Pertuzumab

Pertuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego, skierowanym przeciwko ludzkiemu receptorowi 2 naskórkowego czynnika wzrostu (HER2). HER2 ulega nadekspresji lub amplifikacji genu w około 20% raków piersi, które zazwyczaj mają gorsze rokowanie niż choroba HER2-ujemna. Pertuzumab stosuje się z trastuzumabem, w oddzielnych wlewach (Perjeta) lub jako połączenie w jednej postaci do wstrzyknięcia podskórnego (Phesgo).

Mechanizm działania

• Dimeryzacja: pertuzumab wiąże się z zewnątrzkomórkową domeną dimeryzacji (poddomena II) HER2 i blokuje zależne od liganda łączenie się HER2 w pary z innymi członkami rodziny HER, w tym EGFR, HER3 i HER4.
• Przekazywanie sygnału: hamuje to inicjowane przez ligand przekazywanie sygnału szlakami kinaz MAP i PI3K, co może prowadzić do zahamowania wzrostu i apoptozy.
• Działanie immunologiczne: pertuzumab wywołuje także zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową.
• Działanie uzupełniające: trastuzumab wiąże się z innym regionem HER2 (poddomena IV) i nie konkuruje z pertuzumabem. Sam pertuzumab hamował proliferację ludzkich komórek nowotworowych, a połączenie z trastuzumabem istotnie nasilało aktywność przeciwnowotworową w modelach ksenoprzeszczepów z nadekspresją HER2.
• Worhialuronidaza alfa: Phesgo zawiera także ten enzym, który rozkłada kwas hialuronowy i w ten sposób zwiększa rozprzestrzenianie się i wchłanianie przeciwciał po wstrzyknięciu podskórnym.
• Serce: leki blokujące HER2 mogą zmniejszać frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF), dlatego czynność serca ocenia się przed leczeniem i w jego trakcie.

Farmakokinetyka

• Perjeta, analiza populacyjna: poniższe dane pochodzą od 481 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali od 2 do 25 mg/kg co 3 tygodnie we wlewach trwających od 30 do 60 minut. Farmakokinetyka była liniowa w zalecanym zakresie dawek.
• Wchłanianie: lek Perjeta podaje się we wlewie dożylnym. Przy dawce nasycającej 840 mg, a następnie 420 mg co 3 tygodnie, stan stacjonarny osiągany jest po pierwszej dawce podtrzymującej.
• Dystrybucja: u typowego pacjenta objętość dystrybucji wynosi 3,11 l w przedziale centralnym i 2,46 l w przedziale obwodowym.
• Metabolizm: nie badano bezpośrednio; przeciwciała są usuwane głównie w wyniku katabolizmu do mniejszych peptydów.
• Eliminacja: mediana klirensu wynosi 0,235 l/dobę, a mediana okresu półtrwania — 18 dni.
• Szczególne grupy pacjentów: nie stwierdzono istotnej różnicy w farmakokinetyce między pacjentami w wieku poniżej 65 lat (306) a pacjentami w wieku 65 lat lub starszymi (175), ani w zależności od płci czy pochodzenia etnicznego (Japończycy w porównaniu z osobami innych narodowości). Wyjściowe stężenie albuminy i beztłuszczowa masa ciała mają największy wpływ na klirens, ale przy zalecanej dawce żaden z tych czynników nie wymaga zmiany dawki. Nie przeprowadzono badania poświęconego zaburzeniom czynności nerek; ekspozycja przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach była podobna jak przy prawidłowej czynności nerek i nie stwierdzono zależności między klirensem kreatyniny (od 27 do 244 ml/min) a ekspozycją.
• Podanie podskórne (Phesgo): pertuzumab ma bezwzględną biodostępność wynoszącą około 71% i osiąga medianę stężenia maksymalnego (157 µg/ml) po około 3,8 dnia. Objętość dystrybucji w przedziale centralnym wynosi 2,77 l, klirens 0,163 l/dobę, a okres półtrwania około 24,3 dnia, zaś najniższe stężenia pertuzumabu nie były gorsze niż w przypadku postaci dożylnej. Trastuzumab w produkcie Phesgo ma biodostępność około 77%, osiąga stężenie maksymalne po około 3,8 dnia i ma klirens 0,111 l/dobę; u co najmniej 95% pacjentów stężenie trastuzumabu 7 miesięcy po ostatniej dawce jest mniejsze niż 1 µg/ml.

Pertuzumab stosuje się wyłącznie w chorobie HER2-dodatniej, definiowanej jako wynik 3+ w badaniu immunohistochemicznym i/lub współczynnik hybrydyzacji in situ wynoszący 2,0 lub więcej, oceniony za pomocą zwalidowanego testu w wyspecjalizowanym laboratorium.

Perjeta (wlew dożylny; podawany z trastuzumabem i chemioterapią):

• Wczesny rak piersi, leczenie neoadiuwantowe: z trastuzumabem i chemioterapią, u dorosłych z HER2-dodatnim, miejscowo zaawansowanym, zapalnym lub we wczesnym stadium rakiem piersi o wysokim ryzyku nawrotu.
• Wczesny rak piersi, leczenie adiuwantowe: z trastuzumabem i chemioterapią, u dorosłych z HER2-dodatnim wczesnym rakiem piersi o wysokim ryzyku nawrotu.
• Przerzutowy rak piersi: z trastuzumabem i docetakselem, u dorosłych z HER2-dodatnim przerzutowym lub miejscowo nawrotowym nieoperacyjnym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii anty-HER2 ani chemioterapii z powodu choroby przerzutowej.

Phesgo (podskórne połączenie pertuzumabu i trastuzumabu w stałej dawce):

• Wczesny rak piersi, leczenie neoadiuwantowe: z chemioterapią, u dorosłych z HER2-dodatnim, miejscowo zaawansowanym, zapalnym lub we wczesnym stadium rakiem piersi o wysokim ryzyku nawrotu.
• Wczesny rak piersi, leczenie adiuwantowe: z chemioterapią, u dorosłych z HER2-dodatnim wczesnym rakiem piersi o wysokim ryzyku nawrotu.
• Przerzutowy rak piersi: z docetakselem, u dorosłych z HER2-dodatnim przerzutowym lub miejscowo nawrotowym nieoperacyjnym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii anty-HER2 ani chemioterapii z powodu choroby przerzutowej.

Poherdy, lek biopodobny do pertuzumabu, ma własną SmPC.

• Perjeta: nadwrażliwość na pertuzumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w jego SmPC.
• Phesgo: nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną (pertuzumab lub trastuzumab) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Lek Perjeta badano u ponad 6000 pacjentów, głównie razem z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Poniższe częstości pochodzą z grup leczonych lekiem Perjeta w czterech kluczowych badaniach (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA i APHINITY) oraz z doniesień po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ pertuzumab podawano z trastuzumabem i chemioterapią, trudno przypisać reakcję jednemu lekowi. Najczęstszymi reakcjami (30% lub więcej) były biegunka, łysienie, nudności, zmęczenie, neutropenia i wymioty, a najczęstszymi reakcjami stopnia 3–4 (10% lub więcej) były neutropenia i neutropenia z gorączką.

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie nosogardła, neutropenia z gorączką, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, reakcja związana z wlewem, zmniejszenie łaknienia, bezsenność, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, ból głowy, zaburzenia smaku, zawroty głowy, parestezje, zwiększone łzawienie, uderzenia gorąca, kaszel, krwawienie z nosa, duszność, biegunka, wymioty, zapalenie jamy ustnej, nudności, zaparcia, niestrawność, ból brzucha, łysienie, wysypka, zaburzenia dotyczące paznokci, świąd, suchość skóry, ból mięśni, ból stawów, ból w kończynach, zapalenie błony śluzowej, obrzęk obwodowy, gorączka, zmęczenie, osłabienie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zanokcica, zakażenie górnych dróg oddechowych, nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek, zaburzenia czynności lewej komory, dreszcze, ból, obrzęk.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): reakcja anafilaktyczna, zastoinowa niewydolność serca, śródmiąższowa choroba płuc, wysięk w jamie opłucnej.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza (zgłaszany po wprowadzeniu do obrotu).

Neutropenię z gorączką, reakcję związaną z wlewem, nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek i reakcję anafilaktyczną zgłaszano z wynikiem śmiertelnym. W badaniu CLEOPATRA dotyczącym przerzutowego raka piersi lek Perjeta z trastuzumabem i docetakselem porównywano z placebo plus te same leki: biegunka wystąpiła u 68,4% w porównaniu z 48,7% (stopień 3–4: 9,3% w porównaniu z 5,1%), wysypka u 51,7% w porównaniu z 38,9%, neutropenia z gorączką u 13,7% w porównaniu z 7,6% (25,8% w porównaniu z 11,3% u pacjentów rasy azjatyckiej), a zdarzenia nadwrażliwości lub anafilaksji u 11,3% w porównaniu z 9,3%. Reakcje związane z wlewem wystąpiły u 13,2% pacjentów leczonych lekiem Perjeta pierwszego dnia, gdy lek Perjeta podawano samodzielnie, oraz u 18,6% do 25,0% pierwszego dnia podania leku Perjeta w badaniach neoadiuwantowych i adiuwantowych; większość z nich miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. W badaniu adiuwantowym APHINITY objawowa niewydolność serca ze zmniejszeniem LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych do wartości poniżej 50% wystąpiła u 0,9% pacjentów leczonych lekiem Perjeta w porównaniu z 0,5% w grupie placebo, głównie po antracyklinach. U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych zmniejszone łaknienie, niedokrwistość, zmniejszenie masy ciała, osłabienie, zaburzenia smaku, neuropatia obwodowa, hipomagnezemia i biegunka występowały z częstością większą o co najmniej 5% niż u młodszych pacjentów; dane dotyczące wieku powyżej 75 lat są ograniczone.

Lek Phesgo ma profil bezpieczeństwa ogólnie zgodny z profilem pertuzumabu dożylnego z trastuzumabem, z jedną dodatkową reakcją — reakcją w miejscu wstrzyknięcia (15,3% w porównaniu z 0,4% przy postaci dożylnej; głównie ból lub zaczerwienienie, wszystkie stopnia 1 lub 2). W badaniu FEDERICA łysienie (79% w porównaniu z 73%), ból mięśni (27% w porównaniu z 20,6%) i duszność (12,1% w porównaniu z 6%) zgłaszano częściej po leku Phesgo. Najczęstszymi reakcjami (30% lub więcej) po leku Phesgo lub po pertuzumabie dożylnym z trastuzumabem i chemioterapią były łysienie, biegunka, nudności, niedokrwistość, osłabienie i ból stawów; najczęstszymi ciężkimi zdarzeniami (1% lub więcej) były neutropenia z gorączką, niewydolność serca, gorączka, neutropenia, sepsa neutropeniczna, zmniejszenie liczby neutrofilów i zapalenie płuc. W SmPC leku Phesgo połączono dane 3834 pacjentów otrzymujących pertuzumab z trastuzumabem, dlatego jego częstości nieznacznie różnią się od podanych powyżej (niewydolność serca jest tam na przykład wymieniona jako częsta).

• Trastuzumab i docetaksel: brak interakcji farmakokinetycznej między pertuzumabem a trastuzumabem lub docetakselem w podbadaniu 37 pacjentów w badaniu CLEOPATRA. Analiza populacyjna nie wykazała oznak interakcji, a dane farmakokinetyczne z badań NEOSPHERE i APHINITY to potwierdziły.
• Inne leki cytotoksyczne: w pięciu badaniach oceniano farmakokinetykę docetakselu, paklitakselu, gemcytabiny, kapecytabiny, karboplatyny i erlotynibu podawanych z pertuzumabem i nie stwierdzono interakcji; farmakokinetyka pertuzumabu była porównywalna z obserwowaną w badaniach monoterapii.
• Antracykliny: można oczekiwać, że ryzyko toksyczności dla serca jest większe przy jednoczesnym stosowaniu pertuzumabu i antracykliny niż przy stosowaniu sekwencyjnym, dlatego przed ich skojarzeniem ryzyko sercowe jest rozważane w odniesieniu do potrzeb medycznych pacjenta. Lek Phesgo podaje się po zakończeniu całego schematu z antracyklinami.
• Trastuzumab z innymi lekami cytotoksycznymi (dotyczy leku Phesgo): ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę nie uległa zmianie, ale trastuzumab może zwiększać stężenie jednego z metabolitów doksorubicyny (D7D), o niejasnym znaczeniu; kapecytabina osiągała wyższe stężenia i dłuższy okres półtrwania w obecności trastuzumabu, natomiast docetaksel, cisplatyna i karboplatyna nie ulegały zmianom. Leki te nie wydawały się zmieniać farmakokinetyki trastuzumabu.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Lek musi być podawany przez pracownika ochrony zdrowia przygotowanego do postępowania w przypadku anafilaksji, w warunkach, w których natychmiast dostępny jest pełny sprzęt do resuscytacji. Status HER2 guza potwierdza się najpierw zwalidowanym testem w wyspecjalizowanym laboratorium.

Perjeta (wlew dożylny)

• Dawka nasycająca: 840 mg w 60-minutowym wlewie dożylnym.
• Dawka podtrzymująca: 420 mg co 3 tygodnie. Jeśli pierwszy wlew był dobrze tolerowany, kolejne wlewy mogą trwać od 30 do 60 minut.
• Obserwacja: od 30 do 60 minut po każdym wlewie, zakończona przed każdym kolejnym wlewem trastuzumabu lub chemioterapią.
• Z trastuzumabem: lek Perjeta i trastuzumab podaje się jeden po drugim, w dowolnej kolejności, i nigdy nie miesza w jednym worku infuzyjnym. Trastuzumab stosuje się według schematu co 3 tygodnie, dożylnie (dawka nasycająca 8 mg/kg, następnie 6 mg/kg co 3 tygodnie) lub w stałym wstrzyknięciu podskórnym 600 mg co 3 tygodnie niezależnie od masy ciała.
• Z taksanem: lek Perjeta i trastuzumab podaje się przed taksanem. Docetaksel można rozpocząć od 75 mg/m² i zwiększyć do 100 mg/m² w zależności od schematu i tolerancji albo od początku podawać w dawce 100 mg/m² co 3 tygodnie; w schemacie z karboplatyną docetaksel pozostaje w dawce 75 mg/m² bez zwiększania. W leczeniu adiuwantowym zalecana dawka paklitakselu wynosi 80 mg/m² raz w tygodniu przez 12 cykli tygodniowych.
• Sposób podania: wyłącznie wlew dożylny, nigdy jako wstrzyknięcie dożylne w szybkim tempie ani bolus. Instrukcje rozcieńczania znajdują się w punktach 6.2 i 6.6 SmPC.
• Reakcje związane z wlewem: wlew można zwolnić lub przerwać i wznowić po ustąpieniu objawów. Tlen, beta-agoniści, leki przeciwhistaminowe, szybkie wlewy dożylne płynów i leki przeciwgorączkowe mogą pomóc złagodzić objawy.
• Czas leczenia, przerzutowy rak piersi: z trastuzumabem i docetakselem; lek Perjeta i trastuzumab można kontynuować do progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności, nawet jeśli docetaksel zostanie odstawiony.
• Czas leczenia, wczesny rak piersi: neoadiuwantowo 3 do 6 cykli z trastuzumabem i chemioterapią; adiuwantowo z trastuzumabem przez łącznie jeden rok (do 18 cykli lub do nawrotu albo niemożliwej do opanowania toksyczności), począwszy od dnia 1 pierwszego cyklu zawierającego taksan i kontynuując nawet po zakończeniu chemioterapii. W schemacie opartym na antracyklinach lek Perjeta i trastuzumab podaje się po zakończeniu całej części z antracyklinami.
• Opóźniona lub pominięta dawka: jeśli od ostatniego wlewu upłynęło mniej niż 6 tygodni, należy podać 420 mg jak najszybciej i wrócić do planowanego schematu; jeśli upłynęło 6 tygodni lub więcej, należy ponownie podać dawkę nasycającą 840 mg w 60-minutowym wlewie, a następnie 420 mg co 3 tygodnie.
• Nie zaleca się zmniejszania dawki leku Perjeta. W razie odstawienia trastuzumabu odstawia się także lek Perjeta.

Phesgo (wstrzyknięcie podskórne)

Pacjenci otrzymujący dożylnie pertuzumab i trastuzumab mogą przejść na lek Phesgo. Gdy leczenie oparte na pertuzumabie zostanie bezpiecznie ustalone, lekarz może zdecydować, że pracownik ochrony zdrowia może podawać lek Phesgo poza przychodnią, na przykład w domu. Etykietę fiolki sprawdza się, aby upewnić się, że przygotowywanym i podawanym lekiem jest Phesgo.

• Dawka nasycająca: 1200 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu, niezależnie od masy ciała, wstrzykiwane przez około 8 minut, z 30 minutami obserwacji.
• Dawka podtrzymująca: 600 mg/600 mg co 3 tygodnie, wstrzykiwane przez około 5 minut, z 15 minutami obserwacji. Okres obserwacji rozpoczyna się po wstrzyknięciu i kończy przed podaniem jakiejkolwiek chemioterapii.
• Miejsce wstrzyknięcia: wyłącznie podskórnie, nigdy dożylnie. Wstrzyknięcia wykonuje się naprzemiennie w lewe i prawe udo, w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca, w zdrową skórę, nigdy w miejsca zaczerwienione, z wylewami krwawymi, tkliwe lub twarde. Nie dzielić dawki na kilka strzykawek ani miejsc; inne leki podawane podskórnie najlepiej wstrzykiwać w innym miejscu.
• Czas leczenia: w chorobie przerzutowej z docetakselem — do progresji lub niemożliwej do opanowania toksyczności, nawet jeśli docetaksel zostanie odstawiony. We wczesnym raku piersi 3 do 6 cykli neoadiuwantowych z chemioterapią; leczenie adiuwantowe przez łącznie jeden rok (do 18 cykli) lub do nawrotu albo niemożliwej do opanowania toksyczności, począwszy od dnia 1 pierwszego cyklu zawierającego taksan.
• Z chemioterapią: lek Phesgo podaje się przed taksanem. Docetaksel rozpoczyna się od 75 mg/m² i można go zwiększyć do 100 mg/m² albo od początku podaje się w dawce 100 mg/m²; z karboplatyną dawka pozostaje 75 mg/m². Paklitaksel adiuwantowy podaje się w dawce 80 mg/m² co tydzień przez 12 tygodni.
• Przejście z leczenia dożylnego: jeśli ostatnia dawka dożylna została podana mniej niż 6 tygodni temu, należy podać dawkę podtrzymującą 600 mg/600 mg i kontynuować co 3 tygodnie; jeśli 6 tygodni temu lub wcześniej, należy najpierw podać dawkę nasycającą 1200 mg/600 mg.
• Opóźniona dawka: mniej niż 6 tygodni od ostatniego wstrzyknięcia — podać dawkę podtrzymującą jak najszybciej; 6 tygodni lub więcej — powtórzyć dawkę nasycającą.

Modyfikacje dawki

• Perjeta, serce: lek Perjeta i trastuzumab wstrzymuje się na co najmniej 3 tygodnie przy jakichkolwiek objawach zastoinowej niewydolności serca, a lek Perjeta odstawia się, jeśli potwierdzono objawową niewydolność serca.
  • Przerzutowy rak piersi (LVEF przed leczeniem co najmniej 50%): wstrzymać na co najmniej 3 tygodnie, jeśli LVEF spadnie poniżej 40% lub do 40–45% ze spadkiem o 10 punktów procentowych lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej; wznowić, gdy LVEF będzie powyżej 45% lub wyniesie 40–45% ze spadkiem o mniej niż 10 punktów.
  • Wczesny rak piersi (LVEF przed leczeniem co najmniej 55% lub 50% po części chemioterapii z antracyklinami): wstrzymać na co najmniej 3 tygodnie, jeśli LVEF spadnie poniżej 50% ze spadkiem o 10 punktów procentowych lub więcej; wznowić, gdy LVEF wyniesie co najmniej 50% lub będzie niższa od wartości wyjściowej o mniej niż 10 punktów.
  • Jeśli LVEF nie uległa poprawie lub dalej się zmniejszyła podczas kolejnej oceny, należy poważnie rozważyć odstawienie leku Perjeta i trastuzumabu, chyba że korzyść uznano za przewyższającą ryzyko.
• Perjeta, reakcje: w przypadku istotnej reakcji związanej z wlewem wlew zwalnia się lub przerywa, a w ciężkich reakcjach należy rozważyć trwałe odstawienie. Lek Perjeta należy trwale odstawić w razie reakcji nadwrażliwości stopnia 4 (anafilaksja), skurczu oskrzeli lub ostrego zespołu niewydolności oddechowej. Jeśli biegunka nie ustępuje, należy rozważyć przerwanie leczenia, które można wznowić po opanowaniu biegunki.
• Phesgo: nie zaleca się zmniejszania dawki; leczenie można kontynuować w przebiegu odwracalnej mielosupresji wywołanej chemioterapią, przy starannym monitorowaniu powikłań neutropenicznych. Lek Phesgo wstrzymuje się na co najmniej 3 tygodnie przy objawach niewydolności serca i odstawia, jeśli potwierdzono objawową niewydolność serca. Wstrzymuje się go także na co najmniej 3 tygodnie, jeśli w chorobie przerzutowej LVEF spadnie poniżej 40% lub do 40–45% ze spadkiem o 10 punktów lub więcej, oraz jeśli we wczesnym raku piersi LVEF spadnie poniżej 50% ze spadkiem o 10 punktów lub więcej. Można go wznowić, gdy LVEF się poprawi. Leczenie przerywa się natychmiast i trwale w razie reakcji nadwrażliwości stopnia 4 (anafilaksja), skurczu oskrzeli lub ostrego zespołu niewydolności oddechowej.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: brak ogólnej różnicy w skuteczności między pacjentami w wieku 65 lat lub starszymi a młodszymi i od 65. roku życia nie jest konieczne dostosowanie dawki; dane dotyczące wieku powyżej 75 lat są ograniczone.
• Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; przy ciężkich zaburzeniach nie można sformułować zalecenia dotyczącego dawki, ponieważ dane farmakokinetyczne są ograniczone.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku Perjeta, więc nie można sformułować szczegółowego zalecenia dotyczącego dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki leku Phesgo jest mało prawdopodobne.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat, a w raku piersi nie istnieje właściwe zastosowanie w populacji pediatrycznej.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.

Zaburzenia czynności lewej komory

Leki blokujące HER2, w tym lek Perjeta, zmniejszają LVEF. Objawowe skurczowe zaburzenia czynności lewej komory (zastoinowa niewydolność serca) występowały częściej po leku Perjeta z trastuzumabem i chemioterapią niż po trastuzumabie z chemioterapią. Wcześniejsze leczenie antracyklinami lub radioterapia klatki piersiowej mogą zwiększać ryzyko zmniejszenia LVEF, a większość objawowych niewydolności serca w leczeniu adiuwantowym wystąpiła po chemioterapii opartej na antracyklinach.

• Nie badano: leku Perjeta nie badano przy LVEF przed leczeniem poniżej 50%, w przypadku zastoinowej niewydolności serca w wywiadzie, zmniejszenia LVEF poniżej 50% podczas wcześniejszego adiuwantowego leczenia trastuzumabem lub stanów, które mogłyby upośledzać czynność lewej komory: niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, niedawnego zawału mięśnia sercowego, poważnej arytmii wymagającej leczenia lub skumulowanej wcześniejszej ekspozycji na antracykliny powyżej 360 mg/m² doksorubicyny lub jej odpowiednika. Leku Phesgo nie badano przy LVEF przed leczeniem poniżej 55% we wczesnym raku piersi lub poniżej 50% w chorobie przerzutowej.
• Monitorowanie: LVEF ocenia się przed leczeniem i w regularnych odstępach czasu, na przykład raz podczas leczenia neoadiuwantowego i co 12 tygodni podczas leczenia adiuwantowego lub przerzutowego.
• Antracykliny: sekwencyjne stosowanie leku Perjeta z trastuzumabem i taksanem oceniano po części schematów z antracyklinami zawierającej epirubicynę lub doksorubicynę w badaniach APHINITY i BERENICE. Dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania są ograniczone; w badaniu TRYPHAENA lek Perjeta podawano jednocześnie z epirubicyną (FEC) pacjentom nieleczonym wcześniej chemioterapią, otrzymującym małe dawki skumulowane (do 300 mg/m²), a bezpieczeństwo sercowe było podobne jak przy stosowaniu sekwencyjnym.

Reakcje związane z wlewem

Lek Perjeta wiązano z reakcjami związanymi z wlewem, w tym ze zdarzeniami zakończonymi zgonem. Pacjentów obserwuje się uważnie podczas pierwszego wlewu i przez 60 minut po nim oraz podczas kolejnych wlewów i przez 30 do 60 minut po nich. W razie wystąpienia istotnej reakcji wlew zwalnia się lub przerywa i stosuje odpowiednie leczenie; pacjenta ocenia się i monitoruje do całkowitego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. W ciężkich reakcjach należy rozważyć trwałe odstawienie, na podstawie ciężkości poprzedniej reakcji i odpowiedzi na leczenie.

Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Pacjentów obserwuje się uważnie pod kątem nadwrażliwości. Po leku Perjeta obserwowano ciężką nadwrażliwość, w tym anafilaksję i zdarzenia zakończone zgonem. Leki do leczenia takich reakcji i sprzęt ratunkowy muszą być dostępne do natychmiastowego użycia, także przy każdym podaniu leku Phesgo poza przychodnią. Lek Perjeta należy trwale odstawić w razie reakcji nadwrażliwości stopnia 4 (anafilaksja), skurczu oskrzeli lub ostrego zespołu niewydolności oddechowej.

Neutropenia z gorączką

U pacjentów otrzymujących lek Perjeta, trastuzumab i docetaksel ryzyko neutropenii z gorączką jest większe niż u otrzymujących placebo, trastuzumab i docetaksel, zwłaszcza w pierwszych 3 cyklach. W badaniu CLEOPATRA najniższe liczby neutrofilów były podobne w obu grupach; większa częstość neutropenii z gorączką szła w parze z częstszym zapaleniem błon śluzowych i biegunką u pacjentów leczonych lekiem Perjeta, dlatego należy rozważyć leczenie objawowe zapalenia błon śluzowych i biegunki. Po odstawieniu docetakselu nie zgłaszano neutropenii z gorączką.

Biegunka

Lek Perjeta może powodować ciężką biegunkę, najczęściej podczas jednoczesnej terapii taksanem, a pacjenci powyżej 65. roku życia są narażeni na większe ryzyko niż młodsi. Biegunkę leczy się zgodnie ze standardową praktyką i wytycznymi. Należy rozważyć wczesne zastosowanie loperamidu, płynów i uzupełnianie elektrolitów, szczególnie u osób w podeszłym wieku oraz w ciężkiej lub przedłużającej się biegunce. Jeśli nie ma poprawy, należy rozważyć przerwanie podawania pertuzumabu, a leczenie można wznowić po opanowaniu biegunki.

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące leku Phesgo

• Reakcje związane ze wstrzyknięciem: w ciągu 24 godzin mogą wystąpić reakcje ogólnoustrojowe, takie jak gorączka, dreszcze i ból głowy. Pacjentów obserwuje się podczas podawania dawki nasycającej i przez 30 minut po niej oraz przez 15 minut po dawce podtrzymującej. Wstrzyknięcie zwalnia się lub wstrzymuje w razie istotnej reakcji, a w ciężkich reakcjach rozważa się trwałe odstawienie.
• Zdarzenia płucne: po trastuzumabie zgłaszano ciężkie zdarzenia płucne, czasami zakończone zgonem, w tym śródmiąższową chorobę płuc i ostry zespół niewydolności oddechowej. Czynnikami ryzyka są taksany, gemcytabina, winorelbina i radioterapia. Nie należy leczyć pacjentów z dusznością spoczynkową spowodowaną zaawansowanym nowotworem złośliwym.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety, które mogłyby zajść w ciążę, powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas stosowania leku Perjeta i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce pertuzumabu. W przypadku leku Phesgo okres ten wynosi 7 miesięcy po ostatniej dawce.
• Ciąża: dane dotyczące kobiet w ciąży są ograniczone, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Leku Perjeta nie zaleca się w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Leku Phesgo unika się w ciąży, chyba że korzyść dla matki przewyższa ryzyko, ponieważ trastuzumab powodował zaburzenia czynności nerek płodu z małowodziem, czasami z zakończoną zgonem hipoplazją płuc; w razie wystąpienia ciąży konieczne jest ścisłe monitorowanie wielospecjalistyczne.
• Karmienie piersią: ludzka IgG przenika do mleka matki i nie wiadomo, czy niemowlę może ją wchłonąć lub czy może doznać szkody, dlatego podejmuje się decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia, rozważając korzyść z karmienia piersią dla dziecka w odniesieniu do korzyści z leku Perjeta dla kobiety. W przypadku leku Phesgo unika się karmienia piersią podczas leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce.
• Płodność: nie przeprowadzono swoistych badań płodności na zwierzętach. Badania wielokrotnego podawania u makaków jawajskich nie pozwoliły na wyciągnięcie ostatecznego wniosku dotyczącego męskich narządów rozrodczych i nie wykazały działań niepożądanych u dojrzałych płciowo samic.

Substancje pomocnicze i prowadzenie pojazdów

Lek Perjeta zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy w zasadzie jest wolny od sodu. Zawiera także polisorbat 20 (2,8 mg na fiolkę 14 ml), a polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Lek Phesgo również zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę oraz polisorbat 20 (4 mg na fiolkę 10 ml, 6 mg na fiolkę 15 ml). Lek Perjeta ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn: mogą wystąpić zawroty głowy, a pacjenci z reakcjami związanymi z wlewem nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia objawów. Taka sama porada dotyczy pacjentów otrzymujących lek Phesgo, u których wystąpią reakcje związane ze wstrzyknięciem lub zawroty głowy.

• Perjeta: fiolkę przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę 14 ml (szkło typu I, korek z gumy butylowej).
• Phesgo: fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać.
• Łańcuch chłodniczy: utrzymywać nieprzerwany łańcuch chłodniczy podczas transportu i postępowania z produktem.
• Po rozcieńczeniu: patrz Okres ważności poniżej.

• Nieotwarta fiolka: Perjeta — 2 lata; Phesgo — 18 miesięcy.
• Rozcieńczony roztwór leku Perjeta: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w czasie stosowania przez 24 godziny w temperaturze 30 °C oraz do 30 dni w temperaturze 2–8 °C, w miejscu chronionym przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik, a normalnie nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
• Phesgo w strzykawce: stabilny przez 28 dni w temperaturze 2–8 °C, w miejscu chronionym przed światłem, oraz przez 24 godziny (łączny czas w fiolce i strzykawce) w temperaturze do 30 °C przy rozproszonym świetle dziennym. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast.

Wyłącznie na receptę (Rx). Lek Perjeta jest produktem leczniczym wydawanym z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania (aneks II B do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu), a leczenie rozpoczyna się pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Wlew (Perjeta) i wstrzyknięcie (Phesgo) podają pracownicy ochrony zdrowia, dlatego dostarcza się je do szpitala lub przychodni, które je podają, w warunkach łańcucha chłodniczego (2–8 °C).