Pirtobrutinib

Pirtobrutinib es un inhibidor reversible y no covalente de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), una proteína de señalización del receptor de antígeno de los linfocitos B (BCR) y de las vías de los receptores de citocinas. El bloqueo de la BTK interrumpe las señales que los linfocitos B malignos utilizan para proliferar, migrar, responder a atrayentes químicos y adherirse, como ocurre en el linfoma de células del manto y en la leucemia linfocítica crónica.

Mecanismo de acción

• Señalización de la BTK: en los linfocitos B, la señalización de la BTK activa las vías necesarias para la proliferación, el tráfico celular, la quimiotaxis y la adhesión.
• Unión reversible no covalente: pirtobrutinib se une a la BTK de tipo salvaje y a la BTK con mutaciones C481, e inhibe su actividad cinasa. A diferencia de los inhibidores covalentes de la BTK, que se unen en el sitio activo, su actividad se mantiene cuando esta región presenta mutaciones como C481.
• Selectividad: más de 300 veces más selectivo para la BTK que para el 98 % de las demás cinasas analizadas. En estudios no clínicos inhibió la expresión de CD69 mediada por la BTK en los linfocitos B y la proliferación de los linfocitos B malignos.
• Inhibición continua de la diana: con 200 mg una vez al día, las concentraciones mínimas pueden superar la CI96 de la BTK, por lo que la BTK permanece inhibida durante todo el intervalo de administración, con independencia de la tasa natural de recambio de la BTK.
• Electrofisiología cardíaca: una dosis única de 900 mg, que proporciona aproximadamente el doble de las concentraciones en estado estacionario de la dosis recomendada, no causó ningún cambio superior a 10 ms en el intervalo QTcF en 30 sujetos sanos, y no hubo relación entre la exposición y el cambio del QTc.

Farmacocinética

• Absorción: biodisponibilidad absoluta del 85,5 % tras una dosis única de 200 mg en sujetos sanos; tiempo mediano hasta la concentración máxima de unas 2 horas; la absorción no depende del pH. Una comida rica en grasas y calorías redujo la concentración máxima en un 23 % y la retrasó 1 hora, pero no modificó el AUC, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.
• Proporcionalidad con la dosis y estado estacionario: la exposición aumenta aproximadamente en proporción a la dosis. El estado estacionario se alcanza en 5 días de administración una vez al día, con una razón de acumulación de 1,63 (AUC). Con 200 mg una vez al día en pacientes con cáncer, el AUC media en estado estacionario es de 97.100 h·ng/ml y la Cmax de 6.690 ng/ml.
• Distribución: volumen de distribución central aparente medio de 35,4 l en pacientes con cáncer; unión a proteínas plasmáticas del 96 %, independiente de la concentración e igual en la insuficiencia renal grave; cociente sangre/plasma de 0,79.
• Metabolismo: principalmente a través del CYP3A4, con glucuronidación directa por la UGT1A8 y la UGT1A9.
• Eliminación: semivida efectiva de unas 19 horas y aclaramiento aparente de unos 2 l/h. Tras una dosis de 200 mg marcada radiactivamente, el 57 % se recuperó en la orina (el 10 % como fármaco sin modificar) y el 37 % en las heces (el 18 % sin modificar).
• Poblaciones especiales: el peso corporal, la albúmina sérica y la función renal modifican el aclaramiento solo de forma moderada. Se prevé que un aumento del peso de 70 a 120 kg incremente el aclaramiento en un 24 %, una disminución de la albúmina de 40 a 30 g/l en un 21 %, y una disminución de la TFGe de 90 a 30 ml/min lo reduzca en un 16 %. Es poco probable que estos cambios sean relevantes, y no se recomienda ajustar la dosis.

• Linfoma de células del manto (LCM): en monoterapia para adultos con linfoma de células del manto en recaída o refractario que han sido tratados previamente con un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton (BTK).
• Leucemia linfocítica crónica (LLC): en monoterapia para adultos con leucemia linfocítica crónica.

Jaypirca tiene una autorización de comercialización condicional en la UE.

• Hipersensibilidad a pirtobrutinib o a alguno de los excipientes.

La tabla de la ficha técnica se basa en 1.153 pacientes tratados con Jaypirca 200 mg una vez al día (exposición mediana de 18 meses) por linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas, y otros linfomas no hodgkinianos. Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (en al menos el 20 % de los pacientes) fueron neutropenia (27,4 %) y hemorragia (20,4 %). Las reacciones graves (de grado 3 o superior) más frecuentes fueron neutropenia (22,8 %), anemia (9,0 %), neumonía (8,8 %) y trombocitopenia (7,2 %). Las reacciones adversas provocaron la suspensión del tratamiento en el 3,3 % de los pacientes (con mayor frecuencia neumonía, 0,8 %) y la reducción de la dosis en el 4,3 % (con mayor frecuencia neutropenia, 2,4 %).

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, infección de las vías respiratorias altas, neutropenia, anemia, trombocitopenia, cefalea, hemorragia, moratones, contusión, diarrea, náuseas, erupción cutánea, artralgia, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección del tracto urinario, linfocitosis, fibrilación o aleteo auricular, epistaxis, hematuria, hematoma, hemorragia conjuntival, petequias, dolor abdominal, edema periférico.

Frecuencia no conocida: aumento de las enzimas hepáticas.

Hemorragia, moratones, erupción cutánea, neutropenia, anemia, trombocitopenia y linfocitosis son términos agrupados que abarcan cada uno varios acontecimientos notificados. Se produjeron reacciones adversas graves en el 18,0 % de los pacientes, sobre todo neumonía (8,2 %), hemorragia (2,9 %), neutropenia (2,6 %), anemia (2,4 %), fibrilación o aleteo auricular (1,1 %) e infección del tracto urinario (1,0 %). Se observaron reacciones mortales con neumonía (0,7 %), hemorragia (0,3 %) e infección del tracto urinario (0,1 %). Las segundas neoplasias malignas primarias, sobre todo cánceres de piel distintos del melanoma, se produjeron con frecuencia, y el síndrome de lisis tumoral raramente (véase Precauciones especiales).

Pirtobrutinib se metaboliza principalmente por el CYP3A4, la UGT1A8 y la UGT1A9. Es a su vez un inhibidor moderado del CYP2C8 y de la BCRP y un inhibidor débil de la P-gp, el CYP2C19 y el CYP3A.

• Inhibidores potentes del CYP3A: itraconazol aumentó el AUC de pirtobrutinib en un 48 % sin modificar la concentración máxima. Esto no es clínicamente significativo y no es necesario ajustar la dosis.
• Inductores potentes del CYP3A: rifampicina redujo el AUC en un 71 % y la Cmax en un 42 %. No se espera que la disminución sea clínicamente significativa, pero deben evitarse en lo posible los inductores potentes (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína).
• Inhibidores de la bomba de protones: omeprazol no produjo ninguna diferencia clínicamente significativa en la exposición a pirtobrutinib.
• Sustratos del CYP2C8: el AUC de repaglinida aumentó un 130 % y su Cmax un 98 %. Debe tenerse precaución con los sustratos del CYP2C8, como repaglinida, dasabuvir, selexipag, rosiglitazona, pioglitazona y montelukast.
• Sustratos de la BCRP: el AUC de rosuvastatina aumentó un 140 % y su Cmax un 146 %. Debe tenerse precaución con los sustratos de la BCRP, como rosuvastatina. Si no se pueden evitar los sustratos de la BCRP de margen terapéutico estrecho (por ejemplo, metotrexato en dosis altas, mitoxantrona), debe considerarse una estrecha vigilancia clínica.
• Sustratos de la P-gp: el AUC de digoxina aumentó un 35 % y su Cmax un 55 %. Si no se pueden evitar los sustratos de la P-gp de margen terapéutico estrecho (por ejemplo, etexilato de dabigatrán, digoxina), debe considerarse una estrecha vigilancia.
• Sustratos del CYP2C19: el AUC de omeprazol aumentó un 56 % y su Cmax un 49 %. Si no se pueden evitar los sustratos del CYP2C19 de margen terapéutico estrecho (por ejemplo, fenobarbital, mefenitoína), debe considerarse una estrecha vigilancia.
• Sustratos del CYP3A: un sustrato sensible del CYP3A administrado por vía oral aumentó un 70 % en el AUC y un 58 % en la Cmax, sin cambios clínicamente significativos cuando el mismo sustrato se administró por vía intravenosa. Si no se pueden evitar los sustratos del CYP3A de margen terapéutico estrecho (por ejemplo, alfentanilo, midazolam, tacrolimus), debe considerarse una estrecha vigilancia.
• Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Debe ponderarse el beneficio y el riesgo y considerarse una vigilancia adicional de la hemorragia. Pirtobrutinib no se ha estudiado con warfarina ni con otros antagonistas de la vitamina K.
• Alimentos: una comida rica en grasas no tiene un efecto clínicamente significativo, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Los comprimidos se tragan enteros con un vaso de agua, con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día. No deben masticarse, triturarse ni partirse.

Dosis recomendada

• 200 mg una vez al día en monoterapia, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Interrupción de la dosis

La administración se interrumpe hasta la recuperación al grado 1 o al valor basal en cualquiera de los siguientes casos:

• Neutropenia de grado 3 con fiebre y/o infección.
• Neutropenia de grado 4 de 7 días o más de duración.
• Trombocitopenia de grado 3 con hemorragia.
• Trombocitopenia de grado 4.
• Toxicidad no hematológica de grado 3 o 4.

La linfocitosis asintomática no se considera una reacción adversa, y los pacientes deben seguir tomando Jaypirca. En los estudios clínicos, los acontecimientos adversos de un número limitado de pacientes se manejaron mediante reducción de la dosis; la sección 4.2 de la ficha técnica no indica escalones de reducción fijos.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de la dosis por la edad.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve, moderada o grave; no hay datos en pacientes en diálisis.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve, moderada o grave.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no hay datos disponibles.

Dosis olvidada o vomitada

Si han pasado más de 12 horas desde una dosis olvidada, tome la siguiente dosis a la hora programada y no tome una dosis adicional. Tras un vómito, no tome una dosis adicional; continúe con la siguiente dosis programada.

Infecciones

Se han producido infecciones graves, incluidos casos mortales. Las infecciones de grado 3 o superior más frecuentes fueron neumonía, neumonía por COVID-19, COVID-19 y sepsis. Debe considerarse el tratamiento antimicrobiano profiláctico en pacientes con mayor riesgo de infecciones oportunistas, y puede ser necesaria la interrupción de la dosis según el grado de la infección y la presencia de neutropenia.

Hemorragia

Se han producido acontecimientos hemorrágicos, incluidos casos mortales, con y sin trombocitopenia. Se han observado hemorragias graves de grado 3 o superior, incluidas hemorragias gastrointestinales y hemorragia intracraneal. Debe vigilarse a los pacientes por si aparecen signos de hemorragia, y los que toman anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios pueden tener un mayor riesgo. Las hemorragias de grado 3 o 4 pueden requerir la interrupción de la dosis. Debe considerarse el beneficio y el riesgo de suspender pirtobrutinib durante 3 a 5 días antes y después de una intervención quirúrgica, según el tipo de intervención y el riesgo de hemorragia.

Citopenias

Se han producido neutropenia, anemia y trombocitopenia de grado 3 o 4. Debe vigilarse el hemograma completo durante el tratamiento según esté médicamente indicado, e interrumpirse la administración según el grado de la citopenia.

Fibrilación y aleteo auriculares

Se han observado fibrilación auricular y aleteo auricular, en particular en pacientes con antecedentes de fibrilación auricular y/o varias enfermedades cardiovasculares. Debe vigilarse a los pacientes por si aparecen signos y síntomas, con un electrocardiograma según esté médicamente indicado, y puede ser necesario interrumpir la administración.

Segundas neoplasias malignas primarias

Las segundas neoplasias malignas primarias se han producido con frecuencia, sobre todo cánceres de piel distintos del melanoma. Debe vigilarse a los pacientes por si aparecen cánceres de piel y aconsejarles que se protejan de la exposición solar.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado raramente síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con una carga tumoral elevada antes del tratamiento tienen el mayor riesgo, por lo que debe evaluarse el riesgo y vigilarse a los pacientes según esté clínicamente indicado.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: los hallazgos en animales y la genotoxicidad de pirtobrutinib implican que puede causar daño fetal. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante las 5 semanas posteriores a la última dosis. Se aconseja a los varones que utilicen métodos anticonceptivos eficaces y que no engendren un hijo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Jaypirca no debe utilizarse durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si pirtobrutinib pasa a la leche materna y no se puede excluir un riesgo para el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante una semana después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos sobre el efecto en la fertilidad humana.

Lactosa

Los comprimidos contienen lactosa (38 mg en el comprimido de 50 mg y 77 mg en el comprimido de 100 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos.

Efectos sobre la conducción

Jaypirca tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado fatiga, mareo y astenia, que deben tenerse en cuenta al valorar si un paciente puede conducir o utilizar máquinas.

Los comprimidos de Jaypirca no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en blísteres de policloruro de vinilo/policlorotrifluoroetileno sellados con una lámina de aluminio.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

Solo con receta médica (Rx), medicamento sujeto a prescripción médica restringida, iniciado y supervisado por un médico con experiencia en tratamientos contra el cáncer. Jaypirca se toma en el domicilio, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.