Pertuzumab

Pertuzumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal IgG1-antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster, dat gericht is tegen de humane epidermale-groeifactorreceptor 2 (HER2). HER2 is overgeëxprimeerd of gen-geamplificeerd bij ongeveer 20% van de borstkankers, die over het algemeen een slechtere prognose hebben dan HER2-negatieve ziekte. Pertuzumab wordt gebruikt met trastuzumab, hetzij als afzonderlijke infusies (Perjeta), hetzij samen geformuleerd voor subcutane injectie (Phesgo).

Werkingsmechanisme

• Dimerisatie: pertuzumab bindt aan het extracellulaire dimerisatiedomein (subdomein II) van HER2 en blokkeert de ligandafhankelijke paarvorming van HER2 met andere leden van de HER-familie, waaronder EGFR, HER3 en HER4.
• Signaaltransductie: dit remt de door liganden gestarte signaaltransductie via de MAP-kinase- en PI3K-routes, wat kan leiden tot groeistilstand en apoptose.
• Immuuneffect: pertuzumab bemiddelt ook antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit.
• Complementaire werking: trastuzumab bindt aan een ander gebied van HER2 (subdomein IV) en concurreert niet met pertuzumab. Pertuzumab alleen remde de proliferatie van humane tumorcellen, en de combinatie met trastuzumab versterkte de antitumoractiviteit in HER2-overexprimerende xenograftmodellen significant.
• Vorhyaluronidase alfa: Phesgo bevat ook dit enzym, dat hyaluronzuur afbreekt en zo de verspreiding en opname van de antilichamen na subcutane injectie vergroot.
• Hart: geneesmiddelen die HER2 blokkeren kunnen de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) verlagen, daarom wordt de hartfunctie vóór en tijdens de behandeling beoordeeld.

Farmacokinetiek

• Perjeta, populatieanalyse: de onderstaande gegevens komen van 481 patiënten met gevorderde maligniteiten die elke 3 weken 2 tot 25 mg/kg kregen als infusies van 30 tot 60 minuten. De farmacokinetiek was lineair binnen het aanbevolen dosisbereik.
• Absorptie: Perjeta wordt gegeven als intraveneuze infusie. Met een oplaaddosis van 840 mg en daarna 420 mg om de 3 weken wordt steady state bereikt na de eerste onderhoudsdosis.
• Distributie: bij de typische patiënt is het distributievolume 3,11 l in het centrale en 2,46 l in het perifere compartiment.
• Metabolisme: niet rechtstreeks onderzocht; antilichamen worden voornamelijk geklaard door katabolisme tot kleinere peptiden.
• Eliminatie: de mediane klaring is 0,235 l/dag en de mediane halfwaardetijd is 18 dagen.
• Speciale populaties: er was geen significant verschil in farmacokinetiek tussen patiënten jonger dan 65 jaar (306) en patiënten van 65 jaar of ouder (175), en ook niet naar geslacht of etniciteit (Japanners versus niet-Japanners). Het uitgangsalbumine en de vetvrije lichaamsmassa beïnvloeden de klaring het meest, maar bij de aanbevolen dosis vereist geen van beide een dosisaanpassing. Er is geen specifiek onderzoek bij nierfunctiestoornis uitgevoerd; de blootstelling bij lichte en matige nierfunctiestoornis was vergelijkbaar met die bij normale nierfunctie, en er werd geen verband gezien tussen de creatinineklaring (27 tot 244 ml/min) en de blootstelling.
• Subcutaan (Phesgo): pertuzumab heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 71% en bereikt zijn mediane piek (157 µg/ml) na ongeveer 3,8 dagen. Het centrale distributievolume is 2,77 l, de klaring 0,163 l/dag en de halfwaardetijd ongeveer 24,3 dagen, en de dalspiegels van pertuzumab waren niet inferieur aan die van de intraveneuze vorm. Trastuzumab in Phesgo heeft een biologische beschikbaarheid van ongeveer 77%, piekt na ongeveer 3,8 dagen en heeft een klaring van 0,111 l/dag; bij ten minste 95% van de patiënten ligt de trastuzumabconcentratie 7 maanden na de laatste dosis onder 1 µg/ml.

Pertuzumab wordt alleen gebruikt bij HER2-positieve ziekte, gedefinieerd als een score van 3+ bij immunohistochemie en/of een in-situhybridisatieratio van 2,0 of meer, vastgesteld met een gevalideerde test in een gespecialiseerd laboratorium.

Perjeta (intraveneuze infusie; gegeven met trastuzumab en chemotherapie):

• Vroege borstkanker, neoadjuvante behandeling: met trastuzumab en chemotherapie, bij volwassenen met HER2-positieve, lokaal gevorderde, inflammatoire of vroegstadium borstkanker met een hoog risico op recidief.
• Vroege borstkanker, adjuvante behandeling: met trastuzumab en chemotherapie, bij volwassenen met HER2-positieve vroege borstkanker met een hoog risico op recidief.
• Gemetastaseerde borstkanker: met trastuzumab en docetaxel, bij volwassenen met HER2-positieve gemetastaseerde of lokaal recidiverende, niet-reseceerbare borstkanker die eerder geen anti-HER2-therapie of chemotherapie hebben gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte.

Phesgo (subcutane vaste-dosiscombinatie van pertuzumab en trastuzumab):

• Vroege borstkanker, neoadjuvante behandeling: met chemotherapie, bij volwassenen met HER2-positieve, lokaal gevorderde, inflammatoire of vroegstadium borstkanker met een hoog risico op recidief.
• Vroege borstkanker, adjuvante behandeling: met chemotherapie, bij volwassenen met HER2-positieve vroege borstkanker met een hoog risico op recidief.
• Gemetastaseerde borstkanker: met docetaxel, bij volwassenen met HER2-positieve gemetastaseerde of lokaal recidiverende, niet-reseceerbare borstkanker die eerder geen anti-HER2-therapie of chemotherapie hebben gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte.

Poherdy, een biosimilar van pertuzumab, heeft een eigen SmPC.

• Perjeta: overgevoeligheid voor pertuzumab of voor een van de in de SmPC vermelde hulpstoffen.
• Phesgo: overgevoeligheid voor een van de werkzame stoffen (pertuzumab of trastuzumab) of voor een van de hulpstoffen.

Perjeta is onderzocht bij meer dan 6.000 patiënten, meestal samen met andere middelen tegen kanker. De onderstaande frequenties zijn afkomstig van de met Perjeta behandelde groepen van vier pivotale onderzoeken (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA en APHINITY) en van meldingen na het in de handel brengen. Omdat pertuzumab samen met trastuzumab en chemotherapie werd gegeven, is het moeilijk een reactie aan één geneesmiddel toe te schrijven. De meest voorkomende reacties (30% of meer) waren diarree, alopecia, misselijkheid, vermoeidheid, neutropenie en braken, en de meest voorkomende reacties van graad 3–4 (10% of meer) waren neutropenie en febriele neutropenie.

Zeer vaak (≥1/10): nasofaryngitis, febriele neutropenie, neutropenie, leukopenie, anemie, infusiegerelateerde reactie, verminderde eetlust, slapeloosheid, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie, hoofdpijn, dysgeusie, duizeligheid, paresthesie, toegenomen tranenvloed, opvliegers, hoesten, epistaxis, dyspneu, diarree, braken, stomatitis, misselijkheid, constipatie, dyspepsie, buikpijn, alopecia, huiduitslag, nagelaandoening, pruritus, droge huid, myalgie, artralgie, pijn in extremiteit, slijmvliesontsteking, perifeer oedeem, pyrexie, vermoeidheid, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): paronychia, infectie van de bovenste luchtwegen, overgevoeligheid, geneesmiddelovergevoeligheid, linkerventrikeldisfunctie, rillingen, pijn, oedeem.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): anafylactische reactie, congestief hartfalen, interstitiële longziekte, pleurale effusie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): cytokinevrijgavesyndroom, tumorlysissyndroom (gemeld na het in de handel brengen).

Febriele neutropenie, infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid, geneesmiddelovergevoeligheid en anafylactische reactie zijn gemeld met fatale afloop. In het onderzoek naar gemetastaseerde borstkanker CLEOPATRA werd Perjeta met trastuzumab en docetaxel vergeleken met placebo plus dezelfde middelen: diarree trad op bij 68,4% tegenover 48,7% (graad 3–4: 9,3% tegenover 5,1%), huiduitslag bij 51,7% tegenover 38,9%, febriele neutropenie bij 13,7% tegenover 7,6% (25,8% tegenover 11,3% bij Aziatische patiënten) en overgevoeligheids- of anafylaxiegebeurtenissen bij 11,3% tegenover 9,3%. Infusiegerelateerde reacties traden op bij 13,2% van de met Perjeta behandelde patiënten op de eerste dag, toen Perjeta alleen werd gegeven, en bij 18,6% tot 25,0% op de eerste dag van Perjeta in de neoadjuvante en adjuvante onderzoeken; de meeste waren mild of matig. In het adjuvante onderzoek APHINITY trad symptomatisch hartfalen met een daling van de LVEF van ten minste 10 procentpunten tot onder 50% op bij 0,9% van de met Perjeta behandelde patiënten tegenover 0,5% met placebo, meestal na anthracyclines. Bij patiënten van 65 jaar of ouder hadden verminderde eetlust, anemie, gewichtsverlies, asthenie, dysgeusie, perifere neuropathie, hypomagnesiëmie en diarree een incidentie die ten minste 5% hoger was dan bij jongere patiënten; gegevens boven 75 jaar zijn beperkt.

Phesgo heeft een veiligheidsprofiel dat over het algemeen overeenkomt met dat van intraveneus pertuzumab plus trastuzumab, met één extra reactie, de reactie op de injectieplaats (15,3% tegenover 0,4% met de intraveneuze vorm; meestal pijn of roodheid en allemaal graad 1 of 2). In het onderzoek FEDERICA werden alopecia (79% tegenover 73%), myalgie (27% tegenover 20,6%) en dyspneu (12,1% tegenover 6%) vaker gemeld met Phesgo. De meest voorkomende reacties (30% of meer) met Phesgo, of met intraveneus pertuzumab plus trastuzumab en chemotherapie, waren alopecia, diarree, misselijkheid, anemie, asthenie en artralgie; de meest voorkomende ernstige voorvallen (1% of meer) waren febriele neutropenie, hartfalen, pyrexie, neutropenie, neutropene sepsis, verlaagd aantal neutrofielen en pneumonie. De SmPC van Phesgo voegt 3.834 patiënten samen die pertuzumab met trastuzumab kregen, waardoor de frequenties iets afwijken van de bovenstaande (hartfalen wordt daar bijvoorbeeld als vaak vermeld).

• Trastuzumab en docetaxel: geen farmacokinetische interactie tussen pertuzumab en trastuzumab of docetaxel in een substudie van 37 patiënten in het CLEOPATRA-onderzoek. De populatieanalyse toonde geen teken van een interactie, en farmacokinetische gegevens uit NEOSPHERE en APHINITY bevestigden dit.
• Andere cytotoxische middelen: vijf onderzoeken bestudeerden de farmacokinetiek van docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, capecitabine, carboplatine en erlotinib gegeven met pertuzumab en vonden geen interactie; de farmacokinetiek van pertuzumab was vergelijkbaar met die in onderzoeken met één middel.
• Anthracyclines: verwacht kan worden dat het risico op cardiale toxiciteit hoger is bij gelijktijdig gebruik van pertuzumab en een anthracycline dan bij opeenvolgend gebruik, daarom wordt het cardiale risico afgewogen tegen de medische behoefte van de patiënt voordat ze worden gecombineerd. Phesgo wordt gegeven nadat het hele anthracyclineregime is voltooid.
• Trastuzumab met andere cytotoxische middelen (relevant voor Phesgo): de blootstelling aan paclitaxel en doxorubicine was niet veranderd, maar trastuzumab kan één metaboliet van doxorubicine (D7D) verhogen, van onduidelijke betekenis; capecitabine bereikte hogere concentraties en een langere halfwaardetijd met trastuzumab, terwijl docetaxel, cisplatine en carboplatine niet werden beïnvloed. Deze middelen leken de farmacokinetiek van trastuzumab niet te veranderen.

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts met ervaring in het toedienen van middelen tegen kanker. Ze moet worden gegeven door een zorgverlener die is voorbereid op het behandelen van anafylaxie, in een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten onmiddellijk beschikbaar zijn. De HER2-status van de tumor wordt eerst bevestigd met een gevalideerde test in een gespecialiseerd laboratorium.

Perjeta (intraveneuze infusie)

• Oplaaddosis: 840 mg als intraveneuze infusie van 60 minuten.
• Onderhoudsdosis: 420 mg om de 3 weken. Als de eerste infusie goed werd verdragen, kunnen latere infusies 30 tot 60 minuten duren.
• Observatie: 30 tot 60 minuten na elke infusie, te voltooien vóór een volgende infusie van trastuzumab of chemotherapie.
• Met trastuzumab: Perjeta en trastuzumab worden na elkaar gegeven, in willekeurige volgorde, en nooit gemengd in dezelfde infusiezak. Trastuzumab volgt een schema om de 3 weken, hetzij intraveneus (oplaaddosis 8 mg/kg, daarna 6 mg/kg om de 3 weken) of als een vaste subcutane injectie van 600 mg om de 3 weken ongeacht het lichaamsgewicht.
• Met een taxaan: Perjeta en trastuzumab worden vóór het taxaan gegeven. Docetaxel kan worden gestart met 75 mg/m² en worden verhoogd tot 100 mg/m² afhankelijk van het regime en de verdraagbaarheid, of vanaf het begin worden gegeven met 100 mg/m² om de 3 weken; bij een regime op basis van carboplatine blijft docetaxel op 75 mg/m² zonder verhoging. In de adjuvante setting is de aanbevolen paclitaxeldosis 80 mg/m² eenmaal per week gedurende 12 wekelijkse cycli.
• Methode: uitsluitend intraveneuze infusie, nooit als intraveneuze injectie of bolus. Instructies voor verdunning staan in rubriek 6.2 en 6.6 van de SmPC.
• Infusiegerelateerde reacties: de infusie kan worden vertraagd of onderbroken en worden hervat wanneer de symptomen afnemen. Zuurstof, bètagonisten, antihistaminica, snelle intraveneuze vloeistoffen en antipyretica kunnen helpen de symptomen te verlichten.
• Duur, gemetastaseerde borstkanker: met trastuzumab en docetaxel; Perjeta en trastuzumab kunnen worden voortgezet tot ziekteprogressie of niet te beheersen toxiciteit, ook als docetaxel wordt gestaakt.
• Duur, vroege borstkanker: neoadjuvant 3 tot 6 cycli met trastuzumab en chemotherapie; adjuvant met trastuzumab gedurende in totaal één jaar (tot 18 cycli, of tot recidief of niet te beheersen toxiciteit), te beginnen op dag 1 van de eerste cyclus met een taxaan en voortgezet, ook als de chemotherapie stopt. Bij een regime op basis van anthracyclines volgen Perjeta en trastuzumab na voltooiing van het gehele anthracyclinedeel.
• Vertraagde of gemiste dosis: als er minder dan 6 weken zijn verstreken sinds de laatste infusie, geef dan zo snel mogelijk 420 mg en keer terug naar het geplande schema; bij 6 weken of meer geef dan opnieuw de oplaaddosis van 840 mg als infusie van 60 minuten, daarna 420 mg om de 3 weken.
• Dosisverlagingen worden niet aanbevolen voor Perjeta. Als trastuzumab wordt gestaakt, wordt ook Perjeta gestaakt.

Phesgo (subcutane injectie)

Patiënten die intraveneus pertuzumab en trastuzumab krijgen, kunnen overstappen op Phesgo. Zodra de behandeling op basis van pertuzumab veilig is ingesteld, kan de arts besluiten dat een zorgverlener Phesgo buiten de kliniek mag toedienen, bijvoorbeeld thuis. Het etiket van de injectieflacon wordt gecontroleerd om er zeker van te zijn dat het bereide en toegediende geneesmiddel Phesgo is.

• Oplaaddosis: 1.200 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab, ongeacht het lichaamsgewicht, geïnjecteerd in ongeveer 8 minuten, met 30 minuten observatie.
• Onderhoudsdosis: 600 mg/600 mg om de 3 weken, geïnjecteerd in ongeveer 5 minuten, met 15 minuten observatie. De observatieperiode begint na de injectie en eindigt voordat enige chemotherapie wordt gegeven.
• Injectieplaats: alleen subcutaan, nooit intraveneus. Wissel af tussen het linker- en rechterbovenbeen, ten minste 2,5 cm van de vorige plaats, op gezonde huid en nooit waar deze rood, gekneusd, gevoelig of hard is. Splits een dosis niet over meerdere spuiten of plaatsen; andere subcutane geneesmiddelen worden bij voorkeur elders geïnjecteerd.
• Duur: bij gemetastaseerde ziekte met docetaxel, tot progressie of niet te beheersen toxiciteit, ook als docetaxel wordt gestaakt. Bij vroege borstkanker 3 tot 6 neoadjuvante cycli met chemotherapie; adjuvante behandeling gedurende in totaal één jaar (tot 18 cycli) of tot recidief of niet te beheersen toxiciteit, te beginnen op dag 1 van de eerste cyclus met een taxaan.
• Met chemotherapie: Phesgo wordt vóór een taxaan gegeven. Docetaxel start met 75 mg/m² en kan worden verhoogd tot 100 mg/m², of wordt vanaf het begin gegeven met 100 mg/m²; met carboplatine blijft de dosis 75 mg/m². Adjuvant paclitaxel is 80 mg/m² wekelijks gedurende 12 weken.
• Overstappen van intraveneuze behandeling: als de laatste intraveneuze dosis minder dan 6 weken geleden is gegeven, geef dan de onderhoudsdosis van 600 mg/600 mg en ga door om de 3 weken; bij 6 weken of meer geef dan eerst de oplaaddosis van 1.200 mg/600 mg.
• Vertraagde dosis: minder dan 6 weken sinds de laatste injectie, geef de onderhoudsdosis zo snel mogelijk; 6 weken of meer, herhaal de oplaaddosis.

Dosisaanpassingen

• Perjeta, hart: houd Perjeta en trastuzumab ten minste 3 weken achterwege bij elk teken van congestief hartfalen, en staak Perjeta als symptomatisch hartfalen wordt bevestigd.
  • Gemetastaseerde borstkanker (LVEF vóór de behandeling ten minste 50%): ten minste 3 weken achterwege laten als de LVEF daalt tot onder 40%, of tot 40–45% met een daling van 10 procentpunten of meer ten opzichte van de uitgangswaarde; hervatten zodra de LVEF boven 45% ligt, of 40–45% met een daling van minder dan 10 punten.
  • Vroege borstkanker (LVEF vóór de behandeling ten minste 55%, of 50% na het anthracyclinedeel van de chemotherapie): ten minste 3 weken achterwege laten als de LVEF daalt tot onder 50% met een daling van 10 procentpunten of meer; hervatten zodra de LVEF ten minste 50% is, of minder dan 10 punten onder de uitgangswaarde ligt.
  • Als de LVEF niet is verbeterd of bij de volgende beoordeling verder is gedaald, moet het staken van Perjeta en trastuzumab sterk worden overwogen, tenzij het voordeel groter wordt geacht dan het risico.
• Perjeta, reacties: bij een significante infusiegerelateerde reactie wordt de infusie vertraagd of onderbroken, en bij ernstige reacties moet definitieve stopzetting worden overwogen. Perjeta moet definitief worden gestaakt bij een overgevoeligheidsreactie van graad 4 (anafylaxie), bronchospasme of acuut respiratoir distresssyndroom. Als diarree niet verbetert, moet onderbreking worden overwogen, en de behandeling kan worden hervat zodra de diarree onder controle is.
• Phesgo: dosisverlagingen worden niet aanbevolen; de behandeling kan worden voortgezet tijdens reversibele door chemotherapie veroorzaakte myelosuppressie met zorgvuldige controle op neutropene complicaties. Phesgo wordt ten minste 3 weken achterwege gelaten bij tekenen van hartfalen en gestaakt als symptomatisch hartfalen wordt bevestigd. Het wordt ook ten minste 3 weken achterwege gelaten als de LVEF daalt tot onder 40%, of tot 40–45% met een daling van 10 punten of meer, bij gemetastaseerde ziekte, en als de LVEF daalt tot onder 50% met een daling van 10 punten of meer bij vroege borstkanker. Het kan worden hervat wanneer de LVEF herstelt. De behandeling wordt onmiddellijk en definitief gestaakt bij een overgevoeligheidsreactie van graad 4 (anafylaxie), bronchospasme of acuut respiratoir distresssyndroom.

Speciale populaties

• Ouderen: geen algeheel verschil in werkzaamheid tussen patiënten van 65 jaar of ouder en jongere patiënten, en vanaf 65 jaar is geen dosisaanpassing nodig; gegevens boven 75 jaar zijn beperkt.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; bij ernstige stoornis kan geen doseringsadvies worden gegeven omdat farmacokinetische gegevens beperkt zijn.
• Leverfunctiestoornis: de veiligheid en werkzaamheid van Perjeta zijn niet onderzocht, dus er kan geen specifiek doseringsadvies worden gegeven. Het is onwaarschijnlijk dat patiënten met een leverfunctiestoornis een dosisaanpassing van Phesgo nodig hebben.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder 18 jaar zijn niet vastgesteld, en er is geen relevant gebruik bij pediatrische patiënten bij borstkanker.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Linkerventrikeldisfunctie

Geneesmiddelen die HER2 blokkeren, waaronder Perjeta, verlagen de LVEF. Symptomatische systolische linkerventrikeldisfunctie (congestief hartfalen) kwam vaker voor met Perjeta, trastuzumab en chemotherapie dan met trastuzumab en chemotherapie. Eerdere behandeling met anthracyclines of radiotherapie van de borstkas kan het risico op een daling van de LVEF verhogen, en het meeste symptomatische hartfalen in de adjuvante setting volgde op chemotherapie op basis van anthracyclines.

• Niet onderzocht: Perjeta is niet onderzocht bij een LVEF vóór de behandeling onder 50%, een voorgeschiedenis van congestief hartfalen, een daling van de LVEF tot onder 50% tijdens eerdere adjuvante behandeling met trastuzumab, of aandoeningen die de linkerventrikelfunctie kunnen verslechteren: ongecontroleerde hypertensie, recent myocardinfarct, ernstige aritmie die behandeling vereist, of een cumulatieve eerdere blootstelling aan anthracyclines van meer dan 360 mg/m² doxorubicine of het equivalent daarvan. Phesgo is niet onderzocht bij een LVEF vóór de behandeling onder 55% bij vroege borstkanker of onder 50% bij gemetastaseerde ziekte.
• Monitoring: de LVEF wordt vóór de behandeling en met regelmatige tussenpozen beoordeeld, bijvoorbeeld eenmaal tijdens neoadjuvante behandeling en om de 12 weken bij adjuvante of gemetastaseerde behandeling.
• Anthracyclines: opeenvolgend gebruik van Perjeta met trastuzumab en een taxaan werd beoordeeld na het epirubicine- of doxorubicinedeel van anthracyclineregimes in APHINITY en BERENICE. Veiligheidsgegevens over gelijktijdig gebruik zijn beperkt; in TRYPHAENA werd Perjeta gelijktijdig met epirubicine (FEC) gegeven aan chemotherapienaïeve patiënten die lage cumulatieve doses kregen (tot 300 mg/m²), en de cardiale veiligheid was vergelijkbaar met die bij opeenvolgend gebruik.

Infusiegerelateerde reacties

Perjeta is in verband gebracht met infusiegerelateerde reacties, waaronder voorvallen met fatale afloop. Patiënten worden nauwlettend geobserveerd tijdens en gedurende 60 minuten na de eerste infusie, en tijdens en gedurende 30 tot 60 minuten na latere infusies. Als er een significante reactie optreedt, wordt de infusie vertraagd of onderbroken en wordt passende behandeling gegeven; de patiënt wordt beoordeeld en gecontroleerd totdat de tekenen en symptomen volledig zijn verdwenen. Definitieve stopzetting moet bij ernstige reacties worden overwogen, op basis van de ernst van de voorafgaande reactie en de respons op de behandeling.

Overgevoeligheidsreacties en anafylaxie

Patiënten worden nauwlettend geobserveerd op overgevoeligheid. Met Perjeta is ernstige overgevoeligheid waargenomen, waaronder anafylaxie en voorvallen met fatale afloop. Geneesmiddelen om dergelijke reacties te behandelen en noodapparatuur moeten onmiddellijk beschikbaar zijn, ook voor elke toediening van Phesgo buiten de kliniek. Perjeta moet definitief worden gestaakt bij een overgevoeligheidsreactie van graad 4 (anafylaxie), bronchospasme of acuut respiratoir distresssyndroom.

Febriele neutropenie

Patiënten die Perjeta, trastuzumab en docetaxel krijgen, hebben een hoger risico op febriele neutropenie dan patiënten die placebo, trastuzumab en docetaxel krijgen, vooral in de eerste 3 cycli. In CLEOPATRA waren de laagste neutrofielenaantallen in beide groepen vergelijkbaar; het hogere percentage febriele neutropenie ging gepaard met meer mucositis en diarree bij de met Perjeta behandelde patiënten, daarom moet symptomatische behandeling van mucositis en diarree worden overwogen. Na het staken van docetaxel werd geen febriele neutropenie gemeld.

Diarree

Perjeta kan ernstige diarree veroorzaken, meestal tijdens gelijktijdige taxaantherapie, en patiënten ouder dan 65 hebben een hoger risico dan jongere patiënten. Deze wordt behandeld volgens de standaardpraktijk en richtlijnen. Vroege toediening van loperamide, vocht en elektrolytensuppletie moet worden overwogen, vooral bij oudere patiënten en bij ernstige of langdurige diarree. Onderbreking van pertuzumab moet worden overwogen als er geen verbetering is, en de behandeling kan worden hervat zodra de diarree onder controle is.

Aanvullende waarschuwingen voor Phesgo

• Injectiegerelateerde reacties: systemische reacties zoals koorts, rillingen en hoofdpijn kunnen binnen 24 uur optreden. Patiënten worden geobserveerd tijdens en gedurende 30 minuten na de oplaaddosis en gedurende 15 minuten na de onderhoudsdosis. De injectie wordt vertraagd of gepauzeerd als er een significante reactie optreedt, en bij ernstige reacties wordt definitieve stopzetting overwogen.
• Pulmonale voorvallen: met trastuzumab zijn ernstige pulmonale voorvallen gemeld, soms met fatale afloop, waaronder interstitiële longziekte en acuut respiratoir distresssyndroom. Taxanen, gemcitabine, vinorelbine en radiotherapie zijn risicofactoren. Patiënten met dyspneu in rust door gevorderde maligniteit mogen niet worden behandeld.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger zouden kunnen worden, moeten tijdens Perjeta en gedurende 6 maanden na de laatste dosis pertuzumab effectieve anticonceptie gebruiken. Voor Phesgo is de periode 7 maanden na de laatste dosis.
• Zwangerschap: gegevens bij zwangere vrouwen zijn beperkt en dierstudies toonden reproductietoxiciteit. Perjeta wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, noch bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Phesgo wordt tijdens de zwangerschap vermeden, tenzij het voordeel voor de moeder opweegt tegen het risico, omdat trastuzumab foetale nierfunctiestoornis met oligohydramnion heeft veroorzaakt, soms met fatale longhypoplasie; nauwgezette multidisciplinaire monitoring is nodig als er een zwangerschap optreedt.
• Borstvoeding: humaan IgG gaat over in de moedermelk, en het is niet bekend of de zuigeling het kan opnemen of er schade van kan ondervinden, dus er wordt besloten de borstvoeding of de behandeling te staken, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind wordt afgewogen tegen het voordeel van Perjeta voor de vrouw. Bij Phesgo wordt borstvoeding vermeden tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen specifieke dierstudies naar vruchtbaarheid uitgevoerd. Studies met herhaalde dosering bij cynomolgusapen lieten geen definitieve conclusie toe over de mannelijke voortplantingsorganen en toonden geen nadelige effecten bij geslachtsrijpe vrouwtjes.

Hulpstoffen en rijvaardigheid

Perjeta bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dus het is in wezen natriumvrij. Het bevat ook polysorbaat 20 (2,8 mg per injectieflacon van 14 ml), en polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken. Phesgo bevat eveneens minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en polysorbaat 20 (4 mg per injectieflacon van 10 ml, 6 mg per injectieflacon van 15 ml). Perjeta heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen: duizeligheid kan optreden, en patiënten met infusiegerelateerde reacties mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat de symptomen zijn afgenomen. Hetzelfde advies geldt voor patiënten die Phesgo krijgen en injectiegerelateerde reacties of duizeligheid hebben.

• Perjeta: bewaar de injectieflacon in een koelkast bij 2–8 °C, in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Niet invriezen. Elke verpakking bevat één injectieflacon van 14 ml (type I-glas, butylrubberen stop).
• Phesgo: bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Niet invriezen.
• Koude keten: houd de koude keten tijdens transport en hantering ononderbroken.
• Na verdunning: zie Houdbaarheid hieronder.

• Ongeopende injectieflacon: Perjeta, 2 jaar; Phesgo, 18 maanden.
• Verdunde Perjeta-oplossing: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 30 °C en tot 30 dagen bij 2–8 °C, beschermd tegen licht. Uit microbiologisch oogpunt moet ze direct worden gebruikt; anders zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
• Phesgo in de spuit: stabiel gedurende 28 dagen bij 2–8 °C, beschermd tegen licht, en gedurende 24 uur (cumulatieve tijd in injectieflacon en spuit) bij maximaal 30 °C bij diffuus daglicht. Uit microbiologisch oogpunt moet het direct worden gebruikt.

Uitsluitend op recept (Rx). Perjeta is onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de handelsvergunning), en de behandeling wordt gestart onder toezicht van een arts met ervaring in het toedienen van middelen tegen kanker. De infusie (Perjeta) en de injectie (Phesgo) worden door zorgverleners gegeven, daarom worden ze geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die ze toedient, onder koudeketenomstandigheden (2–8 °C).