Pirtobrutinib

Pirtobrutinib è un inibitore reversibile e non covalente della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), una proteina di segnalazione del recettore dell’antigene dei linfociti B (BCR) e delle vie dei recettori delle citochine. Il blocco della BTK interrompe i segnali che i linfociti B maligni utilizzano per proliferare, migrare, rispondere ad attrattori chimici e aderire, come nel linfoma a cellule mantellari e nella leucemia linfatica cronica.

Meccanismo d’azione

• Segnalazione di BTK: nei linfociti B, la segnalazione di BTK attiva le vie necessarie per la proliferazione, la migrazione, la chemiotassi e l’adesione.
• Legame reversibile non covalente: pirtobrutinib si lega alla BTK wild-type e alla BTK con mutazioni C481 e ne inibisce l’attività chinasica. A differenza degli inibitori covalenti della BTK, che si legano nel sito attivo, la sua attività si mantiene quando questa regione presenta mutazioni come C481.
• Selettività: più di 300 volte più selettivo per la BTK rispetto al 98% delle altre chinasi testate. Negli studi non clinici ha inibito l’espressione di CD69 mediata dalla BTK sui linfociti B e la proliferazione dei linfociti B maligni.
• Inibizione continua del bersaglio: a 200 mg una volta al giorno, le concentrazioni minime possono superare la IC96 della BTK, quindi la BTK resta inibita per tutto l’intervallo di somministrazione, indipendentemente dalla velocità naturale di turnover della BTK.
• Elettrofisiologia cardiaca: una dose singola di 900 mg, che fornisce concentrazioni allo stato stazionario circa doppie rispetto alla dose raccomandata, non ha causato variazioni superiori a 10 ms dell’intervallo QTcF in 30 soggetti sani, e non vi era alcuna relazione tra esposizione e variazione del QTc.

Farmacocinetica

• Assorbimento: biodisponibilità assoluta dell’85,5% dopo una dose singola di 200 mg in soggetti sani; tempo mediano al picco di concentrazione di circa 2 ore; l’assorbimento non dipende dal pH. Un pasto ricco di grassi e calorie ha ridotto il picco di concentrazione del 23% e lo ha ritardato di 1 ora, ma non ha modificato l’AUC, quindi le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
• Proporzionalità della dose e stato stazionario: l’esposizione aumenta approssimativamente in proporzione alla dose. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 5 giorni dalla somministrazione una volta al giorno, con un rapporto di accumulo di 1,63 (AUC). A 200 mg una volta al giorno nei pazienti oncologici, l’AUC media allo stato stazionario è di 97.100 h·ng/ml e la Cmax di 6.690 ng/ml.
• Distribuzione: volume di distribuzione centrale apparente medio di 35,4 l nei pazienti oncologici; legato per il 96% alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione e in modo uguale nella compromissione renale grave; rapporto sangue/plasma di 0,79.
• Metabolismo: principalmente tramite CYP3A4, con glucuronidazione diretta da parte di UGT1A8 e UGT1A9.
• Eliminazione: emivita effettiva di circa 19 ore e clearance apparente di circa 2 l/h. Dopo una dose di 200 mg radiomarcata, il 57% è stato recuperato nelle urine (10% come farmaco immodificato) e il 37% nelle feci (18% immodificato).
• Popolazioni speciali: peso corporeo, albumina sierica e funzione renale modificano la clearance solo modestamente. Si prevede che un aumento del peso da 70 a 120 kg aumenti la clearance del 24%, una diminuzione dell’albumina da 40 a 30 g/l del 21% e una diminuzione dell’eGFR da 90 a 30 ml/min la riduca del 16%. È improbabile che queste variazioni abbiano rilevanza e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.

• Linfoma a cellule mantellari (MCL): in monoterapia per gli adulti con linfoma a cellule mantellari recidivante o refrattario precedentemente trattati con un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK).
• Leucemia linfatica cronica (LLC): in monoterapia per gli adulti con leucemia linfatica cronica.

Jaypirca ha un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata nell’UE.

• Ipersensibilità a pirtobrutinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

La tabella dell’RCP si basa su 1.153 pazienti trattati con Jaypirca 200 mg una volta al giorno (esposizione mediana di 18 mesi) per linfoma a cellule mantellari, leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitico a piccole cellule, e altri linfomi non-Hodgkin. Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado (in almeno il 20% dei pazienti) sono state neutropenia (27,4%) ed emorragia (20,4%). Le reazioni gravi (di grado 3 o superiore) più comuni sono state neutropenia (22,8%), anemia (9,0%), polmonite (8,8%) e trombocitopenia (7,2%). Le reazioni avverse hanno portato alla sospensione nel 3,3% dei pazienti (più spesso polmonite, 0,8%) e alla riduzione della dose nel 4,3% (più spesso neutropenia, 2,4%).

Molto comuni (≥1/10): polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, neutropenia, anemia, trombocitopenia, cefalea, emorragia, lividi, contusione, diarrea, nausea, eruzione cutanea, artralgia, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie urinarie, linfocitosi, fibrillazione o flutter atriale, epistassi, ematuria, ematoma, emorragia congiuntivale, petecchie, dolore addominale, edema periferico.

Non nota: aumento degli enzimi epatici.

Emorragia, lividi, eruzione cutanea, neutropenia, anemia, trombocitopenia e linfocitosi sono termini raggruppati che comprendono ciascuno diversi eventi segnalati. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 18,0% dei pazienti, più comunemente polmonite (8,2%), emorragia (2,9%), neutropenia (2,6%), anemia (2,4%), fibrillazione o flutter atriale (1,1%) e infezione delle vie urinarie (1,0%). Reazioni fatali sono state osservate con polmonite (0,7%), emorragia (0,3%) e infezione delle vie urinarie (0,1%). Le seconde neoplasie primarie, più spesso tumori cutanei non melanoma, si sono verificate comunemente, e la sindrome da lisi tumorale raramente (vedere Avvertenze speciali).

Pirtobrutinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4, UGT1A8 e UGT1A9. È a sua volta un inibitore moderato di CYP2C8 e BCRP e un inibitore debole di P-gp, CYP2C19 e CYP3A.

• Forti inibitori del CYP3A: itraconazolo ha aumentato l’AUC di pirtobrutinib del 48% senza modificare il picco di concentrazione. Ciò non è clinicamente significativo e non è necessario alcun aggiustamento della dose.
• Forti induttori del CYP3A: rifampicina ha ridotto l’AUC del 71% e la Cmax del 42%. Non si prevede che la riduzione sia clinicamente significativa, ma gli induttori forti (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina) devono essere evitati, se possibile.
• Inibitori della pompa protonica: omeprazolo non ha determinato differenze clinicamente significative nell’esposizione a pirtobrutinib.
• Substrati del CYP2C8: l’AUC di repaglinide è aumentata del 130% e la sua Cmax del 98%. Prestare attenzione con i substrati del CYP2C8 come repaglinide, dasabuvir, selexipag, rosiglitazone, pioglitazone e montelukast.
• Substrati di BCRP: l’AUC di rosuvastatina è aumentata del 140% e la sua Cmax del 146%. Prestare attenzione con i substrati di BCRP come rosuvastatina. Se non è possibile evitare i substrati di BCRP con indice terapeutico ristretto (ad esempio metotrexato ad alte dosi, mitoxantrone), si deve considerare uno stretto monitoraggio clinico.
• Substrati di P-gp: l’AUC di digossina è aumentata del 35% e la sua Cmax del 55%. Se non è possibile evitare i substrati di P-gp con indice terapeutico ristretto (ad esempio dabigatran etexilato, digossina), si deve considerare uno stretto monitoraggio.
• Substrati del CYP2C19: l’AUC di omeprazolo è aumentata del 56% e la sua Cmax del 49%. Se non è possibile evitare i substrati del CYP2C19 con indice terapeutico ristretto (ad esempio fenobarbital, mefenitoina), si deve considerare uno stretto monitoraggio.
• Substrati del CYP3A: un substrato sensibile del CYP3A somministrato per via orale è aumentato del 70% in AUC e del 58% in Cmax, senza variazioni clinicamente significative quando lo stesso substrato è stato somministrato per via endovenosa. Se non è possibile evitare i substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto (ad esempio alfentanil, midazolam, tacrolimus), si deve considerare uno stretto monitoraggio.
• Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici: possono aumentare il rischio di sanguinamento. Valutare il rapporto beneficio/rischio e considerare un monitoraggio aggiuntivo per il sanguinamento. Pirtobrutinib non è stato studiato con warfarin o altri antagonisti della vitamina K.
• Cibo: un pasto ricco di grassi non ha un effetto clinicamente significativo, quindi le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Le compresse vengono deglutite intere con un bicchiere d’acqua, con o senza cibo, circa alla stessa ora ogni giorno. Non devono essere masticate, frantumate né divise.

Dose raccomandata

• 200 mg una volta al giorno in monoterapia, fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Interruzione della dose

La somministrazione viene interrotta fino al recupero al grado 1 o al valore basale in uno qualsiasi dei seguenti casi:

• Neutropenia di grado 3 con febbre e/o infezione.
• Neutropenia di grado 4 della durata di 7 giorni o più.
• Trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento.
• Trombocitopenia di grado 4.
• Tossicità non ematologica di grado 3 o 4.

La linfocitosi asintomatica non è considerata una reazione avversa e i pazienti devono continuare a prendere Jaypirca. Negli studi clinici, gli eventi avversi in un numero limitato di pazienti sono stati gestiti con la riduzione della dose; la sezione 4.2 dell’RCP non indica fasi di riduzione fisse.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose in base all’età.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve, moderata o grave; non vi sono dati nei pazienti in dialisi.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve, moderata o grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

Se sono trascorse più di 12 ore da una dose dimenticata, prendere la dose successiva all’orario previsto e non prendere una dose aggiuntiva. Dopo il vomito, non prendere una dose aggiuntiva; continuare con la dose successiva programmata.

Infezioni

Si sono verificate infezioni gravi, compresi casi fatali. Le infezioni di grado 3 o superiore più frequenti sono state polmonite, polmonite da COVID-19, COVID-19 e sepsi. Deve essere considerata la terapia antimicrobica profilattica nei pazienti a maggior rischio di infezioni opportunistiche e può essere necessaria l’interruzione della dose a seconda del grado dell’infezione e della presenza di neutropenia.

Emorragia

Si sono verificati eventi emorragici, compresi casi fatali, con e senza trombocitopenia. Sono state osservate emorragie maggiori di grado 3 o superiore, comprese emorragie gastrointestinali ed emorragia intracranica. I pazienti devono essere monitorati per segni di sanguinamento e quelli che assumono anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici possono avere un rischio maggiore. Il sanguinamento di grado 3 o 4 può richiedere l’interruzione della dose. Il beneficio e il rischio della sospensione di pirtobrutinib da 3 a 5 giorni prima e dopo un intervento chirurgico devono essere considerati, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento.

Citopenie

Si sono verificate neutropenia, anemia e trombocitopenia di grado 3 o 4. Durante il trattamento deve essere monitorato l’emocromo completo secondo indicazione medica e la somministrazione deve essere interrotta in base al grado della citopenia.

Fibrillazione e flutter atriale

Sono stati osservati fibrillazione atriale e flutter atriale, in particolare nei pazienti con anamnesi di fibrillazione atriale e/o con diverse patologie cardiovascolari. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi, con un elettrocardiogramma secondo indicazione medica, e può essere necessario interrompere la somministrazione.

Seconde neoplasie primarie

Le seconde neoplasie primarie si sono verificate comunemente, più spesso tumori cutanei non melanoma. I pazienti devono essere monitorati per i tumori cutanei e avvisati di proteggersi dall’esposizione al sole.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale è stata segnalata raramente. I pazienti con un elevato carico tumorale prima del trattamento sono a rischio maggiore, quindi il rischio deve essere valutato e i pazienti monitorati secondo indicazione clinica.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Contraccezione: i risultati negli animali e la genotossicità di pirtobrutinib indicano che può causare danno fetale. Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 5 settimane dopo l’ultima dose. Si consiglia agli uomini di usare una contraccezione efficace e di non procreare durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Jaypirca non deve essere usato durante la gravidanza.
• Allattamento: non è noto se pirtobrutinib passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per una settimana dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non ci sono dati sull’effetto sulla fertilità umana.

Lattosio

Le compresse contengono lattosio (38 mg nella compressa da 50 mg e 77 mg nella compressa da 100 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle.

Effetti sulla guida

Jaypirca ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati segnalati affaticamento, capogiro e astenia, che devono essere considerati nel valutare se un paziente può guidare o usare macchinari.

Le compresse di Jaypirca non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in blister di polivinilcloruro/policlorotrifluoroetilene sigillati con un foglio di alluminio.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, con trattamento iniziato e supervisionato da un medico esperto in terapia antitumorale. Jaypirca viene assunto a domicilio, quindi viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.