Pertuzumab

O pertuzumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante, produzido em células do ovário de hamster chinês, que tem como alvo o recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). O HER2 está sobre-expresso ou tem amplificação génica em cerca de 20% dos cancros da mama, que geralmente têm pior prognóstico do que a doença HER2-negativa. O pertuzumab é utilizado com trastuzumab, quer em perfusões separadas (Perjeta), quer coformulado para injeção subcutânea (Phesgo).

Mecanismo de ação

• Dimerização: o pertuzumab liga-se ao domínio extracelular de dimerização (subdomínio II) do HER2 e bloqueia o emparelhamento do HER2, dependente do ligando, com outros membros da família HER, incluindo EGFR, HER3 e HER4.
• Sinalização: isto inibe a sinalização iniciada pelo ligando através das vias da cinase MAP e da PI3K, o que pode conduzir a paragem do crescimento e apoptose.
• Efeito imunitário: o pertuzumab medeia também a citotoxicidade celular dependente de anticorpos.
• Ação complementar: o trastuzumab liga-se a uma região diferente do HER2 (subdomínio IV) e não compete com o pertuzumab. O pertuzumab isoladamente inibiu a proliferação de células tumorais humanas, e a combinação com trastuzumab aumentou significativamente a atividade antitumoral em modelos de xenoenxerto com sobre-expressão de HER2.
• Vorialuronidase alfa: Phesgo contém também esta enzima, que degrada o ácido hialurónico e assim aumenta a dispersão e a absorção dos anticorpos após a injeção subcutânea.
• Coração: os medicamentos que bloqueiam o HER2 podem reduzir a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), pelo que a função cardíaca é avaliada antes e durante o tratamento.

Farmacocinética

• Perjeta, análise de população: os valores abaixo provêm de 481 doentes com neoplasias malignas avançadas que receberam 2 a 25 mg/kg a cada 3 semanas em perfusões de 30 a 60 minutos. A farmacocinética foi linear dentro do intervalo de doses recomendado.
• Absorção: Perjeta administra-se por perfusão intravenosa. Com uma dose de carga de 840 mg e depois 420 mg a cada 3 semanas, o estado estacionário é atingido após a primeira dose de manutenção.
• Distribuição: no doente típico, o volume de distribuição é de 3,11 l no compartimento central e de 2,46 l no compartimento periférico.
• Metabolismo: não estudado diretamente; os anticorpos são eliminados principalmente por catabolismo em péptidos mais pequenos.
• Eliminação: a depuração mediana é de 0,235 l/dia e a semivida mediana é de 18 dias.
• Populações especiais: não houve diferença significativa na farmacocinética entre os doentes com menos de 65 anos (306) e os de 65 anos ou mais (175), nem por sexo ou etnia (japoneses versus não japoneses). A albumina inicial e a massa corporal magra são os fatores que mais influenciam a depuração, mas na dose recomendada nenhum dos dois exige alteração da dose. Não foi realizado nenhum ensaio específico em compromisso renal; a exposição no compromisso ligeiro e moderado foi semelhante à da função renal normal, e não foi observada relação entre a depuração da creatinina (27 a 244 ml/min) e a exposição.
• Subcutânea (Phesgo): o pertuzumab tem uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 71% e atinge o seu pico mediano (157 µg/ml) após cerca de 3,8 dias. O volume de distribuição central é de 2,77 l, a depuração de 0,163 l/dia e a semivida de cerca de 24,3 dias, e os níveis mínimos de pertuzumab não foram inferiores aos da forma intravenosa. O trastuzumab no Phesgo tem uma biodisponibilidade de cerca de 77%, atinge o pico após cerca de 3,8 dias e tem uma depuração de 0,111 l/dia; em pelo menos 95% dos doentes, a concentração de trastuzumab é inferior a 1 µg/ml 7 meses após a última dose.

O pertuzumab é utilizado apenas na doença HER2-positiva, definida por uma pontuação de 3+ na imuno-histoquímica e/ou uma razão de hibridização in situ de 2,0 ou mais, avaliada por um teste validado num laboratório especializado.

Perjeta (perfusão intravenosa; em associação com trastuzumab e quimioterapia):

• Cancro da mama em fase precoce, tratamento neoadjuvante: com trastuzumab e quimioterapia, em adultos com cancro da mama HER2-positivo, localmente avançado, inflamatório ou em estadio precoce com elevado risco de recidiva.
• Cancro da mama em fase precoce, tratamento adjuvante: com trastuzumab e quimioterapia, em adultos com cancro da mama HER2-positivo em fase precoce com elevado risco de recidiva.
• Cancro da mama metastático: com trastuzumab e docetaxel, em adultos com cancro da mama HER2-positivo metastático ou localmente recorrente não ressecável que não receberam previamente terapêutica anti-HER2 nem quimioterapia para a doença metastática.

Phesgo (associação de dose fixa subcutânea de pertuzumab e trastuzumab):

• Cancro da mama em fase precoce, tratamento neoadjuvante: com quimioterapia, em adultos com cancro da mama HER2-positivo, localmente avançado, inflamatório ou em estadio precoce com elevado risco de recidiva.
• Cancro da mama em fase precoce, tratamento adjuvante: com quimioterapia, em adultos com cancro da mama HER2-positivo em fase precoce com elevado risco de recidiva.
• Cancro da mama metastático: com docetaxel, em adultos com cancro da mama HER2-positivo metastático ou localmente recorrente não ressecável que não receberam previamente terapêutica anti-HER2 nem quimioterapia para a doença metastática.

Poherdy, um biossimilar do pertuzumab, tem o seu próprio RCM.

• Perjeta: hipersensibilidade ao pertuzumab ou a qualquer um dos excipientes listados no seu RCM.
• Phesgo: hipersensibilidade a qualquer uma das substâncias ativas (pertuzumab ou trastuzumab) ou a qualquer um dos seus excipientes.

Perjeta foi estudado em mais de 6000 doentes, na maioria em associação com outros medicamentos anticancerígenos. As frequências abaixo provêm dos grupos tratados com Perjeta de quatro ensaios principais (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA e APHINITY) e de notificações pós-comercialização. Como o pertuzumab foi administrado com trastuzumab e quimioterapia, é difícil atribuir uma reação a um único medicamento. As reações mais frequentes (30% ou mais) foram diarreia, alopecia, náuseas, fadiga, neutropenia e vómitos, e as reações de grau 3–4 mais frequentes (10% ou mais) foram neutropenia e neutropenia febril.

Muito frequentes (≥1/10): nasofaringite, neutropenia febril, neutropenia, leucopenia, anemia, reação relacionada com a perfusão, diminuição do apetite, insónia, neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica, cefaleia, disgeusia, tonturas, parestesia, aumento da lacrimação, afrontamentos, tosse, epistaxe, dispneia, diarreia, vómitos, estomatite, náuseas, obstipação, dispepsia, dor abdominal, alopecia, erupção cutânea, afeção ungueal, prurido, pele seca, mialgia, artralgia, dor nas extremidades, inflamação das mucosas, edema periférico, pirexia, fadiga, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): paroniquia, infeção das vias respiratórias superiores, hipersensibilidade, hipersensibilidade medicamentosa, disfunção ventricular esquerda, arrepios, dor, edema.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reação anafilática, insuficiência cardíaca congestiva, doença pulmonar intersticial, derrame pleural.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): síndrome de libertação de citocinas, síndrome de lise tumoral (notificada após a comercialização).

Neutropenia febril, reação relacionada com a perfusão, hipersensibilidade, hipersensibilidade medicamentosa e reação anafilática foram notificadas com desfecho fatal. No ensaio CLEOPATRA no cancro da mama metastático, Perjeta com trastuzumab e docetaxel foi comparado com placebo mais os mesmos medicamentos: a diarreia ocorreu em 68,4% contra 48,7% (grau 3–4: 9,3% contra 5,1%), a erupção cutânea em 51,7% contra 38,9%, a neutropenia febril em 13,7% contra 7,6% (25,8% contra 11,3% nos doentes asiáticos) e os acontecimentos de hipersensibilidade ou anafilaxia em 11,3% contra 9,3%. As reações relacionadas com a perfusão ocorreram em 13,2% dos doentes tratados com Perjeta no primeiro dia, quando Perjeta foi administrado isoladamente, e em 18,6% a 25,0% no primeiro dia de Perjeta nos ensaios neoadjuvantes e adjuvantes; a maioria foi ligeira ou moderada. No ensaio adjuvante APHINITY, a insuficiência cardíaca sintomática com uma diminuição da FEVE de pelo menos 10 pontos percentuais para menos de 50% ocorreu em 0,9% dos doentes tratados com Perjeta contra 0,5% com placebo, sobretudo após antraciclinas. Nos doentes com 65 anos ou mais, a diminuição do apetite, a anemia, a perda de peso, a astenia, a disgeusia, a neuropatia periférica, a hipomagnesemia e a diarreia tiveram uma incidência pelo menos 5% superior à dos doentes mais jovens; os dados acima dos 75 anos são limitados.

Phesgo tem um perfil de segurança globalmente consistente com o do pertuzumab intravenoso mais trastuzumab, com uma reação adicional, a reação no local da injeção (15,3% contra 0,4% com a forma intravenosa; sobretudo dor ou vermelhidão e todas de grau 1 ou 2). No ensaio FEDERICA, a alopecia (79% contra 73%), a mialgia (27% contra 20,6%) e a dispneia (12,1% contra 6%) foram notificadas com mais frequência com Phesgo. As reações mais frequentes (30% ou mais) com Phesgo, ou com pertuzumab intravenoso mais trastuzumab e quimioterapia, foram alopecia, diarreia, náuseas, anemia, astenia e artralgia; os acontecimentos graves mais frequentes (1% ou mais) foram neutropenia febril, insuficiência cardíaca, pirexia, neutropenia, sépsis neutropénica, diminuição da contagem de neutrófilos e pneumonia. O RCM de Phesgo agrupa 3834 doentes tratados com pertuzumab e trastuzumab, pelo que as suas frequências diferem ligeiramente das indicadas acima (a insuficiência cardíaca, por exemplo, está aí listada como frequente).

• Trastuzumab e docetaxel: sem interação farmacocinética entre o pertuzumab e o trastuzumab ou o docetaxel num subestudo de 37 doentes no ensaio CLEOPATRA. A análise de população não mostrou sinais de interação, e os dados farmacocinéticos de NEOSPHERE e APHINITY confirmaram-no.
• Outros agentes citotóxicos: cinco estudos examinaram a farmacocinética do docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, capecitabina, carboplatina e erlotinib administrados com pertuzumab e não encontraram interação; a farmacocinética do pertuzumab foi comparável à dos estudos com um único medicamento.
• Antraciclinas: seria de esperar que o risco de toxicidade cardíaca fosse mais elevado com a utilização concomitante de pertuzumab e de uma antraciclina do que com a utilização sequencial, pelo que o risco cardíaco é ponderado em relação à necessidade médica do doente antes de os associar. Phesgo é administrado depois de concluído todo o regime de antraciclinas.
• Trastuzumab com outros agentes citotóxicos (relevante para Phesgo): a exposição ao paclitaxel e à doxorrubicina não foi alterada, mas o trastuzumab pode aumentar um metabolito da doxorrubicina (D7D), de significado incerto; a capecitabina atingiu concentrações mais elevadas e uma semivida mais longa com o trastuzumab, enquanto o docetaxel, a cisplatina e a carboplatina não foram afetados. Estes agentes não pareceram alterar a farmacocinética do trastuzumab.

O tratamento tem de ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência na administração de medicamentos anticancerígenos. Tem de ser administrado por um profissional de saúde preparado para tratar a anafilaxia, num ambiente onde estejam imediatamente disponíveis meios completos de reanimação. O estado do HER2 do tumor é confirmado primeiro, num teste validado num laboratório especializado.

Perjeta (perfusão intravenosa)

• Dose de carga: 840 mg em perfusão intravenosa de 60 minutos.
• Dose de manutenção: 420 mg a cada 3 semanas. Se a primeira perfusão foi bem tolerada, as perfusões seguintes podem decorrer em 30 a 60 minutos.
• Observação: 30 a 60 minutos após cada perfusão, concluída antes de qualquer perfusão subsequente de trastuzumab ou de quimioterapia.
• Com trastuzumab: Perjeta e trastuzumab são administrados um após o outro, por qualquer ordem, e nunca misturados no mesmo saco de perfusão. O trastuzumab segue um esquema a cada 3 semanas, por via intravenosa (dose de carga de 8 mg/kg, depois 6 mg/kg a cada 3 semanas) ou como injeção subcutânea fixa de 600 mg a cada 3 semanas, independentemente do peso corporal.
• Com um taxano: Perjeta e trastuzumab são administrados antes do taxano. O docetaxel pode ser iniciado com 75 mg/m² e aumentado para 100 mg/m² consoante o regime e a tolerabilidade, ou ser administrado com 100 mg/m² a cada 3 semanas desde o início; com um regime à base de carboplatina, o docetaxel mantém-se em 75 mg/m² sem aumento. No contexto adjuvante, a dose recomendada de paclitaxel é de 80 mg/m² uma vez por semana durante 12 ciclos semanais.
• Método: apenas perfusão intravenosa, nunca como injeção intravenosa rápida nem bólus. As instruções de diluição encontram-se nas secções 6.2 e 6.6 do RCM.
• Reações relacionadas com a perfusão: a perfusão pode ser abrandada ou interrompida e retomada quando os sintomas diminuem. Oxigénio, agonistas beta, anti-histamínicos, líquidos intravenosos rápidos e antipiréticos podem ajudar a aliviar os sintomas.
• Duração, cancro da mama metastático: com trastuzumab e docetaxel; Perjeta e trastuzumab podem continuar até à progressão da doença ou a uma toxicidade não controlável, mesmo que o docetaxel seja interrompido.
• Duração, cancro da mama em fase precoce: neoadjuvante, 3 a 6 ciclos com trastuzumab e quimioterapia; adjuvante, com trastuzumab durante um total de um ano (até 18 ciclos, ou até à recidiva ou a uma toxicidade não controlável), começando no dia 1 do primeiro ciclo que contém um taxano e continuando mesmo que a quimioterapia termine. Com um regime à base de antraciclinas, Perjeta e trastuzumab seguem-se à conclusão de toda a parte com antraciclinas.
• Dose atrasada ou omitida: se tiverem passado menos de 6 semanas desde a última perfusão, administrar 420 mg o mais depressa possível e retomar o esquema previsto; se tiverem passado 6 semanas ou mais, administrar novamente a dose de carga de 840 mg em perfusão de 60 minutos e depois 420 mg a cada 3 semanas.
• Não são recomendadas reduções da dose de Perjeta. Se o trastuzumab for interrompido, Perjeta também é interrompido.

Phesgo (injeção subcutânea)

Os doentes em tratamento com pertuzumab e trastuzumab intravenosos podem mudar para Phesgo. Uma vez estabelecida em segurança a terapêutica à base de pertuzumab, o médico pode decidir que um profissional de saúde administre Phesgo fora da clínica, por exemplo em casa. O rótulo do frasco para injetáveis é verificado para garantir que o medicamento preparado e administrado é Phesgo.

• Dose de carga: 1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab, independentemente do peso corporal, injetados em cerca de 8 minutos, com 30 minutos de observação.
• Dose de manutenção: 600 mg/600 mg a cada 3 semanas, injetados em cerca de 5 minutos, com 15 minutos de observação. O período de observação começa após a injeção e termina antes de ser administrada qualquer quimioterapia.
• Local de injeção: apenas por via subcutânea, nunca intravenosa. Alternar entre a coxa esquerda e a direita, a pelo menos 2,5 cm do último local, em pele saudável e nunca onde esteja vermelha, com hematomas, sensível ou dura. Não dividir uma dose por várias seringas ou locais; outros medicamentos subcutâneos são preferencialmente injetados noutro local.
• Duração: na doença metastática com docetaxel, até à progressão ou a uma toxicidade não controlável, mesmo que o docetaxel seja interrompido. No cancro da mama em fase precoce, 3 a 6 ciclos neoadjuvantes com quimioterapia; tratamento adjuvante durante um total de um ano (até 18 ciclos) ou até à recidiva ou a uma toxicidade não controlável, começando no dia 1 do primeiro ciclo que contém um taxano.
• Com quimioterapia: Phesgo é administrado antes de um taxano. O docetaxel inicia-se com 75 mg/m² e pode ser aumentado para 100 mg/m², ou é administrado com 100 mg/m² desde o início; com carboplatina a dose mantém-se em 75 mg/m². O paclitaxel adjuvante é de 80 mg/m² por semana durante 12 semanas.
• Mudança da terapêutica intravenosa: se a última dose intravenosa foi administrada há menos de 6 semanas, administrar a dose de manutenção de 600 mg/600 mg e continuar a cada 3 semanas; se foi há 6 semanas ou mais, administrar primeiro a dose de carga de 1200 mg/600 mg.
• Dose atrasada: menos de 6 semanas desde a última injeção, administrar a dose de manutenção o mais depressa possível; 6 semanas ou mais, repetir a dose de carga.

Modificações da dose

• Perjeta, coração: suspender Perjeta e trastuzumab durante pelo menos 3 semanas perante quaisquer sinais de insuficiência cardíaca congestiva, e interromper Perjeta se for confirmada insuficiência cardíaca sintomática.
  • Cancro da mama metastático (FEVE antes do tratamento de pelo menos 50%): suspender durante pelo menos 3 semanas se a FEVE descer abaixo de 40%, ou para 40–45% com uma descida de 10 pontos percentuais ou mais em relação ao valor inicial; retomar quando a FEVE for superior a 45%, ou de 40–45% com uma descida inferior a 10 pontos.
  • Cancro da mama em fase precoce (FEVE antes do tratamento de pelo menos 55%, ou 50% após a parte de antraciclinas da quimioterapia): suspender durante pelo menos 3 semanas se a FEVE descer abaixo de 50% com uma descida de 10 pontos percentuais ou mais; retomar quando a FEVE for de pelo menos 50%, ou estiver menos de 10 pontos abaixo do valor inicial.
  • Se a FEVE não tiver melhorado, ou tiver diminuído ainda mais na avaliação seguinte, deve ser seriamente considerada a interrupção de Perjeta e trastuzumab, a menos que o benefício seja considerado superior ao risco.
• Perjeta, reações: perante uma reação significativa relacionada com a perfusão, a perfusão é abrandada ou interrompida, e deve ser considerada a descontinuação definitiva nas reações graves. Perjeta tem de ser interrompido definitivamente perante uma reação de hipersensibilidade de grau 4 (anafilaxia), broncospasmo ou síndrome de dificuldade respiratória aguda. Se a diarreia não melhorar, deve ser considerada a interrupção, e o tratamento pode ser retomado quando a diarreia estiver controlada.
• Phesgo: não se recomendam reduções da dose; o tratamento pode continuar durante uma mielossupressão reversível induzida pela quimioterapia, com vigilância cuidadosa das complicações neutropénicas. Phesgo é suspenso durante pelo menos 3 semanas perante sinais de insuficiência cardíaca e interrompido se for confirmada insuficiência cardíaca sintomática. É também suspenso durante pelo menos 3 semanas se a FEVE descer abaixo de 40%, ou para 40–45% com uma descida de 10 pontos ou mais, na doença metastática, e se a FEVE descer abaixo de 50% com uma descida de 10 pontos ou mais no cancro da mama em fase precoce. Pode ser retomado quando a FEVE recuperar. O tratamento é interrompido imediata e definitivamente perante uma reação de hipersensibilidade de grau 4 (anafilaxia), broncospasmo ou síndrome de dificuldade respiratória aguda.

Populações especiais

• Idosos: sem diferença global de eficácia entre os doentes com 65 anos ou mais e os mais jovens, e não é necessário ajuste da dose a partir dos 65 anos; os dados acima dos 75 anos são limitados.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; não é possível fazer uma recomendação posológica no compromisso grave porque os dados farmacocinéticos são limitados.
• Compromisso hepático: a segurança e a eficácia de Perjeta não foram estudadas, pelo que não é possível fazer uma recomendação posológica específica. É improvável que os doentes com compromisso hepático necessitem de um ajuste da dose de Phesgo.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas, e não existe utilização relevante na população pediátrica no cancro da mama.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Disfunção ventricular esquerda

Os medicamentos que bloqueiam o HER2, incluindo Perjeta, reduzem a FEVE. A disfunção sistólica ventricular esquerda sintomática (insuficiência cardíaca congestiva) foi mais frequente com Perjeta, trastuzumab e quimioterapia do que com trastuzumab e quimioterapia. O tratamento prévio com antraciclinas ou a radioterapia torácica podem aumentar o risco de diminuição da FEVE, e a maior parte da insuficiência cardíaca sintomática no contexto adjuvante ocorreu após quimioterapia à base de antraciclinas.

• Não estudado: Perjeta não foi estudado com uma FEVE antes do tratamento inferior a 50%, antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva, uma diminuição da FEVE para menos de 50% durante um tratamento adjuvante prévio com trastuzumab, ou situações que possam comprometer a função ventricular esquerda: hipertensão não controlada, enfarte do miocárdio recente, arritmia grave que requeira tratamento, ou uma exposição cumulativa prévia a antraciclinas superior a 360 mg/m² de doxorrubicina ou equivalente. Phesgo não foi estudado com uma FEVE antes do tratamento inferior a 55% no cancro da mama em fase precoce ou inferior a 50% na doença metastática.
• Monitorização: a FEVE é avaliada antes do tratamento e a intervalos regulares, por exemplo uma vez durante o tratamento neoadjuvante e a cada 12 semanas no tratamento adjuvante ou metastático.
• Antraciclinas: a utilização sequencial de Perjeta com trastuzumab e um taxano foi avaliada após a parte de epirrubicina ou doxorrubicina dos regimes de antraciclinas em APHINITY e BERENICE. Os dados de segurança sobre a utilização concomitante são limitados; em TRYPHAENA, Perjeta foi administrado concomitantemente com epirrubicina (FEC) em doentes sem quimioterapia prévia a receber doses cumulativas baixas (até 300 mg/m²), e a segurança cardíaca foi semelhante à da utilização sequencial.

Reações relacionadas com a perfusão

Perjeta tem sido associado a reações relacionadas com a perfusão, incluindo acontecimentos com desfecho fatal. Os doentes são observados atentamente durante a primeira perfusão e nos 60 minutos seguintes, e durante as perfusões posteriores e nos 30 a 60 minutos seguintes. Se ocorrer uma reação significativa, a perfusão é abrandada ou interrompida e é administrado o tratamento adequado; o doente é avaliado e monitorizado até à resolução completa dos sinais e sintomas. Deve ser considerada a descontinuação definitiva nas reações graves, com base na gravidade da reação anterior e na resposta ao tratamento.

Reações de hipersensibilidade e anafilaxia

Os doentes são observados atentamente quanto a hipersensibilidade. Foi observada hipersensibilidade grave com Perjeta, incluindo anafilaxia e acontecimentos com desfecho fatal. Os medicamentos para tratar estas reações e o equipamento de emergência têm de estar disponíveis para utilização imediata, incluindo para qualquer administração de Phesgo fora da clínica. Perjeta tem de ser interrompido definitivamente perante uma reação de hipersensibilidade de grau 4 (anafilaxia), broncospasmo ou síndrome de dificuldade respiratória aguda.

Neutropenia febril

Os doentes que recebem Perjeta, trastuzumab e docetaxel têm um risco mais elevado de neutropenia febril do que os que recebem placebo, trastuzumab e docetaxel, especialmente nos primeiros 3 ciclos. No CLEOPATRA, as contagens de neutrófilos no nadir foram semelhantes nos dois grupos; a taxa mais elevada de neutropenia febril acompanhou-se de mais mucosite e diarreia nos doentes tratados com Perjeta, pelo que deve ser considerado o tratamento sintomático da mucosite e da diarreia. Não foi notificada neutropenia febril depois de o docetaxel ter sido interrompido.

Diarreia

Perjeta pode causar diarreia grave, mais frequentemente durante a terapêutica concomitante com um taxano, e os doentes com mais de 65 anos têm um risco mais elevado do que os mais jovens. É tratada de acordo com a prática habitual e as normas de orientação clínica. Deve ser considerada a administração precoce de loperamida, líquidos e reposição de eletrólitos, particularmente em doentes idosos e na diarreia grave ou prolongada. Se não houver melhoria, deve ser considerada a interrupção do pertuzumab, e o tratamento pode ser retomado quando a diarreia estiver controlada.

Advertências adicionais para Phesgo

• Reações relacionadas com a injeção: podem ocorrer reações sistémicas como febre, arrepios e cefaleia nas 24 horas seguintes. Os doentes são vigiados durante a dose de carga e nos 30 minutos seguintes, e durante 15 minutos após a dose de manutenção. A injeção é abrandada ou interrompida se ocorrer uma reação significativa, e é considerada a descontinuação definitiva nas reações graves.
• Acontecimentos pulmonares: foram notificados com trastuzumab acontecimentos pulmonares graves, por vezes fatais, incluindo doença pulmonar intersticial e síndrome de dificuldade respiratória aguda. Os taxanos, a gemcitabina, a vinorelbina e a radioterapia são fatores de risco. Os doentes com dispneia em repouso devido a neoplasia maligna avançada não devem ser tratados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres que possam engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento com Perjeta e durante 6 meses após a última dose de pertuzumab. Para Phesgo, o período é de 7 meses após a última dose.
• Gravidez: os dados em mulheres grávidas são limitados e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Perjeta não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. Phesgo é evitado na gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere o risco, porque o trastuzumab causou compromisso renal fetal com oligoidrâmnio, por vezes com hipoplasia pulmonar fatal; é necessária uma vigilância multidisciplinar rigorosa se ocorrer gravidez.
• Amamentação: a IgG humana passa para o leite materno, e não se sabe se o lactente a poderá absorver ou ser prejudicado, pelo que se decide se se deve interromper a amamentação ou o tratamento, ponderando o benefício da amamentação para a criança face ao benefício de Perjeta para a mulher. Com Phesgo, evita-se a amamentação durante o tratamento e durante pelo menos 7 meses após a última dose.
• Fertilidade: não foram realizados estudos específicos de fertilidade em animais. Os estudos de dose repetida em macacos cynomolgus não permitiram uma conclusão definitiva sobre os órgãos reprodutores masculinos e não mostraram efeitos adversos em fêmeas sexualmente maduras.

Excipientes e condução

Perjeta contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente isento de sódio. Contém também polissorbato 20 (2,8 mg por frasco para injetáveis de 14 ml), e os polissorbatos podem causar reações alérgicas. Phesgo contém igualmente menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose e polissorbato 20 (4 mg por frasco para injetáveis de 10 ml, 6 mg por frasco para injetáveis de 15 ml). Perjeta tem uma influência menor sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas: podem ocorrer tonturas, e os doentes com reações relacionadas com a perfusão não devem conduzir nem utilizar máquinas até os sintomas diminuírem. O mesmo conselho aplica-se aos doentes tratados com Phesgo que tenham reações relacionadas com a injeção ou tonturas.

• Perjeta: conservar o frasco para injetáveis no frigorífico a 2–8 °C, dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Não congelar. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de 14 ml (vidro tipo I, rolha de borracha butílica).
• Phesgo: conservar os frascos para injetáveis no frigorífico a 2–8 °C dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Não congelar.
• Cadeia de frio: manter a cadeia de frio ininterrupta durante o transporte e o manuseamento.
• Após diluição: ver Prazo de validade abaixo.

• Frasco para injetáveis fechado: Perjeta, 2 anos; Phesgo, 18 meses.
• Solução diluída de Perjeta: demonstrou-se a estabilidade química e física em utilização durante 24 horas a 30 °C e até 30 dias a 2–8 °C, protegida da luz. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha ocorrido em condições assépticas controladas e validadas.
• Phesgo na seringa: estável durante 28 dias a 2–8 °C, protegido da luz, e durante 24 horas (tempo acumulado no frasco para injetáveis e na seringa) a uma temperatura até 30 °C com luz do dia difusa. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizado imediatamente.

Apenas mediante receita médica (Rx). Perjeta está sujeito a receita médica restrita (anexo II B da autorização de introdução no mercado), e o tratamento é iniciado sob a supervisão de um médico com experiência na administração de medicamentos anticancerígenos. A perfusão (Perjeta) e a injeção (Phesgo) são administradas por profissionais de saúde, pelo que são fornecidas ao hospital ou à clínica que as administra, em condições de cadeia de frio (2–8 °C).