Pertuzumab

Le pertuzumab est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé recombinant, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois, qui cible le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). HER2 est surexprimé ou présente une amplification génique dans environ 20 % des cancers du sein, qui ont généralement un pronostic plus défavorable que la maladie HER2 négative. Le pertuzumab est utilisé avec le trastuzumab, soit en perfusions séparées (Perjeta), soit en coformulation pour injection sous-cutanée (Phesgo).

Mécanisme d’action

• Dimérisation : le pertuzumab se fixe sur le domaine extracellulaire de dimérisation (sous-domaine II) de HER2 et bloque l’association de HER2, dépendante du ligand, avec les autres membres de la famille HER, notamment EGFR, HER3 et HER4.
• Signalisation : cela inhibe la signalisation initiée par le ligand via les voies des MAP kinases et de la PI3K, ce qui peut conduire à un arrêt de la croissance et à l’apoptose.
• Effet immunitaire : le pertuzumab induit également une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps.
• Action complémentaire : le trastuzumab se fixe sur une autre région de HER2 (sous-domaine IV) et n’entre pas en compétition avec le pertuzumab. Le pertuzumab seul a inhibé la prolifération de cellules tumorales humaines, et l’association avec le trastuzumab a augmenté de façon significative l’activité antitumorale dans des modèles de xénogreffe surexprimant HER2.
• Vorhyaluronidase alfa : Phesgo contient également cette enzyme, qui dégrade l’acide hyaluronique et augmente ainsi la dispersion et l’absorption des anticorps après injection sous-cutanée.
• Cœur : les médicaments qui bloquent HER2 peuvent diminuer la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), c’est pourquoi la fonction cardiaque est évaluée avant et pendant le traitement.

Pharmacocinétique

• Perjeta, analyse de population : les chiffres ci-dessous proviennent de 481 patients atteints de tumeurs malignes avancées ayant reçu de 2 à 25 mg/kg toutes les 3 semaines en perfusions de 30 à 60 minutes. La pharmacocinétique était linéaire dans l’intervalle de doses recommandé.
• Absorption : Perjeta est administré par perfusion intraveineuse. Avec une dose de charge de 840 mg puis 420 mg toutes les 3 semaines, l’état d’équilibre est atteint après la première dose d’entretien.
• Distribution : chez le patient type, le volume de distribution est de 3,11 l dans le compartiment central et de 2,46 l dans le compartiment périphérique.
• Métabolisme : non étudié directement ; les anticorps sont éliminés principalement par catabolisme en peptides plus petits.
• Élimination : la clairance médiane est de 0,235 l/jour et la demi-vie médiane est de 18 jours.
• Populations particulières : il n’y avait pas de différence significative de pharmacocinétique entre les patients de moins de 65 ans (306) et ceux de 65 ans ou plus (175), ni selon le sexe ou l’origine ethnique (Japonais versus non-Japonais). L’albumine initiale et la masse maigre sont les facteurs qui influencent le plus la clairance, mais à la dose recommandée aucun des deux n’impose de modification de la dose. Aucun essai dédié à l’insuffisance rénale n’a été réalisé ; l’exposition en cas d’insuffisance légère et modérée était similaire à celle observée avec une fonction rénale normale, et aucune relation n’a été observée entre la clairance de la créatinine (27 à 244 ml/min) et l’exposition.
• Voie sous-cutanée (Phesgo) : le pertuzumab a une biodisponibilité absolue d’environ 71 % et atteint son pic médian (157 µg/ml) après environ 3,8 jours. Le volume de distribution central est de 2,77 l, la clairance de 0,163 l/jour et la demi-vie d’environ 24,3 jours, et les concentrations résiduelles de pertuzumab n’étaient pas inférieures à celles de la forme intraveineuse. Le trastuzumab contenu dans Phesgo a une biodisponibilité d’environ 77 %, atteint son pic après environ 3,8 jours et a une clairance de 0,111 l/jour ; chez au moins 95 % des patients, la concentration de trastuzumab est inférieure à 1 µg/ml 7 mois après la dernière dose.

Le pertuzumab est utilisé uniquement dans la maladie HER2 positive, définie par un score de 3+ en immunohistochimie et/ou un rapport d’hybridation in situ supérieur ou égal à 2,0, évalué par un test validé dans un laboratoire spécialisé.

Perjeta (perfusion intraveineuse ; administré avec le trastuzumab et une chimiothérapie) :

• Cancer du sein précoce, traitement néoadjuvant : avec le trastuzumab et une chimiothérapie, chez les adultes atteints d’un cancer du sein HER2 positif, localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce, à haut risque de récidive.
• Cancer du sein précoce, traitement adjuvant : avec le trastuzumab et une chimiothérapie, chez les adultes atteints d’un cancer du sein précoce HER2 positif à haut risque de récidive.
• Cancer du sein métastatique : avec le trastuzumab et le docétaxel, chez les adultes atteints d’un cancer du sein HER2 positif métastatique ou localement récidivant non résécable, n’ayant pas reçu auparavant de traitement anti-HER2 ni de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Phesgo (association à dose fixe sous-cutanée de pertuzumab et de trastuzumab) :

• Cancer du sein précoce, traitement néoadjuvant : avec une chimiothérapie, chez les adultes atteints d’un cancer du sein HER2 positif, localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce, à haut risque de récidive.
• Cancer du sein précoce, traitement adjuvant : avec une chimiothérapie, chez les adultes atteints d’un cancer du sein précoce HER2 positif à haut risque de récidive.
• Cancer du sein métastatique : avec le docétaxel, chez les adultes atteints d’un cancer du sein HER2 positif métastatique ou localement récidivant non résécable, n’ayant pas reçu auparavant de traitement anti-HER2 ni de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Poherdy, un biosimilaire du pertuzumab, a son propre RCP.

• Perjeta : hypersensibilité au pertuzumab ou à l’un des excipients listés dans son RCP.
• Phesgo : hypersensibilité à l’une des substances actives (pertuzumab ou trastuzumab) ou à l’un de ses excipients.

Perjeta a été étudié chez plus de 6 000 patients, la plupart en association avec d’autres médicaments anticancéreux. Les fréquences ci-dessous proviennent des groupes traités par Perjeta de quatre essais pivots (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA et APHINITY) et de notifications après commercialisation. Comme le pertuzumab a été administré avec le trastuzumab et une chimiothérapie, il est difficile d’attribuer une réaction à un seul médicament. Les réactions les plus fréquentes (30 % ou plus) étaient la diarrhée, l’alopécie, les nausées, la fatigue, la neutropénie et les vomissements, et les réactions de grade 3–4 les plus fréquentes (10 % ou plus) étaient la neutropénie et la neutropénie fébrile.

Très fréquents (≥1/10) : rhinopharyngite, neutropénie fébrile, neutropénie, leucopénie, anémie, réaction liée à la perfusion, diminution de l’appétit, insomnie, neuropathie périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, céphalées, dysgueusie, sensations vertigineuses, paresthésie, larmoiement accru, bouffées de chaleur, toux, épistaxis, dyspnée, diarrhée, vomissements, stomatite, nausées, constipation, dyspepsie, douleur abdominale, alopécie, rash, atteinte des ongles, prurit, sécheresse cutanée, myalgie, arthralgie, douleur dans les extrémités, inflammation des muqueuses, œdème périphérique, fièvre, fatigue, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : paronychie, infection des voies respiratoires supérieures, hypersensibilité, hypersensibilité médicamenteuse, dysfonction ventriculaire gauche, frissons, douleur, œdème.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réaction anaphylactique, insuffisance cardiaque congestive, pneumopathie interstitielle, épanchement pleural.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : syndrome de relargage des cytokines, syndrome de lyse tumorale (rapporté après la commercialisation).

Une neutropénie fébrile, une réaction liée à la perfusion, une hypersensibilité, une hypersensibilité médicamenteuse et une réaction anaphylactique ont été rapportées avec une issue fatale. Dans l’essai CLEOPATRA sur le cancer du sein métastatique, Perjeta associé au trastuzumab et au docétaxel a été comparé à un placebo associé aux mêmes médicaments : une diarrhée est survenue chez 68,4 % des patients contre 48,7 % (grade 3–4 : 9,3 % contre 5,1 %), une éruption cutanée chez 51,7 % contre 38,9 %, une neutropénie fébrile chez 13,7 % contre 7,6 % (25,8 % contre 11,3 % chez les patients asiatiques) et des événements d’hypersensibilité ou d’anaphylaxie chez 11,3 % contre 9,3 %. Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 13,2 % des patients traités par Perjeta le premier jour, lorsque Perjeta était administré seul, et chez 18,6 % à 25,0 % le premier jour de Perjeta dans les essais néoadjuvants et adjuvants ; la plupart étaient légères ou modérées. Dans l’essai adjuvant APHINITY, une insuffisance cardiaque symptomatique avec une baisse de la FEVG d’au moins 10 points de pourcentage jusqu’à moins de 50 % est survenue chez 0,9 % des patients traités par Perjeta contre 0,5 % avec le placebo, le plus souvent après des anthracyclines. Chez les patients de 65 ans ou plus, la diminution de l’appétit, l’anémie, la perte de poids, l’asthénie, la dysgueusie, la neuropathie périphérique, l’hypomagnésémie et la diarrhée avaient une incidence supérieure d’au moins 5 % à celle observée chez les patients plus jeunes ; les données au-delà de 75 ans sont limitées.

Phesgo a un profil de sécurité globalement cohérent avec celui du pertuzumab intraveineux associé au trastuzumab, avec une réaction supplémentaire, la réaction au site d’injection (15,3 % contre 0,4 % avec la forme intraveineuse ; surtout douleur ou rougeur, toutes de grade 1 ou 2). Dans l’essai FEDERICA, l’alopécie (79 % contre 73 %), la myalgie (27 % contre 20,6 %) et la dyspnée (12,1 % contre 6 %) ont été rapportées plus souvent avec Phesgo. Les réactions les plus fréquentes (30 % ou plus) avec Phesgo, ou avec le pertuzumab intraveineux associé au trastuzumab et à une chimiothérapie, étaient l’alopécie, la diarrhée, les nausées, l’anémie, l’asthénie et l’arthralgie ; les événements graves les plus fréquents (1 % ou plus) étaient la neutropénie fébrile, l’insuffisance cardiaque, la fièvre, la neutropénie, le sepsis neutropénique, la diminution du nombre de neutrophiles et la pneumonie. Le RCP de Phesgo regroupe 3 834 patients ayant reçu du pertuzumab avec du trastuzumab ; ses fréquences diffèrent donc légèrement de celles ci-dessus (l’insuffisance cardiaque, par exemple, y est listée comme fréquente).

• Trastuzumab et docétaxel : pas d’interaction pharmacocinétique entre le pertuzumab et le trastuzumab ou le docétaxel dans une sous-étude de 37 patients de l’essai CLEOPATRA. L’analyse de population n’a montré aucun signe d’interaction, et les données pharmacocinétiques de NEOSPHERE et APHINITY l’ont confirmé.
• Autres agents cytotoxiques : cinq études ont examiné la pharmacocinétique du docétaxel, du paclitaxel, de la gemcitabine, de la capécitabine, du carboplatine et de l’erlotinib administrés avec le pertuzumab et n’ont mis en évidence aucune interaction ; la pharmacocinétique du pertuzumab était comparable à celle des études en monothérapie.
• Anthracyclines : on peut s’attendre à ce que le risque de toxicité cardiaque soit plus élevé lors de l’utilisation concomitante du pertuzumab et d’une anthracycline que lors d’une utilisation séquentielle ; le risque cardiaque est donc mis en balance avec le besoin médical du patient avant de les associer. Phesgo est administré une fois le schéma complet d’anthracyclines terminé.
• Trastuzumab avec d’autres agents cytotoxiques (concerne Phesgo) : l’exposition au paclitaxel et à la doxorubicine n’était pas modifiée, mais le trastuzumab peut augmenter un métabolite de la doxorubicine (D7D), de signification incertaine ; la capécitabine atteignait des concentrations plus élevées et avait une demi-vie plus longue avec le trastuzumab, tandis que le docétaxel, le cisplatine et le carboplatine n’étaient pas affectés. Ces agents ne semblaient pas modifier la pharmacocinétique du trastuzumab.

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’administration des médicaments anticancéreux. Il doit être administré par un professionnel de santé préparé à prendre en charge une anaphylaxie, dans un environnement où le matériel complet de réanimation est immédiatement disponible. Le statut HER2 de la tumeur est d’abord confirmé par un test validé dans un laboratoire spécialisé.

Perjeta (perfusion intraveineuse)

• Dose de charge : 840 mg en perfusion intraveineuse de 60 minutes.
• Dose d’entretien : 420 mg toutes les 3 semaines. Si la première perfusion a été bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent durer de 30 à 60 minutes.
• Surveillance : de 30 à 60 minutes après chaque perfusion, à terminer avant toute perfusion ultérieure de trastuzumab ou de chimiothérapie.
• Avec le trastuzumab : Perjeta et le trastuzumab sont administrés l’un après l’autre, dans n’importe quel ordre, et ne sont jamais mélangés dans la même poche de perfusion. Le trastuzumab suit un schéma toutes les 3 semaines, soit par voie intraveineuse (dose de charge de 8 mg/kg, puis 6 mg/kg toutes les 3 semaines), soit en injection sous-cutanée fixe de 600 mg toutes les 3 semaines quel que soit le poids corporel.
• Avec un taxane : Perjeta et le trastuzumab sont administrés avant le taxane. Le docétaxel peut être débuté à 75 mg/m² puis augmenté à 100 mg/m² selon le schéma et la tolérance, ou être administré dès le début à 100 mg/m² toutes les 3 semaines ; avec un schéma à base de carboplatine, le docétaxel reste à 75 mg/m² sans augmentation. En situation adjuvante, la dose recommandée de paclitaxel est de 80 mg/m² une fois par semaine pendant 12 cycles hebdomadaires.
• Mode d’administration : par perfusion intraveineuse uniquement, jamais en injection intraveineuse directe ou en bolus. Les instructions de dilution figurent aux rubriques 6.2 et 6.6 du RCP.
• Réactions liées à la perfusion : la perfusion peut être ralentie ou interrompue, puis reprise lorsque les symptômes s’atténuent. L’oxygène, les bêta-agonistes, les antihistaminiques, les solutés intraveineux rapides et les antipyrétiques peuvent aider à soulager les symptômes.
• Durée, cancer du sein métastatique : avec le trastuzumab et le docétaxel ; Perjeta et le trastuzumab peuvent être poursuivis jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité ingérable, même si le docétaxel est arrêté.
• Durée, cancer du sein précoce : néoadjuvant, 3 à 6 cycles avec le trastuzumab et une chimiothérapie ; adjuvant, avec le trastuzumab pendant un an au total (jusqu’à 18 cycles, ou jusqu’à la récidive ou une toxicité ingérable), à partir du jour 1 du premier cycle contenant un taxane et en poursuivant même si la chimiothérapie s’arrête. Avec un schéma à base d’anthracyclines, Perjeta et le trastuzumab suivent la fin de toute la partie anthracyclines.
• Dose retardée ou oubliée : si moins de 6 semaines se sont écoulées depuis la dernière perfusion, administrer 420 mg dès que possible et reprendre le schéma prévu ; si 6 semaines ou plus se sont écoulées, administrer de nouveau la dose de charge de 840 mg en perfusion de 60 minutes, puis 420 mg toutes les 3 semaines.
• Aucune réduction de dose n’est recommandée pour Perjeta. Si le trastuzumab est arrêté, Perjeta est également arrêté.

Phesgo (injection sous-cutanée)

Les patients sous pertuzumab et trastuzumab intraveineux peuvent passer à Phesgo. Une fois le traitement à base de pertuzumab établi en toute sécurité, le médecin peut décider qu’un professionnel de santé administre Phesgo en dehors de la clinique, par exemple à domicile. L’étiquette du flacon est vérifiée afin de s’assurer que le médicament préparé et administré est bien Phesgo.

• Dose de charge : 1 200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab, quel que soit le poids corporel, injectés en 8 minutes environ, avec 30 minutes de surveillance.
• Dose d’entretien : 600 mg/600 mg toutes les 3 semaines, injectés en 5 minutes environ, avec 15 minutes de surveillance. La période de surveillance débute après l’injection et se termine avant l’administration de toute chimiothérapie.
• Site d’injection : voie sous-cutanée uniquement, jamais intraveineuse. Alterner entre la cuisse gauche et la cuisse droite, à au moins 2,5 cm du site précédent, sur une peau saine et jamais là où elle est rouge, ecchymotique, sensible ou dure. Ne pas répartir une dose entre plusieurs seringues ou sites ; les autres médicaments sous-cutanés sont de préférence injectés ailleurs.
• Durée : dans la maladie métastatique avec le docétaxel, jusqu’à la progression ou une toxicité ingérable, même si le docétaxel est arrêté. Dans le cancer du sein précoce, 3 à 6 cycles néoadjuvants avec une chimiothérapie ; traitement adjuvant pendant un an au total (jusqu’à 18 cycles) ou jusqu’à la récidive ou une toxicité ingérable, à partir du jour 1 du premier cycle contenant un taxane.
• Avec la chimiothérapie : Phesgo est administré avant un taxane. Le docétaxel est débuté à 75 mg/m² et peut être augmenté à 100 mg/m², ou est administré dès le début à 100 mg/m² ; avec le carboplatine, la dose reste de 75 mg/m². Le paclitaxel adjuvant est de 80 mg/m² par semaine pendant 12 semaines.
• Passage depuis le traitement intraveineux : si la dernière dose intraveineuse date de moins de 6 semaines, administrer la dose d’entretien de 600 mg/600 mg et poursuivre toutes les 3 semaines ; si elle date de 6 semaines ou plus, administrer d’abord la dose de charge de 1 200 mg/600 mg.
• Dose retardée : moins de 6 semaines depuis la dernière injection, administrer la dose d’entretien dès que possible ; 6 semaines ou plus, répéter la dose de charge.

Modifications de la dose

• Perjeta, cœur : suspendre Perjeta et le trastuzumab pendant au moins 3 semaines en cas de signes d’insuffisance cardiaque congestive, et arrêter Perjeta si une insuffisance cardiaque symptomatique est confirmée.
  • Cancer du sein métastatique (FEVG avant traitement d’au moins 50 %) : suspendre pendant au moins 3 semaines si la FEVG tombe en dessous de 40 %, ou à 40–45 % avec une baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ; reprendre lorsque la FEVG est supérieure à 45 %, ou à 40–45 % avec une baisse de moins de 10 points.
  • Cancer du sein précoce (FEVG avant traitement d’au moins 55 %, ou 50 % après la partie anthracyclines de la chimiothérapie) : suspendre pendant au moins 3 semaines si la FEVG tombe en dessous de 50 % avec une baisse de 10 points de pourcentage ou plus ; reprendre lorsque la FEVG est d’au moins 50 %, ou inférieure de moins de 10 points à la valeur initiale.
  • Si la FEVG ne s’est pas améliorée, ou a encore baissé lors de l’évaluation suivante, l’arrêt de Perjeta et du trastuzumab doit être sérieusement envisagé, sauf si le bénéfice est jugé supérieur au risque.
• Perjeta, réactions : en cas de réaction significative liée à la perfusion, la perfusion est ralentie ou interrompue, et l’arrêt définitif doit être envisagé pour les réactions sévères. Perjeta doit être arrêté définitivement en cas de réaction d’hypersensibilité de grade 4 (anaphylaxie), de bronchospasme ou de syndrome de détresse respiratoire aiguë. Si la diarrhée ne s’améliore pas, une interruption doit être envisagée, et le traitement peut être repris une fois la diarrhée contrôlée.
• Phesgo : les réductions de dose ne sont pas recommandées ; le traitement peut être poursuivi pendant une myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie, avec une surveillance attentive des complications neutropéniques. Phesgo est suspendu pendant au moins 3 semaines en cas de signes d’insuffisance cardiaque et arrêté si une insuffisance cardiaque symptomatique est confirmée. Il est également suspendu pendant au moins 3 semaines si la FEVG tombe en dessous de 40 %, ou à 40–45 % avec une baisse de 10 points ou plus, dans la maladie métastatique, et si la FEVG tombe en dessous de 50 % avec une baisse de 10 points ou plus dans le cancer du sein précoce. Il peut être repris lorsque la FEVG se rétablit. Le traitement est arrêté immédiatement et définitivement en cas de réaction d’hypersensibilité de grade 4 (anaphylaxie), de bronchospasme ou de syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas de différence globale d’efficacité entre les patients de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes, et aucun ajustement de la dose n’est nécessaire à partir de 65 ans ; les données au-delà de 75 ans sont limitées.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; aucune recommandation posologique ne peut être faite en cas d’insuffisance sévère, car les données pharmacocinétiques sont limitées.
• Insuffisance hépatique : la sécurité et l’efficacité de Perjeta n’ont pas été étudiées ; aucune recommandation posologique spécifique ne peut donc être faite. Les patients présentant une insuffisance hépatique ont peu de chances de nécessiter un ajustement de la dose de Phesgo.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies, et il n’existe pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique dans le cancer du sein.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Dysfonction ventriculaire gauche

Les médicaments qui bloquent HER2, dont Perjeta, diminuent la FEVG. Une dysfonction systolique ventriculaire gauche symptomatique (insuffisance cardiaque congestive) a été plus fréquente avec Perjeta, le trastuzumab et une chimiothérapie qu’avec le trastuzumab et une chimiothérapie. Un traitement antérieur par anthracyclines ou une radiothérapie thoracique peuvent augmenter le risque de baisse de la FEVG, et la plupart des insuffisances cardiaques symptomatiques en situation adjuvante ont fait suite à une chimiothérapie à base d’anthracyclines.

• Non étudié : Perjeta n’a pas été étudié en cas de FEVG avant traitement inférieure à 50 %, d’antécédent d’insuffisance cardiaque congestive, de baisse de la FEVG en dessous de 50 % lors d’un traitement adjuvant antérieur par trastuzumab, ou d’affections pouvant altérer la fonction ventriculaire gauche : hypertension non contrôlée, infarctus du myocarde récent, arythmie grave nécessitant un traitement, ou exposition cumulée antérieure aux anthracyclines supérieure à 360 mg/m² de doxorubicine ou son équivalent. Phesgo n’a pas été étudié en cas de FEVG avant traitement inférieure à 55 % dans le cancer du sein précoce ou inférieure à 50 % dans la maladie métastatique.
• Surveillance : la FEVG est évaluée avant le traitement et à intervalles réguliers, par exemple une fois pendant le traitement néoadjuvant et toutes les 12 semaines pendant le traitement adjuvant ou métastatique.
• Anthracyclines : l’utilisation séquentielle de Perjeta avec le trastuzumab et un taxane a été évaluée après la partie épirubicine ou doxorubicine des schémas à base d’anthracyclines dans APHINITY et BERENICE. Les données de sécurité sur l’utilisation concomitante sont limitées ; dans TRYPHAENA, Perjeta a été administré de façon concomitante avec l’épirubicine (FEC) chez des patients naïfs de chimiothérapie recevant de faibles doses cumulées (jusqu’à 300 mg/m²), et la sécurité cardiaque était similaire à celle de l’utilisation séquentielle.

Réactions liées à la perfusion

Perjeta a été associé à des réactions liées à la perfusion, y compris des événements d’issue fatale. Les patients sont étroitement surveillés pendant la première perfusion et pendant les 60 minutes qui suivent, ainsi que pendant les perfusions suivantes et pendant les 30 à 60 minutes qui suivent. Si une réaction significative survient, la perfusion est ralentie ou interrompue et un traitement approprié est administré ; le patient est évalué et surveillé jusqu’à la résolution complète des signes et symptômes. L’arrêt définitif doit être envisagé pour les réactions sévères, en fonction de la gravité de la réaction précédente et de la réponse au traitement.

Réactions d’hypersensibilité et anaphylaxie

Les patients sont étroitement surveillés à la recherche d’une hypersensibilité. Une hypersensibilité sévère, y compris une anaphylaxie et des événements d’issue fatale, a été observée avec Perjeta. Les médicaments permettant de traiter ces réactions et le matériel d’urgence doivent être disponibles pour une utilisation immédiate, y compris pour toute administration de Phesgo en dehors de la clinique. Perjeta doit être arrêté définitivement en cas de réaction d’hypersensibilité de grade 4 (anaphylaxie), de bronchospasme ou de syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Neutropénie fébrile

Les patients recevant Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel ont un risque plus élevé de neutropénie fébrile que ceux recevant un placebo, le trastuzumab et le docétaxel, surtout au cours des 3 premiers cycles. Dans CLEOPATRA, les nombres de neutrophiles au nadir étaient similaires dans les deux groupes ; le taux plus élevé de neutropénie fébrile s’accompagnait de davantage de mucite et de diarrhée chez les patients traités par Perjeta, c’est pourquoi un traitement symptomatique de la mucite et de la diarrhée doit être envisagé. Aucune neutropénie fébrile n’a été rapportée après l’arrêt du docétaxel.

Diarrhée

Perjeta peut provoquer une diarrhée sévère, le plus souvent pendant un traitement concomitant par un taxane, et les patients de plus de 65 ans ont un risque plus élevé que les patients plus jeunes. Elle est traitée selon la pratique courante et les recommandations. L’administration précoce de lopéramide, de liquides et d’un traitement de remplacement des électrolytes doit être envisagée, en particulier chez les patients âgés et en cas de diarrhée sévère ou prolongée. En l’absence d’amélioration, une interruption du pertuzumab doit être envisagée, et le traitement peut être repris une fois la diarrhée contrôlée.

Mises en garde supplémentaires pour Phesgo

• Réactions liées à l’injection : des réactions systémiques telles que fièvre, frissons et céphalées peuvent survenir dans les 24 heures. Les patients sont surveillés pendant la dose de charge et pendant les 30 minutes qui suivent, ainsi que pendant 15 minutes après la dose d’entretien. L’injection est ralentie ou interrompue si une réaction significative survient, et l’arrêt définitif est envisagé pour les réactions sévères.
• Événements pulmonaires : des événements pulmonaires sévères, parfois d’issue fatale, ont été rapportés avec le trastuzumab, notamment une pneumopathie interstitielle et un syndrome de détresse respiratoire aiguë. Les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie sont des facteurs de risque. Les patients présentant une dyspnée de repos due à une tumeur maligne avancée ne doivent pas être traités.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes susceptibles de débuter une grossesse doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Perjeta et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de pertuzumab. Pour Phesgo, la période est de 7 mois après la dernière dose.
• Grossesse : les données chez la femme enceinte sont limitées et les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Perjeta n’est pas recommandé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Phesgo est évité pendant la grossesse sauf si le bénéfice pour la mère l’emporte sur le risque, car le trastuzumab a provoqué une atteinte rénale fœtale avec oligohydramnios, parfois avec une hypoplasie pulmonaire d’issue fatale ; une surveillance multidisciplinaire étroite est nécessaire en cas de grossesse.
• Allaitement : les IgG humaines passent dans le lait maternel, et l’on ignore si le nourrisson pourrait les absorber ou en subir un préjudice ; une décision est donc prise d’interrompre l’allaitement ou le traitement, en mettant en balance le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice de Perjeta pour la femme. Avec Phesgo, l’allaitement est évité pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose.
• Fertilité : aucune étude animale spécifique de la fertilité n’a été réalisée. Les études à doses répétées chez le singe cynomolgus n’ont pas permis de conclure de façon définitive sur les organes reproducteurs mâles et n’ont montré aucun effet indésirable chez les femelles sexuellement matures.

Excipients et conduite

Perjeta contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, il est donc essentiellement sans sodium. Il contient également du polysorbate 20 (2,8 mg par flacon de 14 ml), et les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Phesgo contient de même moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose et du polysorbate 20 (4 mg par flacon de 10 ml, 6 mg par flacon de 15 ml). Perjeta a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : des sensations vertigineuses peuvent survenir, et les patients présentant des réactions liées à la perfusion ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que les symptômes ne se sont pas atténués. Le même conseil s’applique aux patients recevant Phesgo qui présentent des réactions liées à l’injection ou des sensations vertigineuses.

• Perjeta : conserver le flacon au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Chaque boîte contient un flacon de 14 ml (verre de type I, bouchon en caoutchouc butyle).
• Phesgo : conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.
• Chaîne du froid : maintenir la chaîne du froid ininterrompue pendant le transport et la manipulation.
• Après dilution : voir Durée de conservation ci-dessous.

• Flacon non ouvert : Perjeta, 2 ans ; Phesgo, 18 mois.
• Solution diluée de Perjeta : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 30 °C et jusqu’à 30 jours à 2–8 °C à l’abri de la lumière. D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
• Phesgo dans la seringue : stable pendant 28 jours à 2–8 °C à l’abri de la lumière, et pendant 24 heures (durée cumulée dans le flacon et la seringue) à une température allant jusqu’à 30 °C en lumière du jour diffuse. D’un point de vue microbiologique, il doit être utilisé immédiatement.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Perjeta est soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché), et le traitement est instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’administration des médicaments anticancéreux. La perfusion (Perjeta) et l’injection (Phesgo) sont administrées par des professionnels de santé ; elles sont donc livrées à l’hôpital ou à la clinique qui les administre, dans des conditions de chaîne du froid (2–8 °C).