Pertuzumab

Pertuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese, che ha come bersaglio il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). HER2 è iperespresso o amplificato a livello genico in circa il 20% dei carcinomi mammari, che in genere hanno una prognosi peggiore rispetto alla malattia HER2-negativa. Pertuzumab viene usato con trastuzumab, sia come infusioni separate (Perjeta) sia in coformulazione per iniezione sottocutanea (Phesgo).

Meccanismo d’azione

• Dimerizzazione: pertuzumab si lega al dominio extracellulare di dimerizzazione (sottodominio II) di HER2 e blocca l’appaiamento di HER2, dipendente dal ligando, con altri membri della famiglia HER, tra cui EGFR, HER3 e HER4.
• Segnalazione: ciò inibisce la segnalazione avviata dal ligando attraverso le vie della MAP chinasi e della PI3K, che può portare ad arresto della crescita e ad apoptosi.
• Effetto immunitario: pertuzumab media inoltre la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente.
• Azione complementare: trastuzumab si lega a una regione diversa di HER2 (sottodominio IV) e non compete con pertuzumab. Pertuzumab da solo ha inibito la proliferazione delle cellule tumorali umane, e l’associazione con trastuzumab ha aumentato in modo significativo l’attività antitumorale in modelli di xenotrapianto che iperesprimono HER2.
• Vorialuronidasi alfa: Phesgo contiene anche questo enzima, che degrada l’acido ialuronico e aumenta così la dispersione e l’assorbimento degli anticorpi dopo l’iniezione sottocutanea.
• Cuore: i medicinali che bloccano HER2 possono ridurre la frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS), per cui la funzione cardiaca viene valutata prima e durante il trattamento.

Farmacocinetica

• Perjeta, analisi di popolazione: i valori seguenti derivano da 481 pazienti con neoplasie maligne avanzate che hanno ricevuto da 2 a 25 mg/kg ogni 3 settimane sotto forma di infusioni della durata da 30 a 60 minuti. La farmacocinetica era lineare all’interno dell’intervallo di dosi raccomandato.
• Assorbimento: Perjeta viene somministrato mediante infusione endovenosa. Con una dose di carico di 840 mg e poi 420 mg ogni 3 settimane, lo stato stazionario viene raggiunto dopo la prima dose di mantenimento.
• Distribuzione: nel paziente tipico il volume di distribuzione è di 3,11 l nel compartimento centrale e di 2,46 l in quello periferico.
• Metabolismo: non studiato direttamente; gli anticorpi vengono eliminati principalmente per catabolismo in peptidi più piccoli.
• Eliminazione: la clearance mediana è di 0,235 l/giorno e l’emivita mediana è di 18 giorni.
• Popolazioni particolari: non vi era alcuna differenza significativa nella farmacocinetica tra i pazienti di età inferiore a 65 anni (306) e quelli di 65 anni o più (175), né in base al sesso o all’etnia (giapponesi rispetto a non giapponesi). L’albumina basale e la massa magra influenzano maggiormente la clearance, ma alla dose raccomandata nessuna delle due richiede una modifica della dose. Non è stato condotto alcuno studio dedicato sulla compromissione renale; l’esposizione nella compromissione lieve e moderata era simile a quella con funzione renale normale e non è stata osservata alcuna relazione tra la clearance della creatinina (da 27 a 244 ml/min) e l’esposizione.
• Via sottocutanea (Phesgo): pertuzumab ha una biodisponibilità assoluta di circa il 71% e raggiunge il picco mediano (157 µg/ml) dopo circa 3,8 giorni. Il volume di distribuzione centrale è di 2,77 l, la clearance di 0,163 l/giorno e l’emivita di circa 24,3 giorni, e i livelli minimi di pertuzumab non erano inferiori a quelli della forma endovenosa. Trastuzumab all’interno di Phesgo ha una biodisponibilità di circa il 77%, raggiunge il picco dopo circa 3,8 giorni e ha una clearance di 0,111 l/giorno; almeno il 95% dei pazienti presenta concentrazioni di trastuzumab inferiori a 1 µg/ml 7 mesi dopo l’ultima dose.

Pertuzumab viene usato solo nella malattia HER2-positiva, definita da un punteggio 3+ all’immunoistochimica e/o da un rapporto di ibridazione in situ pari o superiore a 2,0, valutato con un test validato in un laboratorio specializzato.

Perjeta (infusione endovenosa; somministrato con trastuzumab e chemioterapia):

• Carcinoma mammario in fase iniziale, trattamento neoadiuvante: con trastuzumab e chemioterapia, in adulti con carcinoma mammario HER2-positivo, localmente avanzato, infiammatorio o in fase precoce, ad alto rischio di recidiva.
• Carcinoma mammario in fase iniziale, trattamento adiuvante: con trastuzumab e chemioterapia, in adulti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale ad alto rischio di recidiva.
• Carcinoma mammario metastatico: con trastuzumab e docetaxel, in adulti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico o localmente ricorrente non operabile che non hanno ricevuto in precedenza terapia anti-HER2 né chemioterapia per la malattia metastatica.

Phesgo (associazione a dose fissa sottocutanea di pertuzumab e trastuzumab):

• Carcinoma mammario in fase iniziale, trattamento neoadiuvante: con chemioterapia, in adulti con carcinoma mammario HER2-positivo, localmente avanzato, infiammatorio o in fase precoce, ad alto rischio di recidiva.
• Carcinoma mammario in fase iniziale, trattamento adiuvante: con chemioterapia, in adulti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale ad alto rischio di recidiva.
• Carcinoma mammario metastatico: con docetaxel, in adulti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico o localmente ricorrente non operabile che non hanno ricevuto in precedenza terapia anti-HER2 né chemioterapia per la malattia metastatica.

Poherdy, un biosimilare di pertuzumab, ha un proprio RCP.

• Perjeta: ipersensibilità a pertuzumab o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel suo RCP.
• Phesgo: ipersensibilità a uno dei principi attivi (pertuzumab o trastuzumab) o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.

Perjeta è stato studiato in più di 6.000 pazienti, per lo più insieme ad altri medicinali antitumorali. Le frequenze riportate di seguito derivano dai gruppi trattati con Perjeta di quattro studi registrativi (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA e APHINITY) e dalle segnalazioni successive alla commercializzazione. Poiché pertuzumab è stato somministrato con trastuzumab e chemioterapia, è difficile attribuire una reazione a un solo medicinale. Le reazioni più comuni (30% o più) sono state diarrea, alopecia, nausea, affaticamento, neutropenia e vomito, e le reazioni di grado 3–4 più comuni (10% o più) sono state neutropenia e neutropenia febbrile.

Molto comuni (≥1/10): rinofaringite, neutropenia febbrile, neutropenia, leucopenia, anemia, reazione correlata all’infusione, appetito ridotto, insonnia, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, cefalea, disgeusia, capogiro, parestesia, aumento della lacrimazione, vampate di calore, tosse, epistassi, dispnea, diarrea, vomito, stomatite, nausea, stipsi, dispepsia, dolore addominale, alopecia, eruzione cutanea, disturbo delle unghie, prurito, cute secca, mialgia, artralgia, dolore a un arto, infiammazione della mucosa, edema periferico, piressia, affaticamento, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): paronichia, infezione delle vie respiratorie superiori, ipersensibilità, ipersensibilità al farmaco, disfunzione ventricolare sinistra, brividi, dolore, edema.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): reazione anafilattica, insufficienza cardiaca congestizia, malattia polmonare interstiziale, versamento pleurico.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sindrome da rilascio di citochine, sindrome da lisi tumorale (segnalata dopo la commercializzazione).

Sono stati segnalati con esito fatale neutropenia febbrile, reazione correlata all’infusione, ipersensibilità, ipersensibilità al farmaco e reazione anafilattica. Nello studio CLEOPATRA sul carcinoma mammario metastatico, Perjeta con trastuzumab e docetaxel è stato confrontato con placebo più gli stessi medicinali: la diarrea si è verificata nel 68,4% contro il 48,7% (grado 3–4: 9,3% contro 5,1%), l’eruzione cutanea nel 51,7% contro il 38,9%, la neutropenia febbrile nel 13,7% contro il 7,6% (25,8% contro 11,3% nei pazienti asiatici) e gli eventi di ipersensibilità o anafilassi nell’11,3% contro il 9,3%. Le reazioni correlate all’infusione si sono verificate nel 13,2% dei pazienti trattati con Perjeta il primo giorno, quando Perjeta veniva somministrato da solo, e dal 18,6% al 25,0% il primo giorno di Perjeta negli studi neoadiuvanti e adiuvanti; la maggior parte era di grado lieve o moderato. Nello studio adiuvante APHINITY, l’insufficienza cardiaca sintomatica con una riduzione della FEVS di almeno 10 punti percentuali fino a meno del 50% si è verificata nello 0,9% dei pazienti trattati con Perjeta contro lo 0,5% con placebo, per lo più dopo antracicline. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, appetito ridotto, anemia, perdita di peso, astenia, disgeusia, neuropatia periferica, ipomagnesiemia e diarrea hanno avuto un’incidenza superiore di almeno il 5% rispetto ai pazienti più giovani; i dati oltre i 75 anni sono limitati.

Phesgo ha un profilo di sicurezza generalmente coerente con quello di pertuzumab per via endovenosa più trastuzumab, con una reazione aggiuntiva, la reazione in sede di iniezione (15,3% contro 0,4% con la forma endovenosa; per lo più dolore o arrossamento e tutte di grado 1 o 2). Nello studio FEDERICA, alopecia (79% contro 73%), mialgia (27% contro 20,6%) e dispnea (12,1% contro 6%) sono state segnalate più spesso con Phesgo. Le reazioni più comuni (30% o più) con Phesgo, o con pertuzumab per via endovenosa più trastuzumab e chemioterapia, sono state alopecia, diarrea, nausea, anemia, astenia e artralgia; gli eventi gravi più comuni (1% o più) sono stati neutropenia febbrile, insufficienza cardiaca, piressia, neutropenia, sepsi neutropenica, riduzione della conta dei neutrofili e polmonite. L’RCP di Phesgo riunisce i dati di 3.834 pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab, per cui le sue frequenze differiscono leggermente da quelle precedenti (l’insufficienza cardiaca, per esempio, vi è indicata come comune).

• Trastuzumab e docetaxel: nessuna interazione farmacocinetica tra pertuzumab e trastuzumab o docetaxel in un sottostudio di 37 pazienti dello studio CLEOPATRA. L’analisi di popolazione non ha mostrato segni di interazione, e i dati farmacocinetici di NEOSPHERE e APHINITY lo hanno confermato.
• Altri agenti citotossici: cinque studi hanno esaminato la farmacocinetica di docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, capecitabina, carboplatino ed erlotinib somministrati con pertuzumab e non hanno rilevato alcuna interazione; la farmacocinetica di pertuzumab era paragonabile a quella degli studi con singolo agente.
• Antracicline: ci si potrebbe aspettare che il rischio di cardiotossicità sia più elevato con l’uso concomitante di pertuzumab e di un’antraciclina rispetto all’uso sequenziale, per cui il rischio cardiaco viene soppesato rispetto alla necessità clinica del paziente prima di associarli. Phesgo viene somministrato dopo il completamento dell’intero regime con antracicline.
• Trastuzumab con altri agenti citotossici (rilevante per Phesgo): l’esposizione a paclitaxel e doxorubicina non è risultata alterata, ma trastuzumab può aumentare un metabolita della doxorubicina (D7D), di significato incerto; la capecitabina ha raggiunto concentrazioni più elevate e un’emivita più lunga con trastuzumab, mentre docetaxel, cisplatino e carboplatino non sono stati influenzati. Questi agenti non sembravano modificare la farmacocinetica di trastuzumab.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali. Deve essere somministrato da un operatore sanitario preparato a gestire l’anafilassi, in un ambiente in cui siano immediatamente disponibili tutte le attrezzature di rianimazione. Lo stato HER2 del tumore viene confermato per primo, con un test validato in un laboratorio specializzato.

Perjeta (infusione endovenosa)

• Dose di carico: 840 mg come infusione endovenosa di 60 minuti.
• Dose di mantenimento: 420 mg ogni 3 settimane. Se la prima infusione è stata ben tollerata, le infusioni successive possono durare da 30 a 60 minuti.
• Osservazione: da 30 a 60 minuti dopo ogni infusione, da completare prima di qualsiasi infusione successiva di trastuzumab o di chemioterapia.
• Con trastuzumab: Perjeta e trastuzumab vengono somministrati uno dopo l’altro, in qualsiasi ordine, e non vengono mai miscelati nella stessa sacca per infusione. Trastuzumab segue uno schema ogni 3 settimane, per via endovenosa (dose di carico di 8 mg/kg, poi 6 mg/kg ogni 3 settimane) oppure come iniezione sottocutanea fissa di 600 mg ogni 3 settimane indipendentemente dal peso corporeo.
• Con un taxano: Perjeta e trastuzumab vengono somministrati prima del taxano. Docetaxel può essere iniziato a 75 mg/m² e aumentato a 100 mg/m² a seconda dello schema e della tollerabilità, oppure somministrato a 100 mg/m² ogni 3 settimane fin dall’inizio; con uno schema a base di carboplatino, docetaxel rimane a 75 mg/m² senza aumento. Nel setting adiuvante la dose raccomandata di paclitaxel è di 80 mg/m² una volta alla settimana per 12 cicli settimanali.
• Modalità: solo infusione endovenosa, mai come iniezione endovenosa rapida o bolo. Le istruzioni per la diluizione sono riportate nei paragrafi 6.2 e 6.6 dell’RCP.
• Reazioni correlate all’infusione: l’infusione può essere rallentata o interrotta e ripresa quando i sintomi si attenuano. Ossigeno, beta-agonisti, antistaminici, liquidi per via endovenosa rapida e antipiretici possono aiutare ad alleviare i sintomi.
• Durata, carcinoma mammario metastatico: con trastuzumab e docetaxel; Perjeta e trastuzumab possono proseguire fino a progressione della malattia o tossicità ingestibile, anche se docetaxel viene sospeso.
• Durata, carcinoma mammario in fase iniziale: neoadiuvante, da 3 a 6 cicli con trastuzumab e chemioterapia; adiuvante, con trastuzumab per un totale di un anno (fino a 18 cicli, oppure fino a recidiva o tossicità ingestibile), a partire dal giorno 1 del primo ciclo contenente un taxano e proseguendo anche se la chemioterapia termina. Con uno schema a base di antracicline, Perjeta e trastuzumab seguono il completamento dell’intera parte con antracicline.
• Dose ritardata o saltata: se sono trascorse meno di 6 settimane dall’ultima infusione, somministrare 420 mg il prima possibile e tornare allo schema previsto; se sono trascorse 6 settimane o più, somministrare di nuovo la dose di carico di 840 mg come infusione di 60 minuti, poi 420 mg ogni 3 settimane.
• Non sono raccomandate riduzioni della dose di Perjeta. Se trastuzumab viene interrotto, viene interrotto anche Perjeta.

Phesgo (iniezione sottocutanea)

I pazienti in trattamento con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa possono passare a Phesgo. Una volta stabilita in sicurezza la terapia a base di pertuzumab, il medico può decidere che un operatore sanitario somministri Phesgo al di fuori della struttura, per esempio a domicilio. L’etichetta del flaconcino viene controllata per assicurarsi che il medicinale preparato e somministrato sia Phesgo.

• Dose di carico: 1.200 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab, indipendentemente dal peso corporeo, iniettati in circa 8 minuti, con 30 minuti di osservazione.
• Dose di mantenimento: 600 mg/600 mg ogni 3 settimane, iniettati in circa 5 minuti, con 15 minuti di osservazione. Il periodo di osservazione inizia dopo l’iniezione e termina prima della somministrazione di qualsiasi chemioterapia.
• Sede di iniezione: solo per via sottocutanea, mai per via endovenosa. Alternare la coscia sinistra e quella destra, ad almeno 2,5 cm dall’ultima sede, su cute sana e mai dove è arrossata, ecchimotica, dolente o indurita. Non suddividere una dose tra più siringhe o sedi; gli altri medicinali sottocutanei vengono preferibilmente iniettati altrove.
• Durata: nella malattia metastatica con docetaxel, fino a progressione o tossicità ingestibile, anche se docetaxel viene sospeso. Nel carcinoma mammario in fase iniziale, da 3 a 6 cicli neoadiuvanti con chemioterapia; trattamento adiuvante per un totale di un anno (fino a 18 cicli) o fino a recidiva o tossicità ingestibile, a partire dal giorno 1 del primo ciclo contenente un taxano.
• Con chemioterapia: Phesgo viene somministrato prima di un taxano. Docetaxel inizia a 75 mg/m² e può essere aumentato a 100 mg/m², oppure viene somministrato a 100 mg/m² fin dall’inizio; con carboplatino la dose rimane di 75 mg/m². Il paclitaxel adiuvante è di 80 mg/m² a settimana per 12 settimane.
• Passaggio dalla terapia endovenosa: se l’ultima dose endovenosa risale a meno di 6 settimane prima, somministrare la dose di mantenimento di 600 mg/600 mg e proseguire ogni 3 settimane; se risale a 6 settimane o più, somministrare prima la dose di carico di 1.200 mg/600 mg.
• Dose ritardata: meno di 6 settimane dall’ultima iniezione, somministrare la dose di mantenimento il prima possibile; 6 settimane o più, ripetere la dose di carico.

Modifiche della dose

• Perjeta, cuore: sospendere Perjeta e trastuzumab per almeno 3 settimane in presenza di qualsiasi segno di insufficienza cardiaca congestizia, e interrompere Perjeta se viene confermata un’insufficienza cardiaca sintomatica.
  • Carcinoma mammario metastatico (FEVS prima del trattamento di almeno il 50%): sospendere per almeno 3 settimane se la FEVS scende al di sotto del 40%, oppure al 40–45% con una riduzione di 10 punti percentuali o più rispetto al basale; riprendere quando la FEVS è superiore al 45%, oppure al 40–45% con una riduzione inferiore a 10 punti.
  • Carcinoma mammario in fase iniziale (FEVS prima del trattamento di almeno il 55%, oppure del 50% dopo la parte con antracicline della chemioterapia): sospendere per almeno 3 settimane se la FEVS scende al di sotto del 50% con una riduzione di 10 punti percentuali o più; riprendere quando la FEVS è di almeno il 50%, oppure inferiore al basale di meno di 10 punti.
  • Se la FEVS non è migliorata, o è ulteriormente diminuita alla valutazione successiva, si deve prendere seriamente in considerazione l’interruzione di Perjeta e trastuzumab, a meno che il beneficio non sia ritenuto superiore al rischio.
• Perjeta, reazioni: in caso di reazione correlata all’infusione significativa, l’infusione viene rallentata o interrotta, e nelle reazioni gravi si deve considerare l’interruzione definitiva. Perjeta deve essere interrotto definitivamente in caso di reazione di ipersensibilità di grado 4 (anafilassi), broncospasmo o sindrome da distress respiratorio acuto. Se la diarrea non migliora, si deve considerare un’interruzione, e il trattamento può essere ripreso quando la diarrea è sotto controllo.
• Phesgo: le riduzioni della dose non sono raccomandate; il trattamento può proseguire durante una mielosoppressione reversibile indotta dalla chemioterapia, con un attento monitoraggio delle complicanze neutropeniche. Phesgo viene sospeso per almeno 3 settimane in presenza di segni di insufficienza cardiaca e interrotto se viene confermata un’insufficienza cardiaca sintomatica. Viene inoltre sospeso per almeno 3 settimane se la FEVS scende al di sotto del 40%, oppure al 40–45% con una riduzione di 10 punti o più, nella malattia metastatica, e se la FEVS scende al di sotto del 50% con una riduzione di 10 punti o più nel carcinoma mammario in fase iniziale. Può essere ripreso quando la FEVS si riprende. Il trattamento viene interrotto immediatamente e definitivamente in caso di reazione di ipersensibilità di grado 4 (anafilassi), broncospasmo o sindrome da distress respiratorio acuto.

Popolazioni particolari

• Anziani: nessuna differenza complessiva di efficacia tra i pazienti di 65 anni o più e quelli più giovani, e non è necessario alcun aggiustamento della dose dai 65 anni; i dati oltre i 75 anni sono limitati.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica nella compromissione grave perché i dati farmacocinetici sono limitati.
• Compromissione epatica: la sicurezza e l’efficacia di Perjeta non sono state studiate, per cui non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica specifica. È improbabile che i pazienti con compromissione epatica necessitino di un aggiustamento della dose di Phesgo.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite, e non esiste un uso rilevante nella popolazione pediatrica nel carcinoma mammario.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Disfunzione ventricolare sinistra

I medicinali che bloccano HER2, compreso Perjeta, riducono la FEVS. La disfunzione sistolica ventricolare sinistra sintomatica (insufficienza cardiaca congestizia) è stata più frequente con Perjeta, trastuzumab e chemioterapia che con trastuzumab e chemioterapia. Un precedente trattamento con antracicline o la radioterapia al torace possono aumentare il rischio di riduzione della FEVS, e la maggior parte dei casi di insufficienza cardiaca sintomatica nel setting adiuvante ha fatto seguito a una chemioterapia a base di antracicline.

• Non studiato: Perjeta non è stato studiato con una FEVS prima del trattamento inferiore al 50%, un’anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, una riduzione della FEVS a meno del 50% durante un precedente trattamento adiuvante con trastuzumab, o condizioni che potrebbero compromettere la funzione ventricolare sinistra: ipertensione non controllata, recente infarto del miocardio, aritmia grave che richiede trattamento, o un’esposizione cumulativa precedente ad antracicline superiore a 360 mg/m² di doxorubicina o equivalente. Phesgo non è stato studiato con una FEVS prima del trattamento inferiore al 55% nel carcinoma mammario in fase iniziale o inferiore al 50% nella malattia metastatica.
• Monitoraggio: la FEVS viene valutata prima del trattamento e a intervalli regolari, per esempio una volta durante il trattamento neoadiuvante e ogni 12 settimane nel trattamento adiuvante o metastatico.
• Antracicline: l’uso sequenziale di Perjeta con trastuzumab e un taxano è stato valutato dopo la parte con epirubicina o doxorubicina degli schemi con antracicline in APHINITY e BERENICE. I dati di sicurezza sull’uso concomitante sono limitati; in TRYPHAENA, Perjeta è stato somministrato in concomitanza con epirubicina (FEC) in pazienti non trattati in precedenza con chemioterapia che ricevevano basse dosi cumulative (fino a 300 mg/m²), e la sicurezza cardiaca è risultata simile a quella dell’uso sequenziale.

Reazioni correlate all’infusione

Perjeta è stato associato a reazioni correlate all’infusione, compresi eventi con esito fatale. I pazienti vengono osservati attentamente durante e per 60 minuti dopo la prima infusione, e durante e per un periodo da 30 a 60 minuti dopo le infusioni successive. Se si verifica una reazione significativa, l’infusione viene rallentata o interrotta e viene somministrato un trattamento appropriato; il paziente viene valutato e monitorato fino alla completa risoluzione dei segni e dei sintomi. Nelle reazioni gravi si deve considerare l’interruzione definitiva, in base alla gravità della reazione precedente e alla risposta al trattamento.

Reazioni di ipersensibilità e anafilassi

I pazienti vengono osservati attentamente per rilevare l’ipersensibilità. Con Perjeta è stata osservata ipersensibilità grave, compresa anafilassi ed eventi con esito fatale. I medicinali per trattare tali reazioni e le attrezzature di emergenza devono essere disponibili per l’uso immediato, anche per qualsiasi somministrazione di Phesgo al di fuori della struttura. Perjeta deve essere interrotto definitivamente in caso di reazione di ipersensibilità di grado 4 (anafilassi), broncospasmo o sindrome da distress respiratorio acuto.

Neutropenia febbrile

I pazienti che ricevono Perjeta, trastuzumab e docetaxel hanno un rischio più elevato di neutropenia febbrile rispetto a quelli che ricevono placebo, trastuzumab e docetaxel, soprattutto nei primi 3 cicli. In CLEOPATRA, la conta dei neutrofili al nadir era simile nei due gruppi; il tasso più elevato di neutropenia febbrile si accompagnava a più mucosite e diarrea nei pazienti trattati con Perjeta, per cui si deve considerare il trattamento sintomatico della mucosite e della diarrea. Non è stata segnalata alcuna neutropenia febbrile dopo la sospensione di docetaxel.

Diarrea

Perjeta può causare diarrea grave, più spesso durante la terapia concomitante con un taxano, e i pazienti di età superiore a 65 anni hanno un rischio più elevato rispetto ai pazienti più giovani. Viene trattata secondo la pratica standard e le linee guida. Si devono considerare precocemente loperamide, liquidi e reintegrazione di elettroliti, in particolare nei pazienti anziani e nella diarrea grave o prolungata. In assenza di miglioramento, si deve considerare l’interruzione di pertuzumab, e il trattamento può essere ripreso quando la diarrea è sotto controllo.

Ulteriori avvertenze per Phesgo

• Reazioni correlate all’iniezione: entro 24 ore possono verificarsi reazioni sistemiche come febbre, brividi e cefalea. I pazienti vengono osservati durante e per 30 minuti dopo la dose di carico e per 15 minuti dopo la dose di mantenimento. L’iniezione viene rallentata o sospesa se si verifica una reazione significativa, e nelle reazioni gravi si considera l’interruzione definitiva.
• Eventi polmonari: con trastuzumab sono stati segnalati eventi polmonari gravi, occasionalmente fatali, tra cui malattia polmonare interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto. I taxani, la gemcitabina, la vinorelbina e la radioterapia sono fattori di rischio. I pazienti con dispnea a riposo dovuta a neoplasia maligna avanzata non devono essere trattati.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne che potrebbero iniziare una gravidanza devono usare una contraccezione efficace durante Perjeta e per 6 mesi dopo l’ultima dose di pertuzumab. Per Phesgo il periodo è di 7 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: i dati nelle donne in gravidanza sono limitati e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Perjeta non è raccomandato durante la gravidanza, né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Phesgo viene evitato in gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi il rischio, perché trastuzumab ha causato compromissione renale fetale con oligoidramnios, talvolta con ipoplasia polmonare fatale; in caso di gravidanza è necessario un attento monitoraggio multidisciplinare.
• Allattamento: le IgG umane passano nel latte materno, e non è noto se il lattante possa assorbirle o subirne danni, per cui si decide se interrompere l’allattamento o il trattamento, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino rispetto al beneficio di Perjeta per la donna. Con Phesgo l’allattamento viene evitato durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità negli animali. Gli studi a dosi ripetute nelle scimmie cynomolgus non hanno consentito di trarre una conclusione definitiva sugli organi riproduttivi maschili e non hanno mostrato effetti avversi nelle femmine sessualmente mature.

Eccipienti e guida

Perjeta contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, quindi è essenzialmente privo di sodio. Contiene inoltre polisorbato 20 (2,8 mg per flaconcino da 14 ml), e i polisorbati possono causare reazioni allergiche. Phesgo contiene ugualmente meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose e polisorbato 20 (4 mg per flaconcino da 10 ml, 6 mg per flaconcino da 15 ml). Perjeta ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari: può verificarsi capogiro, e i pazienti con reazioni correlate all’infusione non devono guidare né usare macchinari finché i sintomi non si attenuano. Lo stesso consiglio vale per i pazienti trattati con Phesgo che presentano reazioni correlate all’iniezione o capogiro.

• Perjeta: conservare il flaconcino in frigorifero a 2–8 °C, nella scatola esterna per proteggerlo dalla luce. Non congelare. Ogni confezione contiene un flaconcino da 14 ml (vetro di tipo I, tappo di gomma butilica).
• Phesgo: conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C nella scatola esterna per proteggerli dalla luce. Non congelare.
• Catena del freddo: mantenere ininterrotta la catena del freddo durante il trasporto e la manipolazione.
• Dopo la diluizione: vedere Durata di conservazione più avanti.

• Flaconcino non aperto: Perjeta, 2 anni; Phesgo, 18 mesi.
• Soluzione diluita di Perjeta: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 30 °C e fino a 30 giorni a 2–8 °C, al riparo dalla luce. Dal punto di vista microbiologico deve essere usata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
• Phesgo nella siringa: stabile per 28 giorni a 2–8 °C, al riparo dalla luce, e per 24 ore (tempo cumulativo nel flaconcino e nella siringa) fino a 30 °C alla luce diurna diffusa. Dal punto di vista microbiologico deve essere usato immediatamente.

Solo su prescrizione medica (Rx). Perjeta è soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio), e il trattamento viene iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali. L’infusione (Perjeta) e l’iniezione (Phesgo) sono somministrate da operatori sanitari, per cui vengono fornite all’ospedale o alla clinica che le somministra, in condizioni di catena del freddo (2–8 °C).