Pirtobrutinib

Le pirtobrutinib est un inhibiteur réversible et non covalent de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), une protéine de signalisation du récepteur de l’antigène des lymphocytes B (BCR) et des voies des récepteurs de cytokines. Le blocage de la BTK interrompt les signaux que les lymphocytes B malins utilisent pour proliférer, migrer, répondre aux attractants chimiques et adhérer, comme dans le lymphome à cellules du manteau et la leucémie lymphoïde chronique.

Mécanisme d’action

• Signalisation de la BTK : dans les lymphocytes B, la signalisation de la BTK active les voies nécessaires à la prolifération, à la migration, à la chimiotaxie et à l’adhésion.
• Liaison réversible non covalente : le pirtobrutinib se lie à la BTK de type sauvage et à la BTK porteuse de mutations C481, et inhibe son activité kinase. Contrairement aux inhibiteurs covalents de la BTK, qui se lient au site actif, son activité est maintenue lorsque cette région porte des mutations telles que C481.
• Sélectivité : plus de 300 fois plus sélectif pour la BTK que pour 98 % des autres kinases testées. Dans les études non cliniques, il a inhibé l’expression de CD69 induite par la BTK sur les lymphocytes B et la prolifération des lymphocytes B malins.
• Inhibition continue de la cible : à 200 mg une fois par jour, les concentrations résiduelles peuvent dépasser la CI96 de la BTK, de sorte que la BTK reste inhibée pendant tout l’intervalle entre les prises, quel que soit le taux de renouvellement naturel de la BTK.
• Électrophysiologie cardiaque : une dose unique de 900 mg, qui donne des concentrations à l’état d’équilibre environ deux fois supérieures à celles de la dose recommandée, n’a entraîné aucune variation de plus de 10 ms de l’intervalle QTcF chez 30 sujets sains, et il n’y avait aucune relation entre l’exposition et la variation du QTc.

Pharmacocinétique

• Absorption : biodisponibilité absolue de 85,5 % après une dose unique de 200 mg chez des sujets sains ; délai médian d’atteinte de la concentration maximale d’environ 2 heures ; l’absorption ne dépend pas du pH. Un repas riche en graisses et en calories a diminué la concentration maximale de 23 % et l’a retardée de 1 heure, mais n’a pas modifié l’ASC, de sorte que les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
• Proportionnalité à la dose et état d’équilibre : l’exposition augmente approximativement proportionnellement à la dose. L’état d’équilibre est atteint en 5 jours d’administration une fois par jour, avec un rapport d’accumulation de 1,63 (ASC). À 200 mg une fois par jour chez des patients atteints de cancer, l’ASC moyenne à l’état d’équilibre est de 97 100 h·ng/ml et la Cmax de 6 690 ng/ml.
• Distribution : volume de distribution central apparent moyen de 35,4 l chez les patients atteints de cancer ; liaison aux protéines plasmatiques de 96 %, indépendante de la concentration et identique en cas d’insuffisance rénale sévère ; rapport sang/plasma de 0,79.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4, avec une glucuronidation directe par l’UGT1A8 et l’UGT1A9.
• Élimination : demi-vie effective d’environ 19 heures et clairance apparente d’environ 2 l/h. Après une dose de 200 mg radiomarquée, 57 % ont été retrouvés dans les urines (10 % sous forme de médicament inchangé) et 37 % dans les fèces (18 % inchangé).
• Populations particulières : le poids corporel, l’albumine sérique et la fonction rénale ne modifient la clairance que modestement. Une augmentation du poids de 70 à 120 kg devrait augmenter la clairance de 24 %, une baisse de l’albumine de 40 à 30 g/l de 21 %, et une baisse du DFGe de 90 à 30 ml/min la diminuer de 16 %. Ces modifications sont peu susceptibles d’avoir une importance, et aucun ajustement posologique n’est recommandé.

• Lymphome à cellules du manteau (LCM) : en monothérapie chez les adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire précédemment traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).
• Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : en monothérapie chez les adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique.

Jaypirca bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché conditionnelle dans l’UE.

• Hypersensibilité au pirtobrutinib ou à l’un des excipients.

Le tableau du RCP repose sur 1 153 patients traités par Jaypirca 200 mg une fois par jour (exposition médiane de 18 mois) pour un lymphome à cellules du manteau, une leucémie lymphoïde chronique ou un lymphome lymphocytique à petites cellules, et d’autres lymphomes non hodgkiniens. Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (chez au moins 20 % des patients), ont été la neutropénie (27,4 %) et l’hémorragie (20,4 %). Les réactions sévères (de grade 3 ou supérieur) les plus fréquentes ont été la neutropénie (22,8 %), l’anémie (9,0 %), la pneumonie (8,8 %) et la thrombopénie (7,2 %). Les effets indésirables ont entraîné l’arrêt du traitement chez 3,3 % des patients (le plus souvent une pneumonie, 0,8 %) et une réduction de dose chez 4,3 % (le plus souvent une neutropénie, 2,4 %).

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, neutropénie, anémie, thrombopénie, céphalées, hémorragie, bleus, contusion, diarrhée, nausées, éruption cutanée, arthralgie, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies urinaires, lymphocytose, fibrillation ou flutter auriculaire, épistaxis, hématurie, hématome, hémorragie conjonctivale, pétéchies, douleur abdominale, œdème périphérique.

Fréquence indéterminée : augmentation des enzymes hépatiques.

L’hémorragie, les bleus, l’éruption cutanée, la neutropénie, l’anémie, la thrombopénie et la lymphocytose sont des termes regroupés qui couvrent chacun plusieurs événements rapportés. Des effets indésirables graves sont survenus chez 18,0 % des patients, le plus souvent une pneumonie (8,2 %), une hémorragie (2,9 %), une neutropénie (2,6 %), une anémie (2,4 %), une fibrillation ou un flutter auriculaire (1,1 %) et une infection des voies urinaires (1,0 %). Des réactions d’issue fatale ont été observées avec la pneumonie (0,7 %), l’hémorragie (0,3 %) et l’infection des voies urinaires (0,1 %). Des seconds cancers primitifs, le plus souvent des cancers de la peau non mélanome, sont survenus de façon fréquente, et un syndrome de lyse tumorale de façon rare (voir Précautions particulières).

Le pirtobrutinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, l’UGT1A8 et l’UGT1A9. Il est lui-même un inhibiteur modéré du CYP2C8 et de la BCRP et un inhibiteur faible de la P-gp, du CYP2C19 et du CYP3A.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A : l’itraconazole a augmenté l’ASC du pirtobrutinib de 48 % sans modifier la concentration maximale. Cela n’est pas cliniquement significatif, et aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• Inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine a diminué l’ASC de 71 % et la Cmax de 42 %. Cette diminution ne devrait pas être cliniquement significative, mais les inducteurs puissants (par exemple la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne) doivent être évités si possible.
• Inhibiteurs de la pompe à protons : l’oméprazole n’a entraîné aucune différence cliniquement significative de l’exposition au pirtobrutinib.
• Substrats du CYP2C8 : l’ASC du répaglinide a augmenté de 130 % et sa Cmax de 98 %. Il convient d’être prudent avec les substrats du CYP2C8 tels que le répaglinide, le dasabuvir, le sélexipag, la rosiglitazone, la pioglitazone et le montélukast.
• Substrats de la BCRP : l’ASC de la rosuvastatine a augmenté de 140 % et sa Cmax de 146 %. Il convient d’être prudent avec les substrats de la BCRP tels que la rosuvastatine. Si les substrats de la BCRP à marge thérapeutique étroite (par exemple le méthotrexate à forte dose, la mitoxantrone) ne peuvent pas être évités, une surveillance clinique étroite doit être envisagée.
• Substrats de la P-gp : l’ASC de la digoxine a augmenté de 35 % et sa Cmax de 55 %. Si les substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite (par exemple le dabigatran étexilate, la digoxine) ne peuvent pas être évités, une surveillance étroite doit être envisagée.
• Substrats du CYP2C19 : l’ASC de l’oméprazole a augmenté de 56 % et sa Cmax de 49 %. Si les substrats du CYP2C19 à marge thérapeutique étroite (par exemple le phénobarbital, la méphénytoïne) ne peuvent pas être évités, une surveillance étroite doit être envisagée.
• Substrats du CYP3A : un substrat sensible du CYP3A administré par voie orale a augmenté de 70 % en ASC et de 58 % en Cmax, sans modification cliniquement significative lorsque le même substrat était administré par voie intraveineuse. Si les substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (par exemple l’alfentanil, le midazolam, le tacrolimus) ne peuvent pas être évités, une surveillance étroite doit être envisagée.
• Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : ils peuvent augmenter le risque de saignement. Il faut évaluer le rapport bénéfice/risque et envisager une surveillance supplémentaire des saignements. Le pirtobrutinib n’a pas été étudié avec la warfarine ni avec d’autres antagonistes de la vitamine K.
• Aliments : un repas riche en graisses n’a pas d’effet cliniquement significatif, de sorte que les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Les comprimés sont avalés entiers avec un verre d’eau, pendant ou en dehors des repas, à peu près à la même heure chaque jour. Ils ne doivent pas être mâchés, écrasés ni divisés.

Dose recommandée

• 200 mg une fois par jour en monothérapie, jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Interruption de la dose

La prise est interrompue jusqu’à la récupération au grade 1 ou à l’état initial dans l’un des cas suivants :

• Neutropénie de grade 3 avec fièvre et/ou infection.
• Neutropénie de grade 4 durant 7 jours ou plus.
• Thrombopénie de grade 3 avec saignement.
• Thrombopénie de grade 4.
• Toxicité non hématologique de grade 3 ou 4.

La lymphocytose asymptomatique n’est pas considérée comme un effet indésirable, et les patients doivent continuer à prendre Jaypirca. Dans les études cliniques, les événements indésirables d’un nombre limité de patients ont été gérés par une réduction de dose ; la rubrique 4.2 du RCP n’indique pas de paliers de réduction fixes.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement posologique en fonction de l’âge.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère ; il n’existe pas de données chez les patients dialysés.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis une dose oubliée, prendre la dose suivante à l’heure prévue et ne pas prendre de dose supplémentaire. Après un vomissement, ne pas prendre de dose supplémentaire ; poursuivre avec la dose suivante prévue.

Infections

Des infections graves, y compris d’issue fatale, sont survenues. Les infections de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes ont été la pneumonie, la pneumonie à COVID-19, la COVID-19 et le sepsis. Un traitement antimicrobien prophylactique doit être envisagé chez les patients à risque accru d’infections opportunistes, et une interruption de la dose peut être nécessaire selon le grade de l’infection et la présence d’une neutropénie.

Hémorragie

Des événements hémorragiques, y compris d’issue fatale, sont survenus avec et sans thrombopénie. Des hémorragies majeures de grade 3 ou supérieur, y compris des hémorragies gastro-intestinales et des hémorragies intracrâniennes, ont été observées. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes d’hémorragie, et ceux qui prennent des anticoagulants ou des antiagrégants plaquettaires peuvent présenter un risque plus élevé. Une hémorragie de grade 3 ou 4 peut nécessiter une interruption de la dose. Le rapport bénéfice/risque d’une suspension du pirtobrutinib pendant 3 à 5 jours avant et après une intervention chirurgicale doit être envisagé, selon le type d’intervention et le risque hémorragique.

Cytopénies

Des neutropénies, anémies et thrombopénies de grade 3 ou 4 sont survenues. La numération formule sanguine doit être surveillée pendant le traitement selon les indications médicales, et la dose interrompue en fonction du grade de la cytopénie.

Fibrillation et flutter auriculaires

Des fibrillations et des flutters auriculaires ont été observés, en particulier chez les patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire et/ou plusieurs affections cardiovasculaires. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes, avec un électrocardiogramme selon les indications médicales, et la dose peut devoir être interrompue.

Seconds cancers primitifs

Des seconds cancers primitifs sont survenus de façon fréquente, le plus souvent des cancers de la peau non mélanome. Les patients doivent être surveillés à la recherche de cancers de la peau et conseillés de se protéger de l’exposition au soleil.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté de façon rare. Les patients présentant une charge tumorale élevée avant le traitement sont les plus à risque ; le risque doit donc être évalué et les patients surveillés selon les indications cliniques.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Contraception : les résultats chez l’animal et la génotoxicité du pirtobrutinib signifient qu’il peut causer un préjudice fœtal. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 5 semaines après la dernière dose. Il est conseillé aux hommes d’utiliser une contraception efficace et de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Jaypirca ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• Allaitement : on ne sait pas si le pirtobrutinib passe dans le lait maternel et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant une semaine après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données sur l’effet sur la fertilité humaine.

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose (38 mg dans le comprimé à 50 mg et 77 mg dans le comprimé à 100 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas en prendre.

Effet sur l’aptitude à conduire

Jaypirca a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De la fatigue, des sensations vertigineuses et de l’asthénie ont été rapportées et doivent être prises en compte pour juger si un patient peut conduire ou utiliser des machines.

Les comprimés de Jaypirca ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes de polychlorure de vinyle/polychlorotrifluoroéthylène scellées par une feuille d’aluminium.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), médicament soumis à prescription médicale restreinte, traitement instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux. Jaypirca est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.