Pertuzumab

Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante, producido en células de ovario de hámster chino, dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). HER2 está sobreexpresado o amplificado genéticamente en aproximadamente el 20% de los cánceres de mama, que por lo general tienen peor pronóstico que la enfermedad HER2 negativa. Pertuzumab se utiliza con trastuzumab, bien en perfusiones separadas (Perjeta) o coformulado para inyección subcutánea (Phesgo).

Mecanismo de acción

• Dimerización: pertuzumab se une al dominio extracelular de dimerización (subdominio II) de HER2 y bloquea el emparejamiento de HER2, dependiente del ligando, con otros miembros de la familia HER, entre ellos EGFR, HER3 y HER4.
• Señalización: esto inhibe la señalización iniciada por el ligando a través de las vías de la MAP cinasa y de la PI3K, lo que puede conducir a la detención del crecimiento y a la apoptosis.
• Efecto inmunitario: pertuzumab también media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
• Acción complementaria: trastuzumab se une a una región distinta de HER2 (subdominio IV) y no compite con pertuzumab. Pertuzumab por sí solo inhibió la proliferación de células tumorales humanas, y la combinación con trastuzumab aumentó de forma significativa la actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto que sobreexpresan HER2.
• Vorhialuronidasa alfa: Phesgo contiene además esta enzima, que degrada el ácido hialurónico y así aumenta la dispersión y la absorción de los anticuerpos tras la inyección subcutánea.
• Corazón: los medicamentos que bloquean HER2 pueden reducir la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), por lo que la función cardíaca se evalúa antes y durante el tratamiento.

Farmacocinética

• Perjeta, análisis poblacional: las cifras siguientes proceden de 481 pacientes con neoplasias malignas avanzadas que recibieron de 2 a 25 mg/kg cada 3 semanas en perfusiones de 30 a 60 minutos. La farmacocinética fue lineal dentro del intervalo de dosis recomendado.
• Absorción: Perjeta se administra mediante perfusión intravenosa. Con una dosis de carga de 840 mg y después 420 mg cada 3 semanas, el estado estacionario se alcanza tras la primera dosis de mantenimiento.
• Distribución: en el paciente típico, el volumen de distribución es de 3,11 l en el compartimento central y de 2,46 l en el periférico.
• Metabolismo: no se ha estudiado directamente; los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo en péptidos más pequeños.
• Eliminación: el aclaramiento mediano es de 0,235 l/día y la semivida mediana es de 18 días.
• Poblaciones especiales: no hubo diferencias significativas en la farmacocinética entre los pacientes menores de 65 años (306) y los de 65 años o más (175), ni tampoco según el sexo o el origen étnico (japoneses frente a no japoneses). La albúmina basal y la masa corporal magra son los factores que más influyen en el aclaramiento, pero a la dosis recomendada ninguno de los dos requiere un cambio de dosis. No se realizó ningún ensayo específico en insuficiencia renal; la exposición en la insuficiencia leve y moderada fue similar a la de la función renal normal, y no se observó relación entre el aclaramiento de creatinina (27 a 244 ml/min) y la exposición.
• Subcutánea (Phesgo): pertuzumab tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 71% y alcanza su pico mediano (157 µg/ml) después de unos 3,8 días. El volumen de distribución central es de 2,77 l, el aclaramiento de 0,163 l/día y la semivida de unos 24,3 días, y las concentraciones valle de pertuzumab no fueron inferiores a las de la forma intravenosa. Trastuzumab dentro de Phesgo tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 77%, alcanza el pico después de unos 3,8 días y tiene un aclaramiento de 0,111 l/día; al menos el 95% de los pacientes presenta concentraciones de trastuzumab inferiores a 1 µg/ml 7 meses después de la última dosis.

Pertuzumab se utiliza solo en la enfermedad HER2 positiva, definida como una puntuación de 3+ en la inmunohistoquímica y/o una razón de hibridación in situ de 2,0 o más, evaluada mediante una prueba validada en un laboratorio especializado.

Perjeta (perfusión intravenosa; administrado con trastuzumab y quimioterapia):

• Cáncer de mama precoz, tratamiento neoadyuvante: con trastuzumab y quimioterapia, en adultos con cáncer de mama HER2 positivo, localmente avanzado, inflamatorio o en estadio temprano con alto riesgo de recidiva.
• Cáncer de mama precoz, tratamiento adyuvante: con trastuzumab y quimioterapia, en adultos con cáncer de mama precoz HER2 positivo con alto riesgo de recidiva.
• Cáncer de mama metastásico: con trastuzumab y docetaxel, en adultos con cáncer de mama HER2 positivo metastásico o localmente recurrente no resecable que no han recibido tratamiento previo anti-HER2 ni quimioterapia para su enfermedad metastásica.

Phesgo (combinación de dosis fija subcutánea de pertuzumab y trastuzumab):

• Cáncer de mama precoz, tratamiento neoadyuvante: con quimioterapia, en adultos con cáncer de mama HER2 positivo, localmente avanzado, inflamatorio o en estadio temprano con alto riesgo de recidiva.
• Cáncer de mama precoz, tratamiento adyuvante: con quimioterapia, en adultos con cáncer de mama precoz HER2 positivo con alto riesgo de recidiva.
• Cáncer de mama metastásico: con docetaxel, en adultos con cáncer de mama HER2 positivo metastásico o localmente recurrente no resecable que no han recibido tratamiento previo anti-HER2 ni quimioterapia para su enfermedad metastásica.

Poherdy, un biosimilar de pertuzumab, tiene su propia ficha técnica.

• Perjeta: hipersensibilidad a pertuzumab o a alguno de los excipientes incluidos en su ficha técnica.
• Phesgo: hipersensibilidad a cualquiera de los principios activos (pertuzumab o trastuzumab) o a alguno de sus excipientes.

Perjeta se ha estudiado en más de 6.000 pacientes, la mayoría junto con otros medicamentos contra el cáncer. Las frecuencias que figuran a continuación proceden de los grupos tratados con Perjeta de cuatro ensayos pivotales (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA y APHINITY) y de notificaciones poscomercialización. Como pertuzumab se administró con trastuzumab y quimioterapia, resulta difícil atribuir una reacción a un único medicamento. Las reacciones más frecuentes (30% o más) fueron diarrea, alopecia, náuseas, fatiga, neutropenia y vómitos, y las reacciones de grado 3–4 más frecuentes (10% o más) fueron neutropenia y neutropenia febril.

Muy frecuentes (≥1/10): nasofaringitis, neutropenia febril, neutropenia, leucopenia, anemia, reacción relacionada con la perfusión, disminución del apetito, insomnio, neuropatía periférica, neuropatía sensitiva periférica, cefalea, disgeusia, mareo, parestesia, aumento del lagrimeo, sofocos, tos, epistaxis, disnea, diarrea, vómitos, estomatitis, náuseas, estreñimiento, dispepsia, dolor abdominal, alopecia, erupción cutánea, trastorno ungueal, prurito, piel seca, mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, inflamación de la mucosa, edema periférico, pirexia, fatiga, astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): paroniquia, infección de las vías respiratorias altas, hipersensibilidad, hipersensibilidad a fármacos, disfunción ventricular izquierda, escalofríos, dolor, edema.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reacción anafiláctica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar intersticial, derrame pleural.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): síndrome de liberación de citocinas, síndrome de lisis tumoral (notificado tras la comercialización).

Se han notificado con desenlace mortal neutropenia febril, reacción relacionada con la perfusión, hipersensibilidad, hipersensibilidad a fármacos y reacción anafiláctica. En el ensayo CLEOPATRA en cáncer de mama metastásico, Perjeta con trastuzumab y docetaxel se comparó con placebo más los mismos medicamentos: la diarrea se produjo en el 68,4% frente al 48,7% (grado 3–4: 9,3% frente a 5,1%), la erupción cutánea en el 51,7% frente al 38,9%, la neutropenia febril en el 13,7% frente al 7,6% (25,8% frente a 11,3% en pacientes asiáticos) y los episodios de hipersensibilidad o anafilaxia en el 11,3% frente al 9,3%. Las reacciones relacionadas con la perfusión se produjeron en el 13,2% de los pacientes tratados con Perjeta el primer día, cuando Perjeta se administró solo, y en el 18,6% al 25,0% el primer día de Perjeta en los ensayos neoadyuvantes y adyuvantes; la mayoría fueron leves o moderadas. En el ensayo adyuvante APHINITY, la insuficiencia cardíaca sintomática con una disminución de la FEVI de al menos 10 puntos porcentuales hasta por debajo del 50% se produjo en el 0,9% de los pacientes tratados con Perjeta frente al 0,5% con placebo, sobre todo tras antraciclinas. En pacientes de 65 años o más, la disminución del apetito, la anemia, la pérdida de peso, la astenia, la disgeusia, la neuropatía periférica, la hipomagnesemia y la diarrea tuvieron una incidencia al menos un 5% mayor que en los pacientes más jóvenes; los datos por encima de los 75 años son limitados.

Phesgo tiene un perfil de seguridad en general coherente con el de pertuzumab intravenoso más trastuzumab, con una reacción adicional, la reacción en el lugar de la inyección (15,3% frente a 0,4% con la forma intravenosa; sobre todo dolor o enrojecimiento y todas de grado 1 o 2). En el ensayo FEDERICA se notificaron con más frecuencia con Phesgo la alopecia (79% frente a 73%), la mialgia (27% frente a 20,6%) y la disnea (12,1% frente a 6%). Las reacciones más frecuentes (30% o más) con Phesgo, o con pertuzumab intravenoso más trastuzumab y quimioterapia, fueron alopecia, diarrea, náuseas, anemia, astenia y artralgia; los acontecimientos graves más frecuentes (1% o más) fueron neutropenia febril, insuficiencia cardíaca, pirexia, neutropenia, sepsis neutropénica, disminución del recuento de neutrófilos y neumonía. La ficha técnica de Phesgo agrupa 3.834 pacientes tratados con pertuzumab y trastuzumab, por lo que sus frecuencias difieren ligeramente de las anteriores (la insuficiencia cardíaca, por ejemplo, figura allí como frecuente).

• Trastuzumab y docetaxel: no hubo interacción farmacocinética entre pertuzumab y trastuzumab o docetaxel en un subestudio de 37 pacientes del ensayo CLEOPATRA. El análisis poblacional no mostró signos de interacción, y los datos farmacocinéticos de NEOSPHERE y APHINITY lo confirmaron.
• Otros agentes citotóxicos: cinco estudios examinaron la farmacocinética de docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, capecitabina, carboplatino y erlotinib administrados con pertuzumab y no encontraron interacción; la farmacocinética de pertuzumab fue comparable a la de los estudios con un solo fármaco.
• Antraciclinas: cabría esperar que el riesgo de toxicidad cardíaca fuera mayor con el uso concomitante de pertuzumab y una antraciclina que con el uso secuencial, por lo que el riesgo cardíaco se sopesa frente a la necesidad médica del paciente antes de combinarlos. Phesgo se administra una vez completado todo el régimen de antraciclinas.
• Trastuzumab con otros agentes citotóxicos (relevante para Phesgo): la exposición a paclitaxel y doxorrubicina no se modificó, pero trastuzumab puede aumentar un metabolito de la doxorrubicina (D7D), de significado incierto; la capecitabina alcanzó concentraciones más altas y una semivida más larga con trastuzumab, mientras que docetaxel, cisplatino y carboplatino no se vieron afectados. Estos agentes no parecieron modificar la farmacocinética de trastuzumab.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la administración de agentes antineoplásicos. Debe administrarlo un profesional sanitario preparado para tratar la anafilaxia, en un entorno en el que se disponga de inmediato de instalaciones completas de reanimación. El estado de HER2 del tumor se confirma primero, mediante una prueba validada en un laboratorio especializado.

Perjeta (perfusión intravenosa)

• Dosis de carga: 840 mg en perfusión intravenosa de 60 minutos.
• Dosis de mantenimiento: 420 mg cada 3 semanas. Si la primera perfusión se toleró bien, las perfusiones posteriores pueden administrarse en 30 a 60 minutos.
• Observación: de 30 a 60 minutos después de cada perfusión, que debe completarse antes de cualquier perfusión posterior de trastuzumab o de quimioterapia.
• Con trastuzumab: Perjeta y trastuzumab se administran uno después del otro, en cualquier orden, y nunca se mezclan en la misma bolsa de perfusión. Trastuzumab sigue una pauta cada 3 semanas, ya sea intravenosa (dosis de carga de 8 mg/kg, después 6 mg/kg cada 3 semanas) o como inyección subcutánea fija de 600 mg cada 3 semanas independientemente del peso corporal.
• Con un taxano: Perjeta y trastuzumab se administran antes del taxano. Docetaxel puede iniciarse a 75 mg/m² y aumentarse hasta 100 mg/m² según el régimen y la tolerabilidad, o administrarse a 100 mg/m² cada 3 semanas desde el principio; con un régimen basado en carboplatino, docetaxel se mantiene a 75 mg/m² sin aumento. En el tratamiento adyuvante, la dosis recomendada de paclitaxel es de 80 mg/m² una vez por semana durante 12 ciclos semanales.
• Método: solo mediante perfusión intravenosa, nunca como inyección intravenosa rápida ni en bolo. Las instrucciones de dilución figuran en las secciones 6.2 y 6.6 de la ficha técnica.
• Reacciones relacionadas con la perfusión: la perfusión puede ralentizarse o interrumpirse y reanudarse cuando remitan los síntomas. El oxígeno, los agonistas beta, los antihistamínicos, los líquidos intravenosos rápidos y los antipiréticos pueden ayudar a aliviar los síntomas.
• Duración, cáncer de mama metastásico: con trastuzumab y docetaxel; Perjeta y trastuzumab pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad no controlable aunque se suspenda docetaxel.
• Duración, cáncer de mama precoz: neoadyuvante, de 3 a 6 ciclos con trastuzumab y quimioterapia; adyuvante, con trastuzumab durante un total de un año (hasta 18 ciclos, o hasta la recidiva o una toxicidad no controlable), comenzando el día 1 del primer ciclo que contenga un taxano y continuando aunque finalice la quimioterapia. Con un régimen basado en antraciclinas, Perjeta y trastuzumab se administran tras completar toda la parte de antraciclinas.
• Dosis retrasada u omitida: si han transcurrido menos de 6 semanas desde la última perfusión, administrar 420 mg lo antes posible y volver a la pauta prevista; si han transcurrido 6 semanas o más, administrar de nuevo la dosis de carga de 840 mg en perfusión de 60 minutos y después 420 mg cada 3 semanas.
• No se recomiendan reducciones de la dosis de Perjeta. Si se suspende trastuzumab, también se suspende Perjeta.

Phesgo (inyección subcutánea)

Los pacientes tratados con pertuzumab y trastuzumab intravenosos pueden cambiar a Phesgo. Una vez establecido de forma segura el tratamiento basado en pertuzumab, el médico puede decidir que un profesional sanitario administre Phesgo fuera del centro, por ejemplo en el domicilio. Se comprueba la etiqueta del vial para asegurarse de que el medicamento preparado y administrado es Phesgo.

• Dosis de carga: 1.200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab, sea cual sea el peso corporal, inyectados en unos 8 minutos, con 30 minutos de observación.
• Dosis de mantenimiento: 600 mg/600 mg cada 3 semanas, inyectados en unos 5 minutos, con 15 minutos de observación. El período de observación comienza después de la inyección y termina antes de administrar cualquier quimioterapia.
• Lugar de inyección: solo por vía subcutánea, nunca intravenosa. Alternar entre el muslo izquierdo y el derecho, al menos a 2,5 cm del último lugar, en piel sana y nunca donde esté enrojecida, con hematomas, dolorosa o dura. No dividir una dosis entre jeringas o lugares; otros medicamentos subcutáneos se inyectan preferiblemente en otro lugar.
• Duración: en la enfermedad metastásica con docetaxel, hasta la progresión o una toxicidad no controlable, aunque se suspenda docetaxel. En el cáncer de mama precoz, de 3 a 6 ciclos neoadyuvantes con quimioterapia; tratamiento adyuvante durante un total de un año (hasta 18 ciclos) o hasta la recidiva o una toxicidad no controlable, comenzando el día 1 del primer ciclo que contenga un taxano.
• Con quimioterapia: Phesgo se administra antes de un taxano. Docetaxel se inicia a 75 mg/m² y puede aumentarse hasta 100 mg/m², o se administra a 100 mg/m² desde el principio; con carboplatino la dosis se mantiene en 75 mg/m². El paclitaxel adyuvante es de 80 mg/m² semanales durante 12 semanas.
• Cambio desde el tratamiento intravenoso: si la última dosis intravenosa se administró hace menos de 6 semanas, administrar la dosis de mantenimiento de 600 mg/600 mg y continuar cada 3 semanas; si hace 6 semanas o más, administrar primero la dosis de carga de 1.200 mg/600 mg.
• Dosis retrasada: menos de 6 semanas desde la última inyección, administrar la dosis de mantenimiento lo antes posible; 6 semanas o más, repetir la dosis de carga.

Modificaciones de la dosis

• Perjeta, corazón: suspender temporalmente Perjeta y trastuzumab durante al menos 3 semanas ante cualquier signo de insuficiencia cardíaca congestiva, y suspender Perjeta si se confirma una insuficiencia cardíaca sintomática.
  • Cáncer de mama metastásico (FEVI previa al tratamiento de al menos el 50%): suspender temporalmente durante al menos 3 semanas si la FEVI desciende por debajo del 40%, o al 40–45% con una disminución de 10 puntos porcentuales o más respecto al valor basal; reanudar cuando la FEVI sea superior al 45%, o del 40–45% con una disminución de menos de 10 puntos.
  • Cáncer de mama precoz (FEVI previa al tratamiento de al menos el 55%, o del 50% tras la parte de antraciclinas de la quimioterapia): suspender temporalmente durante al menos 3 semanas si la FEVI desciende por debajo del 50% con una disminución de 10 puntos porcentuales o más; reanudar cuando la FEVI sea de al menos el 50%, o esté a menos de 10 puntos por debajo del valor basal.
  • Si la FEVI no ha mejorado, o ha disminuido más en la siguiente evaluación, debe considerarse seriamente suspender Perjeta y trastuzumab, a menos que se juzgue que el beneficio supera al riesgo.
• Perjeta, reacciones: ante una reacción significativa relacionada con la perfusión se ralentiza o se interrumpe la perfusión, y debe considerarse la suspensión definitiva en las reacciones graves. Perjeta debe suspenderse definitivamente ante una reacción de hipersensibilidad de grado 4 (anafilaxia), broncoespasmo o síndrome de dificultad respiratoria aguda. Si la diarrea no mejora, debe considerarse la interrupción, y el tratamiento puede reanudarse una vez controlada.
• Phesgo: no se recomiendan reducciones de la dosis; el tratamiento puede continuar durante una mielosupresión reversible inducida por la quimioterapia con una vigilancia cuidadosa de las complicaciones neutropénicas. Phesgo se suspende temporalmente durante al menos 3 semanas ante signos de insuficiencia cardíaca y se suspende si se confirma una insuficiencia cardíaca sintomática. También se suspende temporalmente durante al menos 3 semanas si la FEVI desciende por debajo del 40%, o al 40–45% con una disminución de 10 puntos o más, en la enfermedad metastásica, y si la FEVI desciende por debajo del 50% con una disminución de 10 puntos o más en el cáncer de mama precoz. Puede reanudarse cuando la FEVI se recupere. El tratamiento se suspende de inmediato y definitivamente ante una reacción de hipersensibilidad de grado 4 (anafilaxia), broncoespasmo o síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no hay diferencias globales de eficacia entre los pacientes de 65 años o más y los más jóvenes, y no es necesario ajustar la dosis a partir de los 65 años; los datos por encima de los 75 años son limitados.
• Insuficiencia renal: no es necesario ajuste en la insuficiencia leve o moderada; no puede hacerse ninguna recomendación posológica en la insuficiencia grave porque los datos farmacocinéticos son limitados.
• Insuficiencia hepática: no se ha estudiado la seguridad y eficacia de Perjeta, por lo que no puede hacerse ninguna recomendación posológica específica. Es poco probable que los pacientes con insuficiencia hepática necesiten un ajuste de la dosis de Phesgo.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18 años, y no existe un uso relevante en la población pediátrica en el cáncer de mama.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Disfunción ventricular izquierda

Los medicamentos que bloquean HER2, incluido Perjeta, reducen la FEVI. La disfunción sistólica ventricular izquierda sintomática (insuficiencia cardíaca congestiva) fue más frecuente con Perjeta, trastuzumab y quimioterapia que con trastuzumab y quimioterapia. El tratamiento previo con antraciclinas o la radioterapia torácica pueden aumentar el riesgo de disminución de la FEVI, y la mayor parte de la insuficiencia cardíaca sintomática en el tratamiento adyuvante siguió a una quimioterapia basada en antraciclinas.

• No estudiado: Perjeta no se ha estudiado con una FEVI previa al tratamiento inferior al 50%, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, una disminución de la FEVI por debajo del 50% durante un tratamiento adyuvante previo con trastuzumab, o afecciones que podrían deteriorar la función ventricular izquierda: hipertensión no controlada, infarto de miocardio reciente, arritmia grave que requiera tratamiento o una exposición acumulada previa a antraciclinas superior a 360 mg/m² de doxorrubicina o su equivalente. Phesgo no se ha estudiado con una FEVI previa al tratamiento inferior al 55% en el cáncer de mama precoz o inferior al 50% en la enfermedad metastásica.
• Monitorización: la FEVI se evalúa antes del tratamiento y a intervalos regulares, por ejemplo una vez durante el tratamiento neoadyuvante y cada 12 semanas en el tratamiento adyuvante o metastásico.
• Antraciclinas: el uso secuencial de Perjeta con trastuzumab y un taxano se evaluó después de la parte de epirrubicina o doxorrubicina de los regímenes de antraciclinas en APHINITY y BERENICE. Los datos de seguridad sobre el uso concomitante son limitados; en TRYPHAENA, Perjeta se administró simultáneamente con epirrubicina (FEC) en pacientes sin quimioterapia previa que recibían dosis acumuladas bajas (hasta 300 mg/m²), y la seguridad cardíaca fue similar a la del uso secuencial.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Perjeta se ha asociado a reacciones relacionadas con la perfusión, incluidos acontecimientos con desenlace mortal. Los pacientes se observan estrechamente durante la primera perfusión y durante los 60 minutos posteriores, y durante las perfusiones posteriores y de 30 a 60 minutos después. Si se produce una reacción significativa, se ralentiza o se interrumpe la perfusión y se administra el tratamiento adecuado; el paciente se evalúa y se vigila hasta que los signos y síntomas se hayan resuelto por completo. Debe considerarse la suspensión definitiva en las reacciones graves, según la gravedad de la reacción previa y la respuesta al tratamiento.

Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia

Los pacientes se observan estrechamente por si presentan hipersensibilidad. Con Perjeta se ha observado hipersensibilidad grave, incluida anafilaxia y acontecimientos con desenlace mortal. Deben estar disponibles para su uso inmediato los medicamentos para tratar estas reacciones y el equipo de emergencia, también para cualquier administración de Phesgo fuera del centro. Perjeta debe suspenderse definitivamente ante una reacción de hipersensibilidad de grado 4 (anafilaxia), broncoespasmo o síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Neutropenia febril

Los pacientes que reciben Perjeta, trastuzumab y docetaxel tienen un mayor riesgo de neutropenia febril que los que reciben placebo, trastuzumab y docetaxel, especialmente en los 3 primeros ciclos. En CLEOPATRA, los recuentos de neutrófilos en el nadir fueron similares en ambos grupos; la mayor tasa de neutropenia febril se acompañó de más mucositis y diarrea en los pacientes tratados con Perjeta, por lo que debe considerarse el tratamiento sintomático de la mucositis y la diarrea. No se notificó neutropenia febril después de suspender docetaxel.

Diarrea

Perjeta puede causar diarrea grave, con mayor frecuencia durante el tratamiento concomitante con taxanos, y los pacientes mayores de 65 años tienen un riesgo mayor que los más jóvenes. Se trata según la práctica habitual y las guías. Debe considerarse la administración temprana de loperamida, líquidos y reposición de electrolitos, en especial en pacientes de edad avanzada y en la diarrea grave o prolongada. Si no hay mejoría, debe considerarse interrumpir pertuzumab, y el tratamiento puede reanudarse una vez controlada la diarrea.

Advertencias adicionales para Phesgo

• Reacciones relacionadas con la inyección: pueden producirse reacciones sistémicas como fiebre, escalofríos y cefalea en las 24 horas siguientes. Los pacientes se vigilan durante la dosis de carga y 30 minutos después, y durante 15 minutos después de la dosis de mantenimiento. La inyección se ralentiza o se detiene si se produce una reacción significativa, y se considera la suspensión definitiva en las graves.
• Acontecimientos pulmonares: se han notificado con trastuzumab acontecimientos pulmonares graves, ocasionalmente mortales, incluidos enfermedad pulmonar intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda. Los taxanos, la gemcitabina, la vinorelbina y la radioterapia son factores de riesgo. No debe tratarse a los pacientes con disnea en reposo debida a una neoplasia maligna avanzada.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Perjeta y durante los 6 meses siguientes a la última dosis de pertuzumab. Con Phesgo el período es de 7 meses después de la última dosis.
• Embarazo: los datos en mujeres embarazadas son limitados y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No se recomienda Perjeta durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción. Phesgo se evita durante el embarazo salvo que el beneficio para la madre supere el riesgo, porque trastuzumab ha causado deterioro renal fetal con oligohidramnios, en ocasiones con hipoplasia pulmonar mortal; si se produce un embarazo, es necesaria una estrecha vigilancia multidisciplinar.
• Lactancia: la IgG humana pasa a la leche materna y se desconoce si el lactante podría absorberla o sufrir daño, por lo que se decide si interrumpir la lactancia o suspender el tratamiento, sopesando el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio de Perjeta para la mujer. Con Phesgo se evita la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: no se realizaron estudios específicos de fertilidad en animales. Los estudios de dosis repetidas en monos cynomolgus no permitieron extraer una conclusión definitiva sobre los órganos reproductores masculinos y no mostraron efectos adversos en las hembras sexualmente maduras.

Excipientes y conducción

Perjeta contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que está esencialmente exento de sodio. También contiene polisorbato 20 (2,8 mg por vial de 14 ml), y los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas. Phesgo contiene asimismo menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis y polisorbato 20 (4 mg por vial de 10 ml, 6 mg por vial de 15 ml). Perjeta tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: puede producirse mareo, y los pacientes con reacciones relacionadas con la perfusión no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que remitan los síntomas. El mismo consejo se aplica a los pacientes tratados con Phesgo que presenten reacciones relacionadas con la inyección o mareo.

• Perjeta: conservar el vial en nevera a 2–8 °C, en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No congelar. Cada envase contiene un vial de 14 ml (vidrio de tipo I, tapón de goma de butilo).
• Phesgo: conservar los viales en nevera a 2–8 °C en el embalaje exterior para protegerlos de la luz. No congelar.
• Cadena de frío: mantener la cadena de frío ininterrumpida durante el transporte y la manipulación.
• Tras la dilución: véase Período de validez más abajo.

• Vial sin abrir: Perjeta, 2 años; Phesgo, 18 meses.
• Solución diluida de Perjeta: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 30 °C y hasta 30 días a 2–8 °C protegida de la luz. Desde el punto de vista microbiológico debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
• Phesgo en la jeringa: estable durante 28 días a 2–8 °C protegido de la luz, y durante 24 horas (tiempo acumulado en el vial y en la jeringa) a un máximo de 30 °C con luz natural difusa. Desde el punto de vista microbiológico debe utilizarse inmediatamente.

Solo con receta médica (Rx). Perjeta está sujeto a prescripción médica restringida (anexo II B de la autorización de comercialización), y el tratamiento se inicia bajo la supervisión de un médico con experiencia en la administración de agentes antineoplásicos. La perfusión (Perjeta) y la inyección (Phesgo) las administran profesionales sanitarios, por lo que se suministran al hospital o la clínica que los administra, en condiciones de cadena de frío (2–8 °C).