Пертузумаб

Пертузумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG1, полученное в клетках яичников китайского хомячка, которое направлено против рецептора 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2). HER2 гиперэкспрессирован или имеет амплификацию гена примерно в 20 % случаев рака молочной железы, который, как правило, имеет более неблагоприятный прогноз, чем HER2-отрицательное заболевание. Пертузумаб применяют вместе с трастузумабом — либо в виде отдельных инфузий (Perjeta), либо в виде комбинированной лекарственной формы для подкожной инъекции (Phesgo).

Механизм действия

• Димеризация: пертузумаб связывается с внеклеточным доменом димеризации (субдомен II) HER2 и блокирует лиганд-зависимое образование пар HER2 с другими представителями семейства HER, включая EGFR, HER3 и HER4.
• Передача сигнала: это подавляет лиганд-индуцированную передачу сигнала по MAP-киназному и PI3K-путям, что может приводить к остановке роста и апоптозу.
• Иммунный эффект: пертузумаб также опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность.
• Взаимодополняющее действие: трастузумаб связывается с другой областью HER2 (субдомен IV) и не конкурирует с пертузумабом. Один пертузумаб подавлял пролиферацию опухолевых клеток человека, а комбинация с трастузумабом значительно усиливала противоопухолевую активность в ксенотрансплантатных моделях с гиперэкспрессией HER2.
• Воргиалуронидаза альфа: Phesgo также содержит этот фермент, который расщепляет гиалуроновую кислоту и тем самым усиливает диспергирование и всасывание антител после подкожной инъекции.
• Сердце: препараты, блокирующие HER2, могут снижать фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ), поэтому функцию сердца оценивают до начала и во время лечения.

Фармакокинетика

• Perjeta, популяционный анализ: приведённые ниже данные получены у 481 пациента с распространёнными злокачественными опухолями, получавших от 2 до 25 мг/кг каждые 3 недели в виде инфузий продолжительностью от 30 до 60 минут. Фармакокинетика была линейной в пределах рекомендуемого диапазона доз.
• Всасывание: Perjeta вводят внутривенной инфузией. При нагрузочной дозе 840 мг и далее 420 мг каждые 3 недели равновесное состояние достигается после первой поддерживающей дозы.
• Распределение: у типичного пациента объём распределения составляет 3,11 л в центральной и 2,46 л в периферической камере.
• Метаболизм: напрямую не изучался; антитела выводятся преимущественно путём катаболизма до более мелких пептидов.
• Выведение: медианный клиренс составляет 0,235 л/сут, медианный период полувыведения — 18 суток.
• Особые группы пациентов: значимых различий в фармакокинетике между пациентами младше 65 лет (306) и в возрасте 65 лет и старше (175) не было, как и по полу или этнической принадлежности (японцы в сравнении с не-японцами). Исходный уровень альбумина и безжировая масса тела сильнее всего влияют на клиренс, но при рекомендуемой дозе ни тот, ни другой фактор не требует изменения дозы. Специальное исследование при почечной недостаточности не проводилось; экспозиция при лёгкой и умеренной недостаточности была сходна с экспозицией при нормальной функции почек, а связи между клиренсом креатинина (от 27 до 244 мл/мин) и экспозицией не выявлено.
• Подкожное введение (Phesgo): абсолютная биодоступность пертузумаба составляет около 71 %, медианный пик (157 мкг/мл) достигается примерно через 3,8 суток. Объём распределения в центральной камере — 2,77 л, клиренс — 0,163 л/сут, период полувыведения — около 24,3 суток, а минимальные концентрации пертузумаба не уступали таковым при внутривенном введении. Биодоступность трастузумаба в составе Phesgo составляет около 77 %, пик достигается примерно через 3,8 суток, клиренс — 0,111 л/сут; у не менее чем 95 % пациентов концентрация трастузумаба через 7 месяцев после последней дозы ниже 1 мкг/мл.

Пертузумаб применяют только при HER2-положительном заболевании, определяемом как оценка 3+ при иммуногистохимическом исследовании и/или отношение при гибридизации in situ 2,0 или выше, установленное валидированным тестом в специализированной лаборатории.

Perjeta (внутривенная инфузия; вводится вместе с трастузумабом и химиотерапией):

• Ранний рак молочной железы, неоадъювантное лечение: вместе с трастузумабом и химиотерапией у взрослых с HER2-положительным местнораспространённым, воспалительным раком молочной железы или раком молочной железы ранней стадии с высоким риском рецидива.
• Ранний рак молочной железы, адъювантное лечение: вместе с трастузумабом и химиотерапией у взрослых с HER2-положительным ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива.
• Метастатический рак молочной железы: вместе с трастузумабом и доцетакселом у взрослых с HER2-положительным метастатическим или местно-рецидивирующим неоперабельным раком молочной железы, ранее не получавших анти-HER2-терапию или химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Phesgo (подкожная комбинация пертузумаба и трастузумаба в фиксированной дозе):

• Ранний рак молочной железы, неоадъювантное лечение: вместе с химиотерапией у взрослых с HER2-положительным местнораспространённым, воспалительным раком молочной железы или раком молочной железы ранней стадии с высоким риском рецидива.
• Ранний рак молочной железы, адъювантное лечение: вместе с химиотерапией у взрослых с HER2-положительным ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива.
• Метастатический рак молочной железы: вместе с доцетакселом у взрослых с HER2-положительным метастатическим или местно-рецидивирующим неоперабельным раком молочной железы, ранее не получавших анти-HER2-терапию или химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Poherdy, биоаналог пертузумаба, имеет собственную SmPC.

• Perjeta: гиперчувствительность к пертузумабу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в его SmPC.
• Phesgo: гиперчувствительность к любому из действующих веществ (пертузумабу или трастузумабу) или к любому из вспомогательных веществ.

Perjeta изучали более чем у 6 000 пациентов, в основном вместе с другими противоопухолевыми препаратами. Приведённые ниже частоты получены в группах, получавших Perjeta, в четырёх ключевых исследованиях (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA и APHINITY) и из сообщений в период после начала продаж. Поскольку пертузумаб назначали вместе с трастузумабом и химиотерапией, трудно отнести реакцию к какому-либо одному препарату. Наиболее частыми реакциями (30 % и более) были диарея, алопеция, тошнота, утомляемость, нейтропения и рвота, а наиболее частыми реакциями степени 3–4 (10 % и более) — нейтропения и фебрильная нейтропения.

Очень частые (≥1/10): назофарингит, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, инфузионная реакция, снижение аппетита, бессонница, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, дисгевзия, головокружение, парестезия, повышенное слезотечение, приливы жара, кашель, носовое кровотечение, одышка, диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор, диспепсия, боль в животе, алопеция, сыпь, нарушение со стороны ногтей, зуд, сухость кожи, миалгия, артралгия, боль в конечностях, воспаление слизистых оболочек, периферические отёки, лихорадка, утомляемость, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): паронихия, инфекция верхних дыхательных путей, гиперчувствительность, лекарственная гиперчувствительность, дисфункция левого желудочка, озноб, боль, отёк.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): анафилактическая реакция, застойная сердечная недостаточность, интерстициальное заболевание лёгких, плевральный выпот.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром выброса цитокинов, синдром лизиса опухоли (сообщалось после начала продаж).

О фебрильной нейтропении, инфузионной реакции, гиперчувствительности, лекарственной гиперчувствительности и анафилактической реакции сообщалось с летальным исходом. В исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы Perjeta с трастузумабом и доцетакселом сравнивали с плацебо плюс те же препараты: диарея развилась у 68,4 % против 48,7 % (степень 3–4: 9,3 % против 5,1 %), сыпь — у 51,7 % против 38,9 %, фебрильная нейтропения — у 13,7 % против 7,6 % (25,8 % против 11,3 % у пациентов азиатской расы), а явления гиперчувствительности или анафилаксии — у 11,3 % против 9,3 %. Инфузионные реакции развились у 13,2 % пациентов, получавших Perjeta, в первый день, когда Perjeta вводили отдельно, и у 18,6–25,0 % в первый день введения Perjeta в неоадъювантных и адъювантных исследованиях; большинство были лёгкими или умеренными. В адъювантном исследовании APHINITY симптомная сердечная недостаточность со снижением ФВЛЖ не менее чем на 10 процентных пунктов до значения ниже 50 % развилась у 0,9 % пациентов, получавших Perjeta, против 0,5 % при приёме плацебо, чаще после антрациклинов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше снижение аппетита, анемия, снижение массы тела, астения, дисгевзия, периферическая нейропатия, гипомагниемия и диарея отмечались не менее чем на 5 % чаще, чем у более молодых пациентов; данные для возраста старше 75 лет ограничены.

Профиль безопасности Phesgo в целом соответствует профилю внутривенного пертузумаба с трастузумабом, с одной дополнительной реакцией — реакцией в месте инъекции (15,3 % против 0,4 % при внутривенной форме; в основном боль или покраснение, все степени 1 или 2). В исследовании FEDERICA на фоне Phesgo чаще сообщали об алопеции (79 % против 73 %), миалгии (27 % против 20,6 %) и одышке (12,1 % против 6 %). Наиболее частыми реакциями (30 % и более) при применении Phesgo или внутривенного пертузумаба с трастузумабом и химиотерапией были алопеция, диарея, тошнота, анемия, астения и артралгия; наиболее частыми серьёзными явлениями (1 % и более) были фебрильная нейтропения, сердечная недостаточность, лихорадка, нейтропения, нейтропенический сепсис, снижение числа нейтрофилов и пневмония. В SmPC Phesgo объединены данные 3 834 пациентов, получавших пертузумаб с трастузумабом, поэтому частоты в ней несколько отличаются от приведённых выше (сердечная недостаточность, например, указана там как частая).

• Трастузумаб и доцетаксел: фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом или доцетакселом не выявлено в субисследовании с участием 37 пациентов в исследовании CLEOPATRA. Популяционный анализ не показал признаков взаимодействия, а фармакокинетические данные исследований NEOSPHERE и APHINITY это подтвердили.
• Другие цитотоксические препараты: в пяти исследованиях изучали фармакокинетику доцетаксела, паклитаксела, гемцитабина, капецитабина, карбоплатина и эрлотиниба при их применении с пертузумабом и взаимодействия не обнаружили; фармакокинетика пертузумаба была сопоставима с данными исследований монотерапии.
• Антрациклины: можно ожидать, что риск кардиотоксичности выше при одновременном применении пертузумаба и антрациклина, чем при последовательном, поэтому перед их сочетанием кардиологический риск взвешивают с учётом медицинской потребности пациента. Phesgo вводят после завершения всего курса антрациклинов.
• Трастузумаб с другими цитотоксическими препаратами (относится к Phesgo): экспозиция паклитаксела и доксорубицина не изменялась, но трастузумаб может повышать уровень одного из метаболитов доксорубицина (D7D), значение которого неясно; капецитабин достигал более высоких концентраций и имел более длительный период полувыведения при применении с трастузумабом, тогда как на доцетаксел, цисплатин и карбоплатин он не влиял. Эти препараты, по-видимому, не изменяли фармакокинетику трастузумаба.

Лечение должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Препарат должен вводить медицинский работник, готовый купировать анафилаксию, в условиях, где сразу доступно полное реанимационное оборудование. Статус HER2 опухоли сначала подтверждают валидированным тестом в специализированной лаборатории.

Perjeta (внутривенная инфузия)

• Нагрузочная доза: 840 мг в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут.
• Поддерживающая доза: 420 мг каждые 3 недели. Если первая инфузия хорошо переносилась, последующие инфузии могут длиться от 30 до 60 минут.
• Наблюдение: от 30 до 60 минут после каждой инфузии; оно должно быть завершено до любой последующей инфузии трастузумаба или химиотерапии.
• С трастузумабом: Perjeta и трастузумаб вводят один за другим, в любом порядке, и никогда не смешивают в одном инфузионном пакете. Трастузумаб назначают по схеме каждые 3 недели — либо внутривенно (нагрузочная доза 8 мг/кг, затем 6 мг/кг каждые 3 недели), либо в виде подкожной инъекции фиксированной дозы 600 мг каждые 3 недели независимо от массы тела.
• С таксаном: Perjeta и трастузумаб вводят до таксана. Доцетаксел можно начинать с дозы 75 мг/м² и повышать до 100 мг/м² в зависимости от схемы и переносимости либо с самого начала вводить по 100 мг/м² каждые 3 недели; при схеме на основе карбоплатина доцетаксел остаётся в дозе 75 мг/м² без повышения. В адъювантной терапии рекомендуемая доза паклитаксела — 80 мг/м² один раз в неделю в течение 12 еженедельных циклов.
• Способ введения: только внутривенная инфузия, никогда не в виде внутривенной струйной инъекции или болюса. Указания по разведению приведены в разделах 6.2 и 6.6 SmPC.
• Инфузионные реакции: инфузию можно замедлить или прервать и возобновить, когда симптомы стихнут. Облегчить симптомы могут кислород, бета-агонисты, антигистаминные препараты, быстрое внутривенное введение жидкости и жаропонижающие средства.
• Продолжительность при метастатическом раке молочной железы: вместе с трастузумабом и доцетакселом; Perjeta и трастузумаб можно продолжать до прогрессирования заболевания или неуправляемой токсичности, даже если доцетаксел отменён.
• Продолжительность при раннем раке молочной железы: неоадъювантно — от 3 до 6 циклов вместе с трастузумабом и химиотерапией; адъювантно — вместе с трастузумабом в течение одного года (до 18 циклов или до рецидива либо неуправляемой токсичности), начиная с 1-го дня первого цикла, содержащего таксан, и продолжая, даже если химиотерапия закончена. При схеме на основе антрациклинов Perjeta и трастузумаб назначают после завершения всей антрациклиновой части.
• Задержанная или пропущенная доза: если с момента последней инфузии прошло менее 6 недель, вводят 420 мг как можно скорее и возвращаются к запланированной схеме; если прошло 6 недель или более, вновь вводят нагрузочную дозу 840 мг в виде 60-минутной инфузии, затем 420 мг каждые 3 недели.
• Снижение дозы не рекомендуется для Perjeta. Если трастузумаб отменяют, Perjeta также отменяют.

Phesgo (подкожная инъекция)

Пациенты, получающие внутривенно пертузумаб и трастузумаб, могут перейти на Phesgo. Когда терапия на основе пертузумаба безопасно налажена, врач может решить, что медицинский работник вправе вводить Phesgo вне клиники, например на дому. Этикетку флакона проверяют, чтобы убедиться, что приготовлен и вводится именно Phesgo.

• Нагрузочная доза: 1 200 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба независимо от массы тела, вводят в течение около 8 минут, с наблюдением в течение 30 минут.
• Поддерживающая доза: 600 мг/600 мг каждые 3 недели, вводят в течение около 5 минут, с наблюдением в течение 15 минут. Период наблюдения начинается после инъекции и заканчивается до введения любой химиотерапии.
• Место инъекции: только подкожно, никогда не внутривенно. Чередовать левое и правое бедро, на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего места, на здоровой коже и никогда там, где она красная, с кровоподтёками, болезненная или плотная. Не делить дозу между шприцами или местами; другие подкожные препараты предпочтительно вводить в другое место.
• Продолжительность: при метастатическом заболевании с доцетакселом — до прогрессирования или неуправляемой токсичности, даже если доцетаксел отменён. При раннем раке молочной железы — от 3 до 6 неоадъювантных циклов с химиотерапией; адъювантное лечение в течение одного года (до 18 циклов) или до рецидива либо неуправляемой токсичности, начиная с 1-го дня первого цикла, содержащего таксан.
• С химиотерапией: Phesgo вводят до таксана. Доцетаксел начинают с 75 мг/м² и при необходимости повышают до 100 мг/м² либо с самого начала вводят по 100 мг/м²; с карбоплатином доза остаётся 75 мг/м². Адъювантный паклитаксел — 80 мг/м² еженедельно в течение 12 недель.
• Переход с внутривенной терапии: если последняя внутривенная доза была менее 6 недель назад, вводят поддерживающую дозу 600 мг/600 мг и продолжают каждые 3 недели; если 6 недель назад или более, сначала вводят нагрузочную дозу 1 200 мг/600 мг.
• Задержанная доза: менее 6 недель с момента последней инъекции — вводят поддерживающую дозу как можно скорее; 6 недель и более — нагрузочную дозу повторяют.

Изменения дозы

• Perjeta, сердце: Perjeta и трастузумаб приостанавливают не менее чем на 3 недели при любых признаках застойной сердечной недостаточности, а Perjeta отменяют, если симптомная сердечная недостаточность подтверждена.
  • Метастатический рак молочной железы (ФВЛЖ до лечения не менее 50 %): приостановить не менее чем на 3 недели, если ФВЛЖ снижается ниже 40 % либо до 40–45 % со снижением на 10 процентных пунктов или более от исходного уровня; возобновить, когда ФВЛЖ выше 45 % либо составляет 40–45 % со снижением менее чем на 10 пунктов.
  • Ранний рак молочной железы (ФВЛЖ до лечения не менее 55 % либо 50 % после антрациклиновой части химиотерапии): приостановить не менее чем на 3 недели, если ФВЛЖ снижается ниже 50 % со снижением на 10 процентных пунктов или более; возобновить, когда ФВЛЖ составляет не менее 50 % либо ниже исходного менее чем на 10 пунктов.
  • Если ФВЛЖ не улучшилась или при следующей оценке снизилась ещё больше, следует настоятельно рассмотреть отмену Perjeta и трастузумаба, если только польза не признана превосходящей риск.
• Perjeta, реакции: при значимой инфузионной реакции инфузию замедляют или прерывают, а при тяжёлых реакциях следует рассмотреть окончательную отмену. Perjeta необходимо окончательно отменить при реакции гиперчувствительности степени 4 (анафилаксия), бронхоспазме или остром респираторном дистресс-синдроме. Если диарея не уменьшается, следует рассмотреть перерыв в лечении, а лечение можно возобновить, когда диарея будет взята под контроль.
• Phesgo: снижение дозы не рекомендуется; лечение можно продолжать на фоне обратимой химиотерапией вызванной миелосупрессии при тщательном наблюдении за нейтропеническими осложнениями. Phesgo приостанавливают не менее чем на 3 недели при признаках сердечной недостаточности и отменяют, если симптомная сердечная недостаточность подтверждена. Его также приостанавливают не менее чем на 3 недели, если при метастатическом заболевании ФВЛЖ снижается ниже 40 % либо до 40–45 % со снижением на 10 пунктов или более, а при раннем раке молочной железы — если ФВЛЖ снижается ниже 50 % со снижением на 10 пунктов или более. Лечение можно возобновить, когда ФВЛЖ восстановится. Лечение немедленно и окончательно прекращают при реакции гиперчувствительности степени 4 (анафилаксия), бронхоспазме или остром респираторном дистресс-синдроме.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: общей разницы в эффективности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами нет, и коррекция дозы с 65 лет не требуется; данные для возраста старше 75 лет ограничены.
• Нарушение функции почек: коррекция при лёгком или умеренном нарушении не требуется; при тяжёлом нарушении дать рекомендацию по дозе нельзя, так как фармакокинетических данных мало.
• Нарушение функции печени: безопасность и эффективность Perjeta не изучались, поэтому конкретных рекомендаций по дозе дать нельзя. Маловероятно, что пациентам с нарушением функции печени потребуется коррекция дозы Phesgo.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены, а при раке молочной железы нет соответствующего применения в педиатрической популяции.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо чётко фиксировать название и номер серии вводимого препарата.

Дисфункция левого желудочка

Препараты, блокирующие HER2, включая Perjeta, снижают ФВЛЖ. Симптомная систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) встречалась чаще при применении Perjeta, трастузумаба и химиотерапии, чем при применении трастузумаба и химиотерапии. Предшествующее лечение антрациклинами или лучевая терапия на область грудной клетки могут повышать риск снижения ФВЛЖ, а большинство случаев симптомной сердечной недостаточности в адъювантной терапии наблюдались после химиотерапии на основе антрациклинов.

• Не изучалось: Perjeta не изучали при ФВЛЖ до лечения ниже 50 %, застойной сердечной недостаточности в анамнезе, снижении ФВЛЖ ниже 50 % во время предшествующей адъювантной терапии трастузумабом или состояниях, которые могут нарушать функцию левого желудочка: неконтролируемой артериальной гипертензии, недавнем инфаркте миокарда, серьёзной аритмии, требующей лечения, или кумулятивной предшествующей дозе антрациклинов выше 360 мг/м² доксорубицина или его эквивалента. Phesgo не изучали при ФВЛЖ до лечения ниже 55 % при раннем раке молочной железы или ниже 50 % при метастатическом заболевании.
• Мониторинг: ФВЛЖ оценивают до лечения и через регулярные интервалы, например один раз во время неоадъювантного лечения и каждые 12 недель при адъювантном или метастатическом лечении.
• Антрациклины: последовательное применение Perjeta с трастузумабом и таксаном оценивали после эпирубициновой или доксорубициновой части антрациклиновых схем в исследованиях APHINITY и BERENICE. Данные по безопасности одновременного применения ограничены; в исследовании TRYPHAENA Perjeta вводили одновременно с эпирубицином (FEC) пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, в низких кумулятивных дозах (до 300 мг/м²), и безопасность для сердца была сходна с таковой при последовательном применении.

Инфузионные реакции

Perjeta связывали с инфузионными реакциями, включая явления с летальным исходом. За пациентами тщательно наблюдают во время первой инфузии и в течение 60 минут после неё, а также во время последующих инфузий и в течение 30–60 минут после них. Если развивается значимая реакция, инфузию замедляют или прерывают и проводят соответствующее лечение; пациента обследуют и наблюдают до полного исчезновения признаков и симптомов. При тяжёлых реакциях следует рассмотреть окончательную отмену, исходя из тяжести предшествующей реакции и ответа на лечение.

Реакции гиперчувствительности и анафилаксия

За пациентами тщательно наблюдают на предмет гиперчувствительности. При применении Perjeta наблюдалась тяжёлая гиперчувствительность, включая анафилаксию и явления с летальным исходом. Препараты для лечения таких реакций и оборудование для неотложной помощи должны быть доступны для немедленного использования, в том числе при любом введении Phesgo вне клиники. Perjeta необходимо окончательно отменить при реакции гиперчувствительности степени 4 (анафилаксия), бронхоспазме или остром респираторном дистресс-синдроме.

Фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих Perjeta, трастузумаб и доцетаксел, выше риск фебрильной нейтропении, чем у получающих плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особенно в первые 3 цикла. В исследовании CLEOPATRA надирные показатели числа нейтрофилов в обеих группах были сходными; более высокая частота фебрильной нейтропении сопровождалась более частым мукозитом и диареей у пациентов, получавших Perjeta, поэтому следует рассмотреть симптоматическое лечение мукозита и диареи. О фебрильной нейтропении после отмены доцетаксела не сообщалось.

Диарея

Perjeta может вызывать тяжёлую диарею, чаще всего во время одновременной терапии таксаном, и у пациентов старше 65 лет риск выше, чем у более молодых. Её лечат в соответствии со стандартной практикой и рекомендациями. Следует рассмотреть раннее назначение лоперамида, жидкости и восполнение электролитов, особенно у пожилых пациентов и при тяжёлой или затяжной диарее. При отсутствии улучшения следует рассмотреть перерыв в применении пертузумаба, а лечение можно возобновить, когда диарея будет взята под контроль.

Дополнительные предупреждения для Phesgo

• Реакции, связанные с инъекцией: в течение 24 часов могут развиваться системные реакции, такие как лихорадка, озноб и головная боль. За пациентами наблюдают во время введения нагрузочной дозы и в течение 30 минут после неё, а также в течение 15 минут после введения поддерживающей дозы. Инъекцию замедляют или приостанавливают при значимой реакции, а при тяжёлых реакциях рассматривают окончательную отмену.
• Лёгочные явления: при применении трастузумаба сообщалось о тяжёлых лёгочных явлениях, иногда с летальным исходом, включая интерстициальное заболевание лёгких и острый респираторный дистресс-синдром. Факторами риска являются таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Пациентов с одышкой в покое, вызванной распространённой злокачественной опухолью, лечить не следует.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам, которые могут забеременеть, следует использовать эффективную контрацепцию во время применения Perjeta и в течение 6 месяцев после последней дозы пертузумаба. Для Phesgo этот срок составляет 7 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данные у беременных женщин ограничены, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Perjeta не рекомендуется во время беременности, а также женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию. Phesgo избегают при беременности, если только польза для матери не превышает риск, так как трастузумаб вызывал нарушение функции почек у плода с маловодием, иногда с летальной гипоплазией лёгких; при наступлении беременности необходимо тщательное междисциплинарное наблюдение.
• Грудное вскармливание: человеческий IgG проникает в грудное молоко, и неизвестно, может ли младенец его усваивать или может ли ему быть причинён вред, поэтому принимают решение прекратить грудное вскармливание или лечение, сопоставляя пользу грудного вскармливания для ребёнка с пользой Perjeta для женщины. При применении Phesgo грудного вскармливания следует избегать во время лечения и не менее 7 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: специальных исследований фертильности на животных не проводилось. Исследования многократного введения у яванских макак не позволили сделать окончательный вывод о мужских репродуктивных органах и не выявили неблагоприятных эффектов у половозрелых самок.

Вспомогательные вещества и вождение

Perjeta содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Он также содержит полисорбат 20 (2,8 мг на флакон 14 мл), а полисорбаты могут вызывать аллергические реакции. Phesgo также содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу и полисорбат 20 (4 мг на флакон 10 мл, 6 мг на флакон 15 мл). Perjeta оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: может возникнуть головокружение, и пациентам с инфузионными реакциями не следует управлять транспортными средствами и механизмами, пока симптомы не стихнут. Тот же совет относится к пациентам, получающим Phesgo, у которых возникают реакции, связанные с инъекцией, или головокружение.

• Perjeta: хранить флакон в холодильнике при температуре 2–8 °C, в картонной пачке для защиты от света. Не замораживать. Каждая упаковка содержит один флакон 14 мл (стекло типа I, бутилкаучуковая пробка).
• Phesgo: хранить флаконы в холодильнике при температуре 2–8 °C в картонной пачке для защиты от света. Не замораживать.
• Холодовая цепь: не нарушать холодовую цепь при транспортировке и обращении.
• После разведения: см. «Срок годности» ниже.

• Невскрытый флакон: Perjeta — 2 года; Phesgo — 18 месяцев.
• Разведённый раствор Perjeta: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена на протяжении 24 часов при 30 °C и до 30 суток при 2–8 °C в защищённом от света месте. С микробиологической точки зрения его следует использовать немедленно; в противном случае сроки и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.
• Phesgo в шприце: стабилен в течение 28 суток при 2–8 °C в защищённом от света месте и в течение 24 часов (суммарное время во флаконе и в шприце) при температуре до 30 °C при рассеянном дневном свете. С микробиологической точки зрения его следует использовать немедленно.

Только по рецепту (Rx). Perjeta подлежит отпуску по ограниченному рецепту врача (приложение II B к разрешению на маркетинг), а лечение начинают под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Инфузию (Perjeta) и инъекцию (Phesgo) проводят медицинские работники, поэтому препараты поставляются в больницу или клинику, где их вводят, в условиях холодовой цепи (2–8 °C).