Pertuzumab

Pertuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, hergestellt in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters, der gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) gerichtet ist. HER2 ist bei etwa 20 % der Mammakarzinome überexprimiert oder genamplifiziert; diese haben im Allgemeinen eine schlechtere Prognose als eine HER2-negative Erkrankung. Pertuzumab wird zusammen mit Trastuzumab angewendet, entweder als getrennte Infusionen (Perjeta) oder gemeinsam formuliert zur subkutanen Injektion (Phesgo).

Wirkmechanismus

• Dimerisierung: Pertuzumab bindet an die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) von HER2 und blockiert die ligandenabhängige Paarung von HER2 mit anderen Mitgliedern der HER-Familie, darunter EGFR, HER3 und HER4.
• Signalübertragung: Dadurch wird die ligandeninitiierte Signalübertragung über die MAP-Kinase- und PI3K-Signalwege gehemmt, was zu Wachstumsarrest und Apoptose führen kann.
• Immunwirkung: Pertuzumab vermittelt außerdem eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität.
• Komplementäre Wirkung: Trastuzumab bindet an eine andere Region von HER2 (Subdomäne IV) und konkurriert nicht mit Pertuzumab. Pertuzumab allein hemmte die Proliferation humaner Tumorzellen, und die Kombination mit Trastuzumab verstärkte die Antitumoraktivität in HER2-überexprimierenden Xenograft-Modellen signifikant.
• Vorhyaluronidase alfa: Phesgo enthält außerdem dieses Enzym, das Hyaluronsäure abbaut und dadurch die Dispersion und Absorption der Antikörper nach subkutaner Injektion erhöht.
• Herz: Arzneimittel, die HER2 blockieren, können die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) verringern; daher wird die Herzfunktion vor und während der Behandlung beurteilt.

Pharmakokinetik

• Perjeta, Populationsanalyse: Die folgenden Angaben stammen von 481 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, die alle 3 Wochen 2 bis 25 mg/kg als 30- bis 60-minütige Infusionen erhielten. Die Pharmakokinetik war im empfohlenen Dosisbereich linear.
• Absorption: Perjeta wird als intravenöse Infusion gegeben. Mit einer Initialdosis von 840 mg und danach 420 mg alle 3 Wochen wird der Steady State nach der ersten Erhaltungsdosis erreicht.
• Verteilung: Beim typischen Patienten beträgt das Verteilungsvolumen 3,11 l im zentralen und 2,46 l im peripheren Kompartiment.
• Metabolismus: Nicht direkt untersucht; Antikörper werden hauptsächlich durch Katabolismus zu kleineren Peptiden eliminiert.
• Elimination: Die mediane Clearance beträgt 0,235 l/Tag und die mediane Halbwertszeit 18 Tage.
• Besondere Patientengruppen: Zwischen Patienten unter 65 Jahren (306) und Patienten ab 65 Jahren (175) bestand kein signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik, ebenso wenig nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit (Japaner im Vergleich zu Nicht-Japanern). Das Ausgangsalbumin und die fettfreie Körpermasse beeinflussen die Clearance am stärksten, doch bei der empfohlenen Dosis erfordert keiner der beiden Faktoren eine Dosisänderung. Es wurde keine eigene Studie bei Nierenfunktionsstörung durchgeführt; die Exposition bei leichter und mäßiger Nierenfunktionsstörung war ähnlich wie bei normaler Nierenfunktion, und zwischen der Kreatinin-Clearance (27 bis 244 ml/min) und der Exposition wurde kein Zusammenhang festgestellt.
• Subkutan (Phesgo): Pertuzumab hat eine absolute Bioverfügbarkeit von etwa 71 % und erreicht seine mediane Spitzenkonzentration (157 µg/ml) nach etwa 3,8 Tagen. Das zentrale Verteilungsvolumen beträgt 2,77 l, die Clearance 0,163 l/Tag und die Halbwertszeit etwa 24,3 Tage; die Pertuzumab-Talspiegel waren denen der intravenösen Form nicht unterlegen. Trastuzumab in Phesgo hat eine Bioverfügbarkeit von etwa 77 %, erreicht seinen Spitzenwert nach etwa 3,8 Tagen und hat eine Clearance von 0,111 l/Tag; bei mindestens 95 % der Patienten liegt die Trastuzumab-Konzentration 7 Monate nach der letzten Dosis unter 1 µg/ml.

Pertuzumab wird nur bei HER2-positiver Erkrankung angewendet, definiert als Score 3+ in der Immunhistochemie und/oder ein In-situ-Hybridisierungs-Quotient von 2,0 oder mehr, bestimmt mit einem validierten Test in einem spezialisierten Labor.

Perjeta (intravenöse Infusion; gegeben mit Trastuzumab und Chemotherapie):

• Frühes Mammakarzinom, neoadjuvante Behandlung: mit Trastuzumab und Chemotherapie bei Erwachsenen mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko.
• Frühes Mammakarzinom, adjuvante Behandlung: mit Trastuzumab und Chemotherapie bei Erwachsenen mit HER2-positivem frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko.
• Metastasiertes Mammakarzinom: mit Trastuzumab und Docetaxel bei Erwachsenen mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, nicht resezierbarem Mammakarzinom, die zuvor keine Anti-HER2-Therapie oder Chemotherapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Phesgo (subkutane Fixdosis-Kombination aus Pertuzumab und Trastuzumab):

• Frühes Mammakarzinom, neoadjuvante Behandlung: mit Chemotherapie bei Erwachsenen mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko.
• Frühes Mammakarzinom, adjuvante Behandlung: mit Chemotherapie bei Erwachsenen mit HER2-positivem frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko.
• Metastasiertes Mammakarzinom: mit Docetaxel bei Erwachsenen mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, nicht resezierbarem Mammakarzinom, die zuvor keine Anti-HER2-Therapie oder Chemotherapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Poherdy, ein Biosimilar von Pertuzumab, hat eine eigene Fachinformation.

• Perjeta: Überempfindlichkeit gegen Pertuzumab oder einen der in der Fachinformation aufgeführten sonstigen Bestandteile.
• Phesgo: Überempfindlichkeit gegen einen der beiden Wirkstoffe (Pertuzumab oder Trastuzumab) oder einen der sonstigen Bestandteile.

Perjeta wurde bei mehr als 6.000 Patienten untersucht, überwiegend zusammen mit anderen Krebsmedikamenten. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus den mit Perjeta behandelten Gruppen von vier zulassungsrelevanten Studien (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA und APHINITY) und aus Berichten nach der Markteinführung. Da Pertuzumab zusammen mit Trastuzumab und Chemotherapie gegeben wurde, lässt sich eine Reaktion nur schwer einem einzelnen Arzneimittel zuordnen. Die häufigsten Reaktionen (30 % oder mehr) waren Diarrhö, Alopezie, Übelkeit, Fatigue, Neutropenie und Erbrechen, und die häufigsten Reaktionen vom Grad 3–4 (10 % oder mehr) waren Neutropenie und febrile Neutropenie.

Sehr häufig (≥1/10): Nasopharyngitis, febrile Neutropenie, Neutropenie, Leukopenie, Anämie, infusionsbedingte Reaktion, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Schwindel, Parästhesie, vermehrter Tränenfluss, Hitzewallung, Husten, Epistaxis, Dyspnoe, Diarrhö, Erbrechen, Stomatitis, Übelkeit, Obstipation, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Alopezie, Hautausschlag, Nagelerkrankung, Pruritus, trockene Haut, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Schleimhautentzündung, periphere Ödeme, Fieber, Fatigue, Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Paronychie, Infektion der oberen Atemwege, Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, linksventrikuläre Dysfunktion, Schüttelfrost, Schmerz, Ödem.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): anaphylaktische Reaktion, kongestive Herzinsuffizienz, interstitielle Lungenerkrankung, Pleuraerguss.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Zytokin-Freisetzungssyndrom, Tumorlysesyndrom (nach der Markteinführung berichtet).

Febrile Neutropenie, infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit und anaphylaktische Reaktion wurden mit tödlichem Ausgang berichtet. In der Studie CLEOPATRA beim metastasierten Mammakarzinom wurde Perjeta mit Trastuzumab und Docetaxel mit Placebo plus denselben Arzneimitteln verglichen: Diarrhö trat bei 68,4 % gegenüber 48,7 % auf (Grad 3–4: 9,3 % gegenüber 5,1 %), Hautausschlag bei 51,7 % gegenüber 38,9 %, febrile Neutropenie bei 13,7 % gegenüber 7,6 % (25,8 % gegenüber 11,3 % bei asiatischen Patienten) und Überempfindlichkeits- oder Anaphylaxie-Ereignisse bei 11,3 % gegenüber 9,3 %. Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 13,2 % der mit Perjeta behandelten Patienten am ersten Tag auf, an dem Perjeta allein gegeben wurde, und bei 18,6 % bis 25,0 % am ersten Tag der Perjeta-Gabe in den neoadjuvanten und adjuvanten Studien; die meisten waren leicht oder mäßig. In der adjuvanten Studie APHINITY trat eine symptomatische Herzinsuffizienz mit einem LVEF-Abfall um mindestens 10 Prozentpunkte auf unter 50 % bei 0,9 % der mit Perjeta behandelten Patienten auf, gegenüber 0,5 % unter Placebo, meist nach Anthrazyklinen. Bei Patienten ab 65 Jahren war die Inzidenz von vermindertem Appetit, Anämie, Gewichtsverlust, Asthenie, Dysgeusie, peripherer Neuropathie, Hypomagnesiämie und Diarrhö um mindestens 5 % höher als bei jüngeren Patienten; Daten für Patienten über 75 Jahre sind begrenzt.

Phesgo hat ein Sicherheitsprofil, das im Allgemeinen dem von intravenösem Pertuzumab plus Trastuzumab entspricht, mit einer zusätzlichen Reaktion, der Reaktion an der Injektionsstelle (15,3 % gegenüber 0,4 % bei der intravenösen Form; überwiegend Schmerz oder Rötung und alle vom Grad 1 oder 2). In der Studie FEDERICA wurden Alopezie (79 % gegenüber 73 %), Myalgie (27 % gegenüber 20,6 %) und Dyspnoe (12,1 % gegenüber 6 %) mit Phesgo häufiger berichtet. Die häufigsten Reaktionen (30 % oder mehr) unter Phesgo oder unter intravenösem Pertuzumab plus Trastuzumab und Chemotherapie waren Alopezie, Diarrhö, Übelkeit, Anämie, Asthenie und Arthralgie; die häufigsten schwerwiegenden Ereignisse (1 % oder mehr) waren febrile Neutropenie, Herzinsuffizienz, Fieber, Neutropenie, neutropenische Sepsis, verminderte Neutrophilenzahl und Pneumonie. Die Fachinformation von Phesgo fasst 3.834 mit Pertuzumab und Trastuzumab behandelte Patienten zusammen, sodass sich ihre Häufigkeiten geringfügig von den obigen unterscheiden (Herzinsuffizienz wird dort beispielsweise als häufig aufgeführt).

• Trastuzumab und Docetaxel: Keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Pertuzumab und Trastuzumab oder Docetaxel in einer Substudie mit 37 Patienten in der Studie CLEOPATRA. Die Populationsanalyse zeigte keinen Hinweis auf eine Wechselwirkung, und pharmakokinetische Daten aus NEOSPHERE und APHINITY bestätigten dies.
• Andere Zytostatika: Fünf Studien untersuchten die Pharmakokinetik von Docetaxel, Paclitaxel, Gemcitabin, Capecitabin, Carboplatin und Erlotinib bei Gabe mit Pertuzumab und fanden keine Wechselwirkung; die Pharmakokinetik von Pertuzumab war mit der in Studien mit Einzelsubstanz vergleichbar.
• Anthrazykline: Bei gleichzeitiger Anwendung von Pertuzumab und einem Anthrazyklin könnte ein höheres Risiko für Herztoxizität erwartet werden als bei sequenzieller Anwendung; daher wird das kardiale Risiko gegen den medizinischen Bedarf des Patienten abgewogen, bevor beide kombiniert werden. Phesgo wird nach Abschluss des gesamten Anthrazyklin-Regimes gegeben.
• Trastuzumab mit anderen Zytostatika (relevant für Phesgo): Die Exposition gegenüber Paclitaxel und Doxorubicin war nicht verändert, doch Trastuzumab kann einen Doxorubicin-Metaboliten (D7D) erhöhen, mit unklarer Bedeutung; Capecitabin erreichte unter Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit, während Docetaxel, Cisplatin und Carboplatin nicht beeinflusst wurden. Diese Substanzen schienen die Pharmakokinetik von Trastuzumab nicht zu verändern.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes begonnen werden, der in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist. Sie muss von medizinischem Fachpersonal gegeben werden, das auf die Behandlung einer Anaphylaxie vorbereitet ist, in einer Umgebung, in der eine vollständige Wiederbelebungsausrüstung sofort verfügbar ist. Der HER2-Status des Tumors wird zuerst mit einem validierten Test in einem spezialisierten Labor bestätigt.

Perjeta (intravenöse Infusion)

• Initialdosis: 840 mg als 60-minütige intravenöse Infusion.
• Erhaltungsdosis: 420 mg alle 3 Wochen. Wurde die erste Infusion gut vertragen, können spätere Infusionen über 30 bis 60 Minuten laufen.
• Beobachtung: 30 bis 60 Minuten nach jeder Infusion; sie wird vor jeder folgenden Infusion von Trastuzumab oder Chemotherapie abgeschlossen.
• Mit Trastuzumab: Perjeta und Trastuzumab werden nacheinander in beliebiger Reihenfolge gegeben und nie im selben Infusionsbeutel gemischt. Trastuzumab folgt einem 3-wöchentlichen Schema, entweder intravenös (Initialdosis 8 mg/kg, danach 6 mg/kg alle 3 Wochen) oder als fixe subkutane Injektion von 600 mg alle 3 Wochen unabhängig vom Körpergewicht.
• Mit einem Taxan: Perjeta und Trastuzumab werden vor dem Taxan gegeben. Docetaxel kann mit 75 mg/m² begonnen und je nach Regime und Verträglichkeit auf 100 mg/m² gesteigert oder von Beginn an mit 100 mg/m² alle 3 Wochen gegeben werden; bei einem Carboplatin-haltigen Regime bleibt Docetaxel bei 75 mg/m² ohne Dosissteigerung. In der adjuvanten Situation beträgt die empfohlene Paclitaxel-Dosis 80 mg/m² einmal wöchentlich über 12 wöchentliche Zyklen.
• Art der Anwendung: Nur als intravenöse Infusion, niemals als intravenöse Druckinjektion oder Bolus. Hinweise zur Verdünnung finden sich in den Abschnitten 6.2 und 6.6 der Fachinformation.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Die Infusion kann verlangsamt oder unterbrochen und wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abklingen. Sauerstoff, Beta-Agonisten, Antihistaminika, rasche intravenöse Flüssigkeitszufuhr und Antipyretika können helfen, die Symptome zu lindern.
• Behandlungsdauer, metastasiertes Mammakarzinom: mit Trastuzumab und Docetaxel; Perjeta und Trastuzumab können bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht beherrschbaren Toxizität fortgesetzt werden, auch wenn Docetaxel abgesetzt wird.
• Behandlungsdauer, frühes Mammakarzinom: neoadjuvant 3 bis 6 Zyklen mit Trastuzumab und Chemotherapie; adjuvant mit Trastuzumab insgesamt ein Jahr (bis zu 18 Zyklen oder bis zum Rezidiv oder bis zu einer nicht beherrschbaren Toxizität), beginnend an Tag 1 des ersten Taxan-haltigen Zyklus und fortgesetzt, auch wenn die Chemotherapie endet. Bei einem Anthrazyklin-haltigen Regime folgen Perjeta und Trastuzumab nach Abschluss des gesamten Anthrazyklin-Teils.
• Verspätete oder versäumte Dosis: Sind seit der letzten Infusion weniger als 6 Wochen vergangen, werden 420 mg so bald wie möglich gegeben und der geplante Zeitplan wieder aufgenommen; bei 6 Wochen oder mehr wird die Initialdosis von 840 mg erneut als 60-minütige Infusion gegeben, danach 420 mg alle 3 Wochen.
• Keine Dosisreduktionen werden für Perjeta empfohlen. Wird Trastuzumab abgesetzt, wird auch Perjeta abgesetzt.

Phesgo (subkutane Injektion)

Patienten unter intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab können auf Phesgo umgestellt werden. Sobald die Pertuzumab-basierte Therapie sicher etabliert ist, kann der Arzt entscheiden, dass medizinisches Fachpersonal Phesgo außerhalb der Klinik, zum Beispiel zu Hause, geben darf. Das Etikett der Durchstechflasche wird geprüft, um sicherzustellen, dass das vorbereitete und gegebene Arzneimittel Phesgo ist.

• Initialdosis: 1.200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab, unabhängig vom Körpergewicht, injiziert über etwa 8 Minuten, mit 30 Minuten Beobachtung.
• Erhaltungsdosis: 600 mg/600 mg alle 3 Wochen, injiziert über etwa 5 Minuten, mit 15 Minuten Beobachtung. Die Beobachtungszeit beginnt nach der Injektion und endet vor der Gabe einer Chemotherapie.
• Injektionsstelle: Nur subkutan, niemals intravenös. Abwechselnd linker und rechter Oberschenkel, mindestens 2,5 cm von der letzten Stelle entfernt, auf gesunder Haut und niemals an Stellen, die gerötet, mit Blutergüssen, druckempfindlich oder hart sind. Eine Dosis nicht auf mehrere Spritzen oder Stellen aufteilen; andere subkutan zu verabreichende Arzneimittel werden vorzugsweise an anderer Stelle injiziert.
• Behandlungsdauer: Bei metastasierter Erkrankung mit Docetaxel bis zur Progression oder bis zu einer nicht beherrschbaren Toxizität, auch wenn Docetaxel abgesetzt wird. Beim frühen Mammakarzinom 3 bis 6 neoadjuvante Zyklen mit Chemotherapie; adjuvante Behandlung insgesamt ein Jahr (bis zu 18 Zyklen) oder bis zum Rezidiv oder bis zu einer nicht beherrschbaren Toxizität, beginnend an Tag 1 des ersten Taxan-haltigen Zyklus.
• Mit Chemotherapie: Phesgo wird vor einem Taxan gegeben. Docetaxel beginnt mit 75 mg/m² und kann auf 100 mg/m² gesteigert werden oder wird von Beginn an mit 100 mg/m² gegeben; mit Carboplatin bleibt die Dosis bei 75 mg/m². Adjuvantes Paclitaxel beträgt 80 mg/m² wöchentlich über 12 Wochen.
• Umstellung von intravenöser Therapie: Liegt die letzte intravenöse Dosis weniger als 6 Wochen zurück, wird die Erhaltungsdosis von 600 mg/600 mg gegeben und alle 3 Wochen fortgesetzt; bei 6 Wochen oder mehr wird zuerst die Initialdosis von 1.200 mg/600 mg gegeben.
• Verspätete Dosis: Weniger als 6 Wochen seit der letzten Injektion: Erhaltungsdosis so bald wie möglich geben; 6 Wochen oder mehr: Initialdosis wiederholen.

Dosisanpassungen

• Perjeta, Herz: Perjeta und Trastuzumab werden bei allen Anzeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz für mindestens 3 Wochen ausgesetzt, und Perjeta wird abgesetzt, wenn eine symptomatische Herzinsuffizienz bestätigt wird.
  • Metastasiertes Mammakarzinom (LVEF vor der Behandlung mindestens 50 %): mindestens 3 Wochen aussetzen, wenn die LVEF unter 40 % fällt oder auf 40–45 % mit einem Abfall von 10 Prozentpunkten oder mehr gegenüber dem Ausgangswert; wieder aufnehmen, sobald die LVEF über 45 % liegt oder bei 40–45 % mit einem Abfall von weniger als 10 Punkten.
  • Frühes Mammakarzinom (LVEF vor der Behandlung mindestens 55 %, oder 50 % nach dem Anthrazyklin-Teil der Chemotherapie): mindestens 3 Wochen aussetzen, wenn die LVEF unter 50 % fällt mit einem Abfall von 10 Prozentpunkten oder mehr; wieder aufnehmen, sobald die LVEF mindestens 50 % beträgt oder weniger als 10 Punkte unter dem Ausgangswert liegt.
  • Hat sich die LVEF nicht verbessert oder ist sie bei der nächsten Beurteilung weiter gefallen, sollte ein Absetzen von Perjeta und Trastuzumab ernsthaft erwogen werden, sofern der Nutzen nicht als größer als das Risiko beurteilt wird.
• Perjeta, Reaktionen: Bei einer signifikanten infusionsbedingten Reaktion wird die Infusion verlangsamt oder unterbrochen, und bei schweren Reaktionen sollte ein dauerhaftes Absetzen erwogen werden. Perjeta muss bei einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Grad 4 (Anaphylaxie), Bronchospasmus oder akutem Atemnotsyndrom dauerhaft abgesetzt werden. Bessert sich eine Diarrhö nicht, sollte eine Unterbrechung erwogen werden, und die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald sie unter Kontrolle ist.
• Phesgo: Dosisreduktionen werden nicht empfohlen; die Behandlung kann bei reversibler Chemotherapie-induzierter Myelosuppression mit sorgfältiger Überwachung auf neutropenische Komplikationen fortgesetzt werden. Phesgo wird bei Anzeichen einer Herzinsuffizienz für mindestens 3 Wochen ausgesetzt und abgesetzt, wenn eine symptomatische Herzinsuffizienz bestätigt wird. Es wird außerdem für mindestens 3 Wochen ausgesetzt, wenn die LVEF bei metastasierter Erkrankung unter 40 % oder auf 40–45 % mit einem Abfall von 10 Punkten oder mehr fällt, und wenn die LVEF beim frühen Mammakarzinom unter 50 % mit einem Abfall von 10 Punkten oder mehr fällt. Es kann wieder aufgenommen werden, wenn sich die LVEF erholt. Die Behandlung wird bei einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Grad 4 (Anaphylaxie), Bronchospasmus oder akutem Atemnotsyndrom sofort und dauerhaft abgebrochen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Kein Gesamtunterschied in der Wirksamkeit zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten, und ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich; Daten für Patienten über 75 Jahre sind begrenzt.
• Nierenfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; bei schwerer Funktionsstörung kann keine Dosisempfehlung gegeben werden, da die pharmakokinetischen Daten begrenzt sind.
• Leberfunktionsstörung: Sicherheit und Wirksamkeit von Perjeta wurden nicht untersucht, daher kann keine spezifische Dosisempfehlung gegeben werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung von Phesgo unwahrscheinlich.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen, und es gibt beim Mammakarzinom keine relevante Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen Name und Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Linksventrikuläre Dysfunktion

Arzneimittel, die HER2 blockieren, darunter Perjeta, verringern die LVEF. Eine symptomatische linksventrikuläre systolische Dysfunktion (kongestive Herzinsuffizienz) trat unter Perjeta, Trastuzumab und Chemotherapie häufiger auf als unter Trastuzumab und Chemotherapie. Eine vorherige Anthrazyklin-Behandlung oder eine Strahlentherapie des Brustkorbs kann das Risiko eines LVEF-Abfalls erhöhen, und die meisten symptomatischen Herzinsuffizienzen in der adjuvanten Situation folgten auf eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie.

• Nicht untersucht: Perjeta wurde nicht untersucht bei einer LVEF vor der Behandlung unter 50 %, einer kongestiven Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, einem LVEF-Abfall auf unter 50 % während einer früheren adjuvanten Trastuzumab-Therapie oder Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion beeinträchtigen könnten: unkontrollierter Hypertonie, kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt, schwerer behandlungsbedürftiger Arrhythmie oder einer kumulativen vorherigen Anthrazyklin-Exposition von mehr als 360 mg/m² Doxorubicin oder dessen Äquivalent. Phesgo wurde nicht untersucht bei einer LVEF vor der Behandlung unter 55 % beim frühen Mammakarzinom oder unter 50 % bei metastasierter Erkrankung.
• Überwachung: Die LVEF wird vor der Behandlung und in regelmäßigen Abständen beurteilt, zum Beispiel einmal während der neoadjuvanten Behandlung und alle 12 Wochen bei adjuvanter oder metastasierter Behandlung.
• Anthrazykline: Die sequenzielle Anwendung von Perjeta mit Trastuzumab und einem Taxan wurde in APHINITY und BERENICE nach dem Epirubicin- oder Doxorubicin-Teil von Anthrazyklin-Regimen untersucht. Daten zur gleichzeitigen Anwendung sind begrenzt; in TRYPHAENA wurde Perjeta gleichzeitig mit Epirubicin (FEC) bei Chemotherapie-naiven Patienten gegeben, die niedrige kumulative Dosen (bis zu 300 mg/m²) erhielten, und die kardiale Sicherheit war ähnlich wie bei sequenzieller Anwendung.

Infusionsbedingte Reaktionen

Perjeta wurde mit infusionsbedingten Reaktionen in Verbindung gebracht, einschließlich Ereignissen mit tödlichem Ausgang. Die Patienten werden während und für 60 Minuten nach der ersten Infusion sowie während und für 30 bis 60 Minuten nach späteren Infusionen engmaschig beobachtet. Tritt eine signifikante Reaktion auf, wird die Infusion verlangsamt oder unterbrochen und eine angemessene Behandlung gegeben; der Patient wird beurteilt und überwacht, bis die Anzeichen und Symptome vollständig abgeklungen sind. Ein dauerhaftes Absetzen sollte bei schweren Reaktionen erwogen werden, abhängig vom Schweregrad der vorangegangenen Reaktion und vom Ansprechen auf die Behandlung.

Überempfindlichkeitsreaktionen und Anaphylaxie

Die Patienten werden engmaschig auf Überempfindlichkeit beobachtet. Unter Perjeta wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet, einschließlich Anaphylaxie und Ereignissen mit tödlichem Ausgang. Arzneimittel zur Behandlung solcher Reaktionen und Notfallausrüstung müssen sofort einsatzbereit sein, auch bei jeder Gabe von Phesgo außerhalb der Klinik. Perjeta muss bei einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Grad 4 (Anaphylaxie), Bronchospasmus oder akutem Atemnotsyndrom dauerhaft abgesetzt werden.

Febrile Neutropenie

Patienten, die Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel erhalten, haben ein höheres Risiko für eine febrile Neutropenie als Patienten, die Placebo, Trastuzumab und Docetaxel erhalten, besonders in den ersten 3 Zyklen. In CLEOPATRA waren die Nadir-Neutrophilenzahlen in beiden Gruppen ähnlich; die höhere Rate febriler Neutropenie ging bei den mit Perjeta behandelten Patienten mit mehr Mukositis und Diarrhö einher, daher sollte eine symptomatische Behandlung von Mukositis und Diarrhö erwogen werden. Nach dem Absetzen von Docetaxel wurde keine febrile Neutropenie berichtet.

Diarrhö

Perjeta kann schwere Diarrhö verursachen, am häufigsten während einer gleichzeitigen Taxan-Therapie, und Patienten über 65 Jahre haben ein höheres Risiko als jüngere Patienten. Sie wird nach der üblichen Praxis und den Leitlinien behandelt. Frühzeitig sollten Loperamid, Flüssigkeit und Elektrolytersatz erwogen werden, besonders bei älteren Patienten und bei schwerer oder anhaltender Diarrhö. Bei fehlender Besserung sollte eine Unterbrechung von Pertuzumab erwogen werden, und die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald die Diarrhö unter Kontrolle ist.

Zusätzliche Warnhinweise zu Phesgo

• Injektionsbedingte Reaktionen: Systemische Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost und Kopfschmerzen können innerhalb von 24 Stunden auftreten. Die Patienten werden während und für 30 Minuten nach der Initialdosis sowie für 15 Minuten nach der Erhaltungsdosis beobachtet. Die Injektion wird verlangsamt oder unterbrochen, wenn eine signifikante Reaktion auftritt, und bei schweren Reaktionen wird ein dauerhaftes Absetzen erwogen.
• Pulmonale Ereignisse: Unter Trastuzumab wurden schwere pulmonale Ereignisse, gelegentlich mit tödlichem Ausgang, berichtet, darunter interstitielle Lungenerkrankung und akutes Atemnotsyndrom. Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie sind Risikofaktoren. Patienten mit Dyspnoe in Ruhe aufgrund einer fortgeschrittenen malignen Erkrankung sollten nicht behandelt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen, die schwanger werden könnten, sollten während der Behandlung mit Perjeta und für 6 Monate nach der letzten Pertuzumab-Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden. Bei Phesgo beträgt der Zeitraum 7 Monate nach der letzten Dosis.
• Schwangerschaft: Daten bei schwangeren Frauen sind begrenzt, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Perjeta wird während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, nicht empfohlen. Phesgo wird in der Schwangerschaft vermieden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko, da Trastuzumab eine Nierenfunktionsstörung beim Fötus mit Oligohydramnion verursacht hat, manchmal mit tödlicher Lungenhypoplasie; bei Eintritt einer Schwangerschaft ist eine engmaschige multidisziplinäre Überwachung erforderlich.
• Stillzeit: Humanes IgG geht in die Muttermilch über, und es ist nicht bekannt, ob der Säugling es aufnehmen kann oder dadurch geschädigt werden könnte; daher wird entschieden, ob das Stillen oder die Behandlung abgesetzt wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen von Perjeta für die Frau abgewogen wird. Bei Phesgo wird während der Behandlung und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis nicht gestillt.
• Fertilität: Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt. Studien mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen erlaubten keine definitive Schlussfolgerung zu den männlichen Fortpflanzungsorganen und zeigten keine nachteiligen Wirkungen bei geschlechtsreifen Weibchen.

Sonstige Bestandteile und Fahrtüchtigkeit

Perjeta enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, ist also nahezu natriumfrei. Es enthält außerdem Polysorbat 20 (2,8 mg pro 14-ml-Durchstechflasche), und Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen. Phesgo enthält ebenfalls weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis und Polysorbat 20 (4 mg pro 10-ml-Durchstechflasche, 6 mg pro 15-ml-Durchstechflasche). Perjeta hat einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen: Es kann Schwindel auftreten, und Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind. Derselbe Rat gilt für mit Phesgo behandelte Patienten, bei denen injektionsbedingte Reaktionen oder Schwindel auftreten.

• Perjeta: Die Durchstechflasche im Kühlschrank bei 2–8 °C im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Jede Packung enthält eine 14-ml-Durchstechflasche (Glas Typ I, Butylkautschukstopfen).
• Phesgo: Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
• Kühlkette: Die Kühlkette bei Transport und Handhabung nicht unterbrechen.
• Nach der Verdünnung: siehe Haltbarkeit unten.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: Perjeta 2 Jahre; Phesgo 18 Monate.
• Verdünnte Perjeta-Lösung: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 24 Stunden bei 30 °C und bis zu 30 Tage bei 2–8 °C, vor Licht geschützt, nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
• Phesgo in der Spritze: Stabil für 28 Tage bei 2–8 °C, vor Licht geschützt, und für 24 Stunden (kumulative Zeit in Durchstechflasche und Spritze) bei bis zu 30 °C bei diffusem Tageslicht. Aus mikrobiologischer Sicht sollte es sofort verwendet werden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Perjeta unterliegt einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B der Zulassung), und die Behandlung wird unter der Aufsicht eines Arztes begonnen, der in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist. Die Infusion (Perjeta) und die Injektion (Phesgo) werden von medizinischem Fachpersonal gegeben, daher werden sie an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreichen, unter Kühlkettenbedingungen (2–8 °C).