Пертузумаб

Пертузумаб — рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло IgG1, вироблене в клітинах яєчників китайського хом’ячка, яке спрямоване проти рецептора 2 людського епідермального фактора росту (HER2). HER2 гіперекспресований або має ампліфікацію гена приблизно в 20 % випадків раку молочної залози, який, як правило, має гірший прогноз, ніж HER2-негативне захворювання. Пертузумаб застосовують разом із трастузумабом — або у вигляді окремих інфузій (Perjeta), або у вигляді комбінованої лікарської форми для підшкірної ін’єкції (Phesgo).

Механізм дії

• Димеризація: пертузумаб зв’язується з позаклітинним доменом димеризації (субдомен II) HER2 і блокує ліганд-залежне утворення пар HER2 з іншими представниками родини HER, зокрема EGFR, HER3 і HER4.
• Передача сигналу: це пригнічує ліганд-індуковану передачу сигналу по MAP-кіназному та PI3K-шляхах, що може призводити до зупинки росту й апоптозу.
• Імунний ефект: пертузумаб також опосередковує антитілозалежну клітинну цитотоксичність.
• Взаємодоповнювальна дія: трастузумаб зв’язується з іншою ділянкою HER2 (субдомен IV) і не конкурує з пертузумабом. Сам пертузумаб пригнічував проліферацію пухлинних клітин людини, а комбінація з трастузумабом значно посилювала протипухлинну активність у ксенотрансплантатних моделях із гіперекспресією HER2.
• Воргіалуронідаза альфа: Phesgo також містить цей фермент, який розщеплює гіалуронову кислоту й таким чином посилює диспергування та всмоктування антитіл після підшкірної ін’єкції.
• Серце: препарати, що блокують HER2, можуть знижувати фракцію викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), тому функцію серця оцінюють до початку та під час лікування.

Фармакокінетика

• Perjeta, популяційний аналіз: наведені нижче дані отримано в 481 пацієнта із поширеними злоякісними пухлинами, які отримували від 2 до 25 мг/кг кожні 3 тижні у вигляді інфузій тривалістю від 30 до 60 хвилин. Фармакокінетика була лінійною в межах рекомендованого діапазону доз.
• Всмоктування: Perjeta вводять внутрішньовенною інфузією. За навантажувальної дози 840 мг і далі 420 мг кожні 3 тижні рівноважний стан досягається після першої підтримувальної дози.
• Розподіл: у типового пацієнта об’єм розподілу становить 3,11 л у центральній і 2,46 л у периферичній камері.
• Метаболізм: безпосередньо не вивчався; антитіла виводяться переважно шляхом катаболізму до менших пептидів.
• Виведення: медіанний кліренс становить 0,235 л/добу, медіанний період напіввиведення — 18 діб.
• Особливі групи пацієнтів: значущих відмінностей у фармакокінетиці між пацієнтами віком до 65 років (306) і віком 65 років та старше (175) не було, як і за статтю чи етнічною належністю (японці порівняно з не-японцями). Вихідний рівень альбуміну та безжирова маса тіла найсильніше впливають на кліренс, але за рекомендованої дози жоден із цих чинників не потребує зміни дози. Окремого дослідження за ниркової недостатності не проводили; експозиція за легкої та помірної недостатності була подібною до експозиції за нормальної функції нирок, а зв’язку між кліренсом креатиніну (від 27 до 244 мл/хв) та експозицією не виявлено.
• Підшкірне введення (Phesgo): абсолютна біодоступність пертузумабу становить близько 71 %, медіанний пік (157 мкг/мл) досягається приблизно через 3,8 доби. Об’єм розподілу в центральній камері — 2,77 л, кліренс — 0,163 л/добу, період напіввиведення — близько 24,3 доби, а мінімальні концентрації пертузумабу не поступалися концентраціям за внутрішньовенного введення. Біодоступність трастузумабу в складі Phesgo становить близько 77 %, пік досягається приблизно через 3,8 доби, кліренс — 0,111 л/добу; щонайменше у 95 % пацієнтів концентрація трастузумабу через 7 місяців після останньої дози нижча за 1 мкг/мл.

Пертузумаб застосовують лише при HER2-позитивному захворюванні, яке визначається як оцінка 3+ за результатами імуногістохімічного дослідження та/або співвідношення при гібридизації in situ 2,0 або вище, встановлене валідованим тестом у спеціалізованій лабораторії.

Perjeta (внутрішньовенна інфузія; вводиться разом із трастузумабом і хіміотерапією):

• Ранній рак молочної залози, неоад’ювантне лікування: разом із трастузумабом і хіміотерапією в дорослих із HER2-позитивним місцево-поширеним, запальним раком молочної залози або раком молочної залози ранньої стадії з високим ризиком рецидиву.
• Ранній рак молочної залози, ад’ювантне лікування: разом із трастузумабом і хіміотерапією в дорослих із HER2-позитивним раннім раком молочної залози з високим ризиком рецидиву.
• Метастатичний рак молочної залози: разом із трастузумабом і доцетакселом у дорослих із HER2-позитивним метастатичним або місцево-рецидивним неоперабельним раком молочної залози, які раніше не отримували анти-HER2-терапію чи хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання.

Phesgo (підшкірна комбінація пертузумабу і трастузумабу у фіксованій дозі):

• Ранній рак молочної залози, неоад’ювантне лікування: разом із хіміотерапією в дорослих із HER2-позитивним місцево-поширеним, запальним раком молочної залози або раком молочної залози ранньої стадії з високим ризиком рецидиву.
• Ранній рак молочної залози, ад’ювантне лікування: разом із хіміотерапією в дорослих із HER2-позитивним раннім раком молочної залози з високим ризиком рецидиву.
• Метастатичний рак молочної залози: разом із доцетакселом у дорослих із HER2-позитивним метастатичним або місцево-рецидивним неоперабельним раком молочної залози, які раніше не отримували анти-HER2-терапію чи хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання.

Poherdy, біосиміляр пертузумабу, має власну SmPC.

• Perjeta: гіперчутливість до пертузумабу або до будь-якої з допоміжних речовин, перелічених в його SmPC.
• Phesgo: гіперчутливість до будь-якої з діючих речовин (пертузумабу чи трастузумабу) або до будь-якої з допоміжних речовин.

Perjeta вивчали більш ніж у 6 000 пацієнтів, переважно разом з іншими протипухлинними препаратами. Наведені нижче частоти отримано в групах, які отримували Perjeta, у чотирьох ключових дослідженнях (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA та APHINITY) і з повідомлень після виходу препарату на ринок. Оскільки пертузумаб призначали разом із трастузумабом і хіміотерапією, важко віднести реакцію до одного препарату. Найчастішими реакціями (30 % і більше) були діарея, алопеція, нудота, втома, нейтропенія та блювання, а найчастішими реакціями ступеня 3–4 (10 % і більше) — нейтропенія та фебрильна нейтропенія.

Дуже часті (≥1/10): назофарингіт, фебрильна нейтропенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія, інфузійна реакція, зниження апетиту, безсоння, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, головний біль, дисгевзія, запаморочення, парестезія, посилена сльозотеча, припливи жару, кашель, носова кровотеча, задишка, діарея, блювання, стоматит, нудота, запор, диспепсія, біль у животі, алопеція, висип, порушення з боку нігтів, свербіж, сухість шкіри, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, запалення слизових оболонок, периферичні набряки, гарячка, втома, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): пароніхія, інфекція верхніх дихальних шляхів, гіперчутливість, лікарська гіперчутливість, дисфункція лівого шлуночка, озноб, біль, набряк.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): анафілактична реакція, застійна серцева недостатність, інтерстиціальне захворювання легень, плевральний випіт.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини (повідомлялося після виходу препарату на ринок).

Про фебрильну нейтропенію, інфузійну реакцію, гіперчутливість, лікарську гіперчутливість та анафілактичну реакцію повідомлялося з летальним наслідком. У дослідженні CLEOPATRA за метастатичного раку молочної залози Perjeta з трастузумабом і доцетакселом порівнювали з плацебо плюс ті самі препарати: діарея виникла у 68,4 % проти 48,7 % (ступінь 3–4: 9,3 % проти 5,1 %), висип — у 51,7 % проти 38,9 %, фебрильна нейтропенія — у 13,7 % проти 7,6 % (25,8 % проти 11,3 % у пацієнтів азійської раси), а явища гіперчутливості чи анафілаксії — у 11,3 % проти 9,3 %. Інфузійні реакції виникли у 13,2 % пацієнтів, які отримували Perjeta, у перший день, коли Perjeta вводили окремо, та у 18,6–25,0 % у перший день введення Perjeta в неоад’ювантних і ад’ювантних дослідженнях; більшість були легкими або помірними. В ад’ювантному дослідженні APHINITY симптомна серцева недостатність зі зниженням ФВЛШ щонайменше на 10 відсоткових пунктів до значення нижче 50 % виникла у 0,9 % пацієнтів, які отримували Perjeta, проти 0,5 % на плацебо, переважно після антрациклінів. У пацієнтів віком 65 років і старше зниження апетиту, анемія, втрата маси тіла, астенія, дисгевзія, периферична нейропатія, гіпомагніємія та діарея відзначалися щонайменше на 5 % частіше, ніж у молодших пацієнтів; дані для віку понад 75 років обмежені.

Профіль безпеки Phesgo загалом відповідає профілю внутрішньовенного пертузумабу з трастузумабом, з однією додатковою реакцією — реакцією в місці ін’єкції (15,3 % проти 0,4 % за внутрішньовенної форми; переважно біль або почервоніння, усі ступеня 1 або 2). У дослідженні FEDERICA на тлі Phesgo частіше повідомляли про алопецію (79 % проти 73 %), міалгію (27 % проти 20,6 %) та задишку (12,1 % проти 6 %). Найчастішими реакціями (30 % і більше) при застосуванні Phesgo або внутрішньовенного пертузумабу з трастузумабом і хіміотерапією були алопеція, діарея, нудота, анемія, астенія та артралгія; найчастішими серйозними явищами (1 % і більше) були фебрильна нейтропенія, серцева недостатність, гарячка, нейтропенія, нейтропенічний сепсис, зниження кількості нейтрофілів і пневмонія. У SmPC Phesgo об’єднано дані 3 834 пацієнтів, які отримували пертузумаб із трастузумабом, тому частоти в ній дещо відрізняються від наведених вище (серцева недостатність, наприклад, указана там як часта).

• Трастузумаб і доцетаксел: фармакокінетичної взаємодії між пертузумабом і трастузумабом чи доцетакселом не виявлено в субдослідженні за участю 37 пацієнтів у дослідженні CLEOPATRA. Популяційний аналіз не показав ознак взаємодії, а фармакокінетичні дані досліджень NEOSPHERE та APHINITY це підтвердили.
• Інші цитотоксичні препарати: у п’яти дослідженнях вивчали фармакокінетику доцетакселу, паклітакселу, гемцитабіну, капецитабіну, карбоплатину та ерлотинібу за їх застосування з пертузумабом і взаємодії не виявили; фармакокінетика пертузумабу була співставною з даними досліджень монотерапії.
• Антрацикліни: можна очікувати, що ризик кардіотоксичності вищий за одночасного застосування пертузумабу й антрацикліну, ніж за послідовного, тому перед їх поєднанням кардіологічний ризик зважують з урахуванням медичної потреби пацієнта. Phesgo вводять після завершення всього курсу антрациклінів.
• Трастузумаб з іншими цитотоксичними препаратами (стосується Phesgo): експозиція паклітакселу та доксорубіцину не змінювалася, але трастузумаб може підвищувати рівень одного з метаболітів доксорубіцину (D7D), значення якого неясне; капецитабін досягав вищих концентрацій і мав триваліший період напіввиведення за застосування з трастузумабом, тоді як на доцетаксел, цисплатин і карбоплатин він не впливав. Ці препарати, судячи з усього, не змінювали фармакокінетику трастузумабу.

Лікування має починатися під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Препарат має вводити медичний працівник, готовий надати допомогу при анафілаксії, в умовах, де негайно доступне повне реанімаційне обладнання. Статус HER2 пухлини спочатку підтверджують валідованим тестом у спеціалізованій лабораторії.

Perjeta (внутрішньовенна інфузія)

• Навантажувальна доза: 840 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 60 хвилин.
• Підтримувальна доза: 420 мг кожні 3 тижні. Якщо першу інфузію добре переносили, наступні інфузії можуть тривати від 30 до 60 хвилин.
• Спостереження: від 30 до 60 хвилин після кожної інфузії; воно має бути завершене до будь-якої подальшої інфузії трастузумабу чи хіміотерапії.
• З трастузумабом: Perjeta і трастузумаб вводять один за одним, у будь-якому порядку, і ніколи не змішують в одному інфузійному пакеті. Трастузумаб призначають за схемою кожні 3 тижні — або внутрішньовенно (навантажувальна доза 8 мг/кг, потім 6 мг/кг кожні 3 тижні), або у вигляді підшкірної ін’єкції фіксованої дози 600 мг кожні 3 тижні незалежно від маси тіла.
• З таксаном: Perjeta і трастузумаб вводять перед таксаном. Доцетаксел можна починати з дози 75 мг/м² і підвищувати до 100 мг/м² залежно від схеми та переносимості або з самого початку вводити по 100 мг/м² кожні 3 тижні; за схеми на основі карбоплатину доцетаксел залишається в дозі 75 мг/м² без підвищення. В ад’ювантній терапії рекомендована доза паклітакселу — 80 мг/м² один раз на тиждень протягом 12 щотижневих циклів.
• Спосіб введення: лише внутрішньовенна інфузія, ніколи не у вигляді внутрішньовенної струминної ін’єкції чи болюса. Вказівки щодо розведення наведено в розділах 6.2 і 6.6 SmPC.
• Інфузійні реакції: інфузію можна уповільнити або перервати й відновити, коли симптоми вщухнуть. Полегшити симптоми можуть кисень, бета-агоністи, антигістамінні препарати, швидке внутрішньовенне введення рідини та жарознижувальні засоби.
• Тривалість при метастатичному раку молочної залози: разом із трастузумабом і доцетакселом; Perjeta і трастузумаб можна продовжувати до прогресування захворювання або некерованої токсичності, навіть якщо доцетаксел скасовано.
• Тривалість при ранньому раку молочної залози: неоад’ювантно — від 3 до 6 циклів разом із трастузумабом і хіміотерапією; ад’ювантно — разом із трастузумабом протягом одного року (до 18 циклів або до рецидиву чи некерованої токсичності), починаючи з 1-го дня першого циклу, що містить таксан, і продовжуючи, навіть якщо хіміотерапію закінчено. За схеми на основі антрациклінів Perjeta і трастузумаб призначають після завершення всієї антрациклінової частини.
• Відкладена або пропущена доза: якщо з моменту останньої інфузії минуло менше 6 тижнів, вводять 420 мг якомога швидше й повертаються до запланованої схеми; якщо минуло 6 тижнів або більше, знову вводять навантажувальну дозу 840 мг у вигляді 60-хвилинної інфузії, потім 420 мг кожні 3 тижні.
• Зниження дози не рекомендується для Perjeta. Якщо трастузумаб скасовують, Perjeta також скасовують.

Phesgo (підшкірна ін’єкція)

Пацієнти, які отримують внутрішньовенно пертузумаб і трастузумаб, можуть перейти на Phesgo. Коли терапію на основі пертузумабу безпечно налагоджено, лікар може вирішити, що медичний працівник вправі вводити Phesgo поза клінікою, наприклад удома. Етикетку флакона перевіряють, щоб переконатися, що приготовлено й вводиться саме Phesgo.

• Навантажувальна доза: 1 200 мг пертузумабу/600 мг трастузумабу незалежно від маси тіла, вводять протягом близько 8 хвилин, зі спостереженням протягом 30 хвилин.
• Підтримувальна доза: 600 мг/600 мг кожні 3 тижні, вводять протягом близько 5 хвилин, зі спостереженням протягом 15 хвилин. Період спостереження починається після ін’єкції та закінчується до введення будь-якої хіміотерапії.
• Місце ін’єкції: лише підшкірно, ніколи не внутрішньовенно. Чергувати ліве й праве стегно, на відстані щонайменше 2,5 см від попереднього місця, на здоровій шкірі та ніколи там, де вона червона, з синцями, болюча чи тверда. Не ділити дозу між шприцами чи місцями; інші підшкірні препарати бажано вводити в інше місце.
• Тривалість: за метастатичного захворювання з доцетакселом — до прогресування або некерованої токсичності, навіть якщо доцетаксел скасовано. За раннього раку молочної залози — від 3 до 6 неоад’ювантних циклів із хіміотерапією; ад’ювантне лікування протягом одного року (до 18 циклів) або до рецидиву чи некерованої токсичності, починаючи з 1-го дня першого циклу, що містить таксан.
• З хіміотерапією: Phesgo вводять перед таксаном. Доцетаксел починають з 75 мг/м² і за потреби підвищують до 100 мг/м² або з самого початку вводять по 100 мг/м²; з карбоплатином доза залишається 75 мг/м². Ад’ювантний паклітаксел — 80 мг/м² щотижня протягом 12 тижнів.
• Перехід із внутрішньовенної терапії: якщо остання внутрішньовенна доза була менш ніж 6 тижнів тому, вводять підтримувальну дозу 600 мг/600 мг і продовжують кожні 3 тижні; якщо 6 тижнів тому або більше, спочатку вводять навантажувальну дозу 1 200 мг/600 мг.
• Відкладена доза: менше 6 тижнів з моменту останньої ін’єкції — вводять підтримувальну дозу якомога швидше; 6 тижнів і більше — навантажувальну дозу повторюють.

Зміни дози

• Perjeta, серце: Perjeta і трастузумаб призупиняють щонайменше на 3 тижні за будь-яких ознак застійної серцевої недостатності, а Perjeta скасовують, якщо симптомну серцеву недостатність підтверджено.
  • Метастатичний рак молочної залози (ФВЛШ до лікування щонайменше 50 %): призупинити щонайменше на 3 тижні, якщо ФВЛШ знижується нижче 40 % або до 40–45 % зі зниженням на 10 відсоткових пунктів чи більше від вихідного рівня; відновити, коли ФВЛШ вища за 45 % або становить 40–45 % зі зниженням менш ніж на 10 пунктів.
  • Ранній рак молочної залози (ФВЛШ до лікування щонайменше 55 % або 50 % після антрациклінової частини хіміотерапії): призупинити щонайменше на 3 тижні, якщо ФВЛШ знижується нижче 50 % зі зниженням на 10 відсоткових пунктів чи більше; відновити, коли ФВЛШ становить щонайменше 50 % або нижча за вихідну менш ніж на 10 пунктів.
  • Якщо ФВЛШ не покращилася або під час наступної оцінки знизилася ще більше, слід серйозно розглянути скасування Perjeta і трастузумабу, якщо тільки користь не визнано такою, що переважає ризик.
• Perjeta, реакції: за значущої інфузійної реакції інфузію уповільнюють або перривають, а за тяжких реакцій слід розглянути остаточне скасування. Perjeta необхідно остаточно скасувати за реакції гіперчутливості ступеня 4 (анафілаксія), бронхоспазму або гострого респіраторного дистрес-синдрому. Якщо діарея не зменшується, слід розглянути перерву в лікуванні, а лікування можна відновити, коли діарею буде взято під контроль.
• Phesgo: зниження дози не рекомендується; лікування можна продовжувати на тлі оборотної хіміотерапією спричиненої мієлосупресії за ретельного спостереження за нейтропенічними ускладненнями. Phesgo призупиняють щонайменше на 3 тижні за ознак серцевої недостатності й скасовують, якщо симптомну серцеву недостатність підтверджено. Його також призупиняють щонайменше на 3 тижні, якщо за метастатичного захворювання ФВЛШ знижується нижче 40 % або до 40–45 % зі зниженням на 10 пунктів чи більше, а за раннього раку молочної залози — якщо ФВЛШ знижується нижче 50 % зі зниженням на 10 пунктів чи більше. Лікування можна відновити, коли ФВЛШ відновиться. Лікування негайно й остаточно припиняють за реакції гіперчутливості ступеня 4 (анафілаксія), бронхоспазму або гострого респіраторного дистрес-синдрому.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: загальної різниці в ефективності між пацієнтами віком 65 років і старше та молодшими пацієнтами немає, і корекція дози з 65 років не потрібна; дані для віку понад 75 років обмежені.
• Порушення функції нирок: корекція за легкого чи помірного порушення не потрібна; за тяжкого порушення надати рекомендацію щодо дози не можна, оскільки фармакокінетичних даних мало.
• Порушення функції печінки: безпеку та ефективність Perjeta не вивчали, тому конкретних рекомендацій щодо дози надати не можна. Малоймовірно, що пацієнтам із порушенням функції печінки буде потрібна корекція дози Phesgo.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені, а при раку молочної залози немає відповідного застосування в педіатричній популяції.

Простежуваність

Для покращення простежуваності біологічних лікарських засобів необхідно чітко фіксувати назву та номер серії препарату, що вводиться.

Дисфункція лівого шлуночка

Препарати, що блокують HER2, зокрема Perjeta, знижують ФВЛШ. Симптомна систолічна дисфункція лівого шлуночка (застійна серцева недостатність) траплялася частіше при застосуванні Perjeta, трастузумабу і хіміотерапії, ніж при застосуванні трастузумабу і хіміотерапії. Попереднє лікування антрациклінами або променева терапія на ділянку грудної клітки можуть підвищувати ризик зниження ФВЛШ, а більшість випадків симптомної серцевої недостатності в ад’ювантній терапії виникали після хіміотерапії на основі антрациклінів.

• Не вивчалося: Perjeta не вивчали при ФВЛШ до лікування нижче 50 %, застійній серцевій недостатності в анамнезі, зниженні ФВЛШ нижче 50 % під час попередньої ад’ювантної терапії трастузумабом або станах, які можуть погіршувати функцію лівого шлуночка: неконтрольованій артеріальній гіпертензії, нещодавньому інфаркті міокарда, серйозній аритмії, що потребує лікування, або кумулятивній попередній дозі антрациклінів понад 360 мг/м² доксорубіцину чи його еквівалента. Phesgo не вивчали при ФВЛШ до лікування нижче 55 % за раннього раку молочної залози або нижче 50 % за метастатичного захворювання.
• Моніторинг: ФВЛШ оцінюють до лікування та через регулярні проміжки, наприклад один раз під час неоад’ювантного лікування і кожні 12 тижнів під час ад’ювантного або метастатичного лікування.
• Антрацикліни: послідовне застосування Perjeta з трастузумабом і таксаном оцінювали після епірубіцинової або доксорубіцинової частини антрациклінових схем у дослідженнях APHINITY і BERENICE. Дані щодо безпеки одночасного застосування обмежені; у дослідженні TRYPHAENA Perjeta вводили одночасно з епірубіцином (FEC) пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію, у низьких кумулятивних дозах (до 300 мг/м²), і безпека для серця була подібною до такої за послідовного застосування.

Інфузійні реакції

Perjeta пов’язували з інфузійними реакціями, включно з явищами з летальним наслідком. За пацієнтами ретельно спостерігають під час першої інфузії та протягом 60 хвилин після неї, а також під час наступних інфузій і протягом 30–60 хвилин після них. Якщо виникає значуща реакція, інфузію уповільнюють або перривають і проводять відповідне лікування; пацієнта обстежують і спостерігають до повного зникнення ознак і симптомів. За тяжких реакцій слід розглянути остаточне скасування, виходячи з тяжкості попередньої реакції та відповіді на лікування.

Реакції гіперчутливості та анафілаксія

За пацієнтами ретельно спостерігають щодо гіперчутливості. При застосуванні Perjeta спостерігалася тяжка гіперчутливість, включно з анафілаксією та явищами з летальним наслідком. Препарати для лікування таких реакцій і обладнання для невідкладної допомоги мають бути доступні для негайного використання, зокрема при будь-якому введенні Phesgo поза клінікою. Perjeta необхідно остаточно скасувати за реакції гіперчутливості ступеня 4 (анафілаксія), бронхоспазму або гострого респіраторного дистрес-синдрому.

Фебрильна нейтропенія

У пацієнтів, які отримують Perjeta, трастузумаб і доцетаксел, вищий ризик фебрильної нейтропенії, ніж у тих, хто отримує плацебо, трастузумаб і доцетаксел, особливо в перші 3 цикли. У дослідженні CLEOPATRA надирні показники кількості нейтрофілів в обох групах були подібними; вища частота фебрильної нейтропенії супроводжувалася частішим мукозитом і діареєю в пацієнтів, які отримували Perjeta, тому слід розглянути симптоматичне лікування мукозиту та діареї. Про фебрильну нейтропенію після скасування доцетакселу не повідомлялося.

Діарея

Perjeta може спричиняти тяжку діарею, найчастіше під час одночасної терапії таксаном, і в пацієнтів віком понад 65 років ризик вищий, ніж у молодших. Її лікують відповідно до стандартної практики та настанов. Слід розглянути раннє призначення лопераміду, рідини та відновлення електролітів, особливо в літніх пацієнтів і за тяжкої або тривалої діареї. За відсутності покращення слід розглянути перерву у застосуванні пертузумабу, а лікування можна відновити, коли діарею буде взято під контроль.

Додаткові застереження щодо Phesgo

• Реакції, пов’язані з ін’єкцією: протягом 24 годин можуть виникати системні реакції, як-от гарячка, озноб і головний біль. За пацієнтами спостерігають під час введення навантажувальної дози та протягом 30 хвилин після неї, а також протягом 15 хвилин після введення підтримувальної дози. Ін’єкцію уповільнюють або призупиняють, якщо виникає значуща реакція, а за тяжких реакцій розглядають остаточне скасування.
• Легеневі явища: при застосуванні трастузумабу повідомляли про тяжкі легеневі явища, іноді з летальним наслідком, зокрема інтерстиціальне захворювання легень і гострий респіраторний дистрес-синдром. Факторами ризику є таксани, гемцитабін, вінорелбін і променева терапія. Пацієнтів із задишкою у спокої, зумовленою поширеною злоякісною пухлиною, лікувати не слід.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам, які можуть завагітніти, слід використовувати ефективну контрацепцію під час застосування Perjeta і протягом 6 місяців після останньої дози пертузумабу. Для Phesgo цей строк становить 7 місяців після останньої дози.
• Вагітність: дані щодо вагітних жінок обмежені, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Perjeta не рекомендується під час вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію. Phesgo уникають під час вагітності, якщо тільки користь для матері не перевищує ризик, оскільки трастузумаб спричиняв порушення функції нирок у плода з маловоддям, іноді з летальною гіпоплазією легень; у разі настання вагітності потрібне ретельне міждисциплінарне спостереження.
• Годування груддю: людський IgG проникає в грудне молоко, і невідомо, чи може немовля його засвоювати або чи може йому бути завдано шкоди, тому ухвалюють рішення припинити годування груддю або лікування, зіставляючи користь годування груддю для дитини з користю Perjeta для жінки. При застосуванні Phesgo годування груддю слід уникати під час лікування і щонайменше 7 місяців після останньої дози.
• Фертильність: специфічних досліджень фертильності на тваринах не проводили. Дослідження багаторазового введення на яванських макаках не дозволили зробити остаточний висновок щодо чоловічих репродуктивних органів і не виявили несприятливих ефектів у статевозрілих самок.

Допоміжні речовини та керування транспортом

Perjeta містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично не містить натрію. Він також містить полісорбат 20 (2,8 мг на флакон 14 мл), а полісорбати можуть спричиняти алергічні реакції. Phesgo також містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу та полісорбат 20 (4 мг на флакон 10 мл, 6 мг на флакон 15 мл). Perjeta незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами: може виникнути запаморочення, і пацієнтам з інфузійними реакціями не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, доки симптоми не вщухнуть. Та сама порада стосується пацієнтів, які отримують Phesgo, у яких виникають реакції, пов’язані з ін’єкцією, або запаморочення.

• Perjeta: зберігати флакон у холодильнику при температурі 2–8 °C, у картонній коробці для захисту від світла. Не заморожувати. Кожна упаковка містить один флакон 14 мл (скло типу I, бутилкаучукова пробка).
• Phesgo: зберігати флакони в холодильнику при температурі 2–8 °C у картонній коробці для захисту від світла. Не заморожувати.
• Холодовий ланцюг: не порушувати холодовий ланцюг під час транспортування та поводження.
• Після розведення: див. «Термін придатності» нижче.

• Невідкритий флакон: Perjeta — 2 роки; Phesgo — 18 місяців.
• Розведений розчин Perjeta: хімічна та фізична стабільність під час використання підтверджена протягом 24 годин при 30 °C і до 30 діб при 2–8 °C у захищеному від світла місці. З мікробіологічної точки зору його слід використовувати негайно; в іншому разі тривалість і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача і, як правило, не повинні перевищувати 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.
• Phesgo у шприці: стабільний протягом 28 діб при 2–8 °C у захищеному від світла місці та протягом 24 годин (сумарний час у флаконі й у шприці) при температурі до 30 °C за розсіяного денного світла. З мікробіологічної точки зору його слід використовувати негайно.

Лише за рецептом (Rx). Perjeta підлягає відпуску за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B до дозволу на маркетинг), а лікування починають під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Інфузію (Perjeta) та ін’єкцію (Phesgo) проводять медичні працівники, тому препарати постачаються до лікарні або клініки, де їх вводять, в умовах холодового ланцюга (2–8 °C).