond werd gegeven, steeg met 70% in AUC en 58% in Cmax, zonder klinisch relevante verandering wanneer hetzelfde substraat intraveneus werd gegeven. Als CYP3A-substraten met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld alfentanil, midazolam, tacrolimus) niet kunnen worden vermeden, moet nauwlettende controle worden overwogen.
• Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmers: zij kunnen het risico op bloedingen verhogen. Weeg voordeel en risico af en overweeg extra controle op bloedingen. Pirtobrutinib is niet onderzocht met warfarine of andere vitamine K-antagonisten.
• Voedsel: een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch significant effect, zodat de tabletten met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van kankertherapieën. De tabletten worden heel doorgeslikt met een glas water, met of zonder voedsel, elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip. Ze mogen niet worden gekauwd, fijngemaakt of gebroken.

Aanbevolen dosis

• 200 mg eenmaal daags als monotherapie, voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Onderbreking van de dosis

De dosering wordt onderbroken tot herstel naar graad 1 of de uitgangswaarde bij een van de volgende situaties:

• Neutropenie graad 3 met koorts en/of infectie.
• Neutropenie graad 4 die 7 dagen of langer duurt.
• Trombocytopenie graad 3 met bloeding.
• Trombocytopenie graad 4.
• Niet-hematologische toxiciteit graad 3 of 4.

Asymptomatische lymfocytose wordt niet beschouwd als een bijwerking en patiënten moeten Jaypirca blijven innemen. In de klinische studies werden bijwerkingen bij een beperkt aantal patiënten beheerst door dosisverlaging; rubriek 4.2 van de SmPC geeft geen vaste verlagingsstappen.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing op grond van leeftijd.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis; er zijn geen gegevens bij patiënten die dialyse ondergaan.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Als er meer dan 12 uur zijn verstreken sinds een gemiste dosis, neem dan de volgende dosis op het geplande tijdstip en neem geen extra dosis. Neem na braken geen extra dosis; ga verder met de volgende geplande dosis.

Infecties

Er zijn ernstige infecties opgetreden, waaronder fatale gevallen. De meest voorkomende infecties van graad 3 of hoger waren pneumonie, COVID-19-pneumonie, COVID-19 en sepsis. Profylactische antimicrobiële therapie moet worden overwogen bij patiënten met een verhoogd risico op opportunistische infecties, en dosisonderbreking kan nodig zijn afhankelijk van de graad van de infectie en de aanwezigheid van neutropenie.

Bloeding

Er zijn bloedingen opgetreden, waaronder fatale gevallen, met en zonder trombocytopenie. Ernstige bloedingen van graad 3 of hoger, waaronder gastro-intestinale bloedingen en intracraniële bloedingen, zijn gezien. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van bloeding, en patiënten die anticoagulantia of bloedplaatjesaggregatieremmers gebruiken, kunnen een hoger risico lopen. Bloeding van graad 3 of 4 kan dosisonderbreking vereisen. Het voordeel en het risico van het gedurende 3 tot 5 dagen voor en na een operatie niet innemen van pirtobrutinib moeten worden overwogen, afhankelijk van het type operatie en het bloedingsrisico.

Cytopenieën

Neutropenie, anemie en trombocytopenie van graad 3 of 4 zijn opgetreden. Tijdens de behandeling moet het volledige bloedbeeld worden gecontroleerd zoals medisch geïndiceerd, en de dosering moet worden onderbroken volgens de graad van de cytopenie.

Atriumfibrilleren en atriumfladderen

Atriumfibrilleren en atriumfladderen zijn gezien, vooral bij patiënten met atriumfibrilleren in de voorgeschiedenis en/of meerdere cardiovasculaire aandoeningen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen, met een elektrocardiogram zoals medisch geïndiceerd, en de dosering moet mogelijk worden onderbroken.

Tweede primaire maligniteiten

Tweede primaire maligniteiten zijn vaak opgetreden, meestal niet-melanome huidkanker. Patiënten moeten worden gecontroleerd op huidkanker en het advies krijgen zich te beschermen tegen blootstelling aan de zon.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom is zelden gemeld. Patiënten met een hoge tumorbelasting vóór de behandeling lopen het hoogste risico; daarom moet het risico worden beoordeeld en moeten patiënten worden gecontroleerd zoals klinisch geïndiceerd.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: bevindingen bij dieren en de genotoxiciteit van pirtobrutinib betekenen dat het schade aan de foetus kan veroorzaken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 5 weken na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen wordt aangeraden effectieve anticonceptie te gebruiken en tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis geen kind te verwekken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien. Jaypirca mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
• Borstvoeding: het is niet bekend of pirtobrutinib in de moedermelk terechtkomt en een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten. De borstvoeding moet tijdens de behandeling en gedurende een week na de laatste dosis worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens over het effect op de vruchtbaarheid bij de mens.

Lactose

De tabletten bevatten lactose (38 mg in de tablet van 50 mg en 77 mg in de tablet van 100 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet innemen.

Effect op rijvaardigheid

Jaypirca heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid, duizeligheid en asthenie zijn gemeld en moeten in aanmerking worden genomen bij de beoordeling of een patiënt kan rijden of machines kan bedienen.

Jaypirca-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in blisterverpakkingen van polyvinylchloride/polychloortrifluorethyleen, verzegeld met aluminiumfolie.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Alleen op recept (Rx), een geneesmiddel dat onder beperkt medisch voorschrift valt, gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in kankertherapie. Jaypirca wordt thuis ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.