Pentostatina

A pentostatina é um potente inibidor do estado de transição da enzima adenosina desaminase (ADA). A atividade da ADA é máxima nas células do sistema linfoide, maior nos linfócitos T do que nos linfócitos B, e maior nas neoplasias malignas de linfócitos T do que nas de linfócitos B. A pentostatina é ativa contra várias neoplasias linfoides, mas mais ativa contra as indolentes com baixas concentrações de ADA, como a leucemia das células pilosas.

Mecanismo de ação

• Inibição da ADA: ao bloquear a ADA, a pentostatina impede a degradação da adenosina e da desoxiadenosina. Pensa-se que o aumento resultante do trifosfato de desoxiadenosina (dATP) intracelular bloqueia a síntese de ADN ao inibir a ribonucleótido redutase.
• Outros efeitos citotóxicos: a inibição direta da síntese de ARN e o aumento da lesão do ADN também podem contribuir para o efeito citotóxico, que é específico do ciclo celular (fase S).
• Leucemia das células pilosas: o mecanismo antitumoral preciso da pentostatina nesta doença não é conhecido.
• Efeitos imunitários: a pentostatina é linfotóxica e imunossupressora, em particular através da supressão do subconjunto de linfócitos CD4+ (ver Efeitos indesejáveis).

Farmacocinética

• Absorção: não é absorvida por via oral, pelo que é administrada por via intravenosa. A farmacocinética é linear: as concentrações plasmáticas aumentam proporcionalmente à dose.
• Distribuição: após uma dose única de 4 mg/m² perfundida durante 5 minutos, a semivida de distribuição foi de 11 minutos. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (cerca de 4%). A pentostatina atravessa a barreira hematoencefálica e origina concentrações mensuráveis no líquido cefalorraquidiano; no rato, a radioatividade foi máxima nos rins e muito pouca entrou no sistema nervoso central.
• Metabolismo: principalmente hepático, mas apenas pequenas quantidades são metabolizadas.
• Eliminação: semivida de eliminação média de 5,7 horas (intervalo de 2,6 a 10 horas) e depuração plasmática média de 68 ml/min/m². Cerca de 90% da dose foi excretada na urina como pentostatina inalterada e/ou metabolitos, medidos como atividade inibidora da ADA.
• Função renal: a depuração correlaciona-se diretamente com a depuração da creatinina (entre 60 e 130 ml/min). Em dois doentes com depuração da creatinina inferior a 50 ml/min, a semivida foi de cerca de 18 horas, em comparação com cerca de 6 horas em doentes com depuração da creatinina superior a 60 ml/min.

• Leucemia das células pilosas: a pentostatina está indicada em monoterapia para o tratamento de doentes adultos com leucemia das células pilosas. A doença ocorre em adultos, mais frequentemente na sexta década de vida.

• Hipersensibilidade à pentostatina ou a qualquer um dos excipientes.
• Função renal comprometida (depuração da creatinina inferior a 60 ml/min).
• Infeção ativa.

A pentostatina é linfotóxica. Além de suprimir a medula óssea, é imunossupressora, especialmente através do subconjunto de linfócitos CD4+: contagens de CD4+ inferiores a 200 por µl são habituais durante o tratamento e podem persistir durante mais de 6 meses depois. Além das infeções frequentes por herpes zóster, as consequências clínicas disto não são bem compreendidas e, atualmente, não há evidência de um aumento de segundos cancros. Nos estudos na leucemia das células pilosas, a maioria dos doentes teve pelo menos um acontecimento adverso. As náuseas e/ou os vómitos ou a leucopenia afetaram cerca de 60% dos doentes, e a febre, a erupção cutânea e a fadiga cerca de 40%. A maioria dos acontecimentos foi ligeira ou moderada e tornou-se menos frequente à medida que o tratamento continuava; 12% dos doentes interromperam o tratamento por causa de um acontecimento adverso. Não foram registadas lesões por extravasamento. Pode ser difícil separar os acontecimentos relacionados com o medicamento dos devidos à doença.

As reações abaixo foram registadas em estudos na leucemia das células pilosas e na utilização após a autorização, isoladamente ou combinadas com outros medicamentos em indicações não aprovadas. O grupo dos frequentes inclui as reações observadas em, pelo menos, 3% dos doentes na fase inicial do estudo SWOG; os grupos dos pouco frequentes e dos raros baseiam-se em 1549 doentes em estudos pós-comercialização até outubro de 2005. A tabela do RCM contém outros termos.

Muito frequentes (≥1/10): Infeções: infeção do trato respiratório superior, rinite, faringite, infeção viral. Sangue: leucopenia, trombocitopenia, anemia, eosinofilia, anemia hipocrómica, pancitopenia, anomalias sanguíneas. Sistema imunitário: reação alérgica. Sistema nervoso: cefaleia, neurotoxicidade. Respiratório: tosse, doenças pulmonares. Gastrointestinal: náuseas e/ou vómitos, diarreia, dor abdominal, anorexia, doença retal, hemorragia retal. Hepático: testes da função hepática aumentados, icterícia, hiperbilirrubinemia, ALT e AST aumentadas. Cutâneo: erupção cutânea, prurido, sudação, erupção maculopapular, doenças da pele. Musculosquelético: mialgia, doença óssea, artropatia. Renal e urinário: doença geniturinária, azoto ureico no sangue aumentado. Geral: febre, fadiga, arrepios, astenia, dor.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): Infeções: herpes zóster, infeção não especificada, sinusite, celulite, infeção bacteriana, pneumonia, conjuntivite, furunculose, herpes simplex, bronquite, sépsis, infeção do trato urinário, abcesso cutâneo, candidíase oral, infeção fúngica da pele, abcesso perianal, pneumonia por E. coli, pneumonia fúngica, choque séptico, infeção estafilocócica, urosépsis, osteomielite. Neoplasias: neoplasia, cancro da pele. Sangue: agranulocitose, leucemia aguda, neutropenia febril, equimose, linfadenopatia, esplenomegalia. Sistema imunitário: doença do enxerto contra o hospedeiro (notificada apenas em estudos dessa doença). Metabolismo: desidratação, gota, desequilíbrio eletrolítico, hipercalcemia, hiponatremia, hiperglicemia, aumento de peso, perda de peso, LDH aumentada. Psiquiátrico: ansiedade, depressão, nervosismo, sonhos anormais, libido diminuída ou perdida, instabilidade emocional, alucinações, hostilidade, neurose, pensamento anormal, despersonalização. Sistema nervoso: confusão, tonturas, insónia, parestesia, sonolência, amnésia, ataxia, convulsões, disartria, disgeusia, encefalite, hipercinesia, meningismo, nevralgia, neurite, neuropatia, paralisia, síncope, tremor, vertigens, hipostesia. Ocular: olho seco, obstrução do canal lacrimal, fotofobia, retinopatia, visão anormal, pupila fixa, lacrimejo aumentado, dor ocular. Ouvido: surdez, dor de ouvido, labirintite, acufenos. Cardíaco: angina de peito, arritmia, bloqueio auriculoventricular, bradicardia, extrassístoles ventriculares, paragem cardíaca, insuficiência cardíaca, derrame pericárdico, paragem sinusal, taquicardia, fibrilhação auricular, insuficiência cardíaca congestiva, rubor, ECG anormal. Vascular: hemorragia, hipotensão, hipertensão, tromboflebite profunda, flebite, vasculite. Respiratório: asma, dispneia, edema da laringe, edema pulmonar, embolia pulmonar, epistaxe. Gastrointestinal: doença dentária, dispepsia, gengivite, estomatite, obstipação, disfagia, flatulência, glossite, ileíte, boca seca. Cutâneo: pele seca, urticária, acne, alopecia, eczema, erupção petequial, reação de fotossensibilidade, dermatite esfoliativa, descoloração da pele, dermatite bolhosa, seborreia. Musculosquelético: artralgia, artrite. Renal e urinário: creatinina aumentada, insuficiência renal, nefropatia, falência renal, nefrolitíase, insuficiência renal aguda, disúria, retenção urinária. Reprodutor: amenorreia, nódulo mamário, disfunção erétil. Geral: dor torácica, morte, edema da face, edema periférico, sintomas gripais, dorsalgia, tonturas.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): gastroenterite aguda, aspergilose pulmonar, colite por Clostridium difficile, cistite, infeção por citomegalovírus; síndrome de lise tumoral; aplasia pura dos glóbulos vermelhos, anemia hemolítica autoimune, anemia hemolítica, anemia aplásica, síndrome hemolítico urémico, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica; falência do enxerto; hipercaliemia, hipocaliemia, saturação de oxigénio diminuída; miocardiopatia, enfarte do miocárdio; síndrome de fuga capilar; síndrome de dificuldade respiratória do adulto, insuficiência respiratória aguda, broncospasmo, derrame pleural, pneumotórax, hemorragia do trato respiratório, pieira; enterite aguda; edema angioneurótico; dor numa extremidade; cistite hemorrágica; mucosite, falência multiorgânica.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): candidíase esofágica; trombocitopenia autoimune; anafilaxia; sobrecarga de fluidos, hipocalcemia; suspeita de demência do tipo Alzheimer, convulsões de grande mal, enxaqueca, agravamento da doença de Parkinson, epilepsia de pequeno mal; blefarite; pericardite, fração de ejeção diminuída; choque; alveolite, alveolite fibrosante, pneumonia organizativa criptogénica, lesão alveolar difusa, doença obstrutiva das vias respiratórias, hemorragia pulmonar alveolar; pênfigo, síndrome de Stevens-Johnson; síndrome de resposta inflamatória sistémica, fraqueza dos membros inferiores.

Muito raros (<1/10 000): uveíte unilateral com perda de visão.

Entre as reações graves a vigiar incluem-se a mielossupressão e a infeção graves, a neurotoxicidade, a toxicidade renal e hepática, a erupção cutânea grave e a toxicidade pulmonar fatal quando combinada com fludarabina.

• Fosfato de fludarabina: não recomendado. Num estudo na leucemia linfocítica crónica refratária, 4 de 6 doentes tratados com pentostatina na dose recomendada com fosfato de fludarabina tiveram toxicidade pulmonar grave ou fatal.
• Ciclofosfamida em doses elevadas: não recomendada. Foram notificados na literatura edema pulmonar agudo fatal e hipotensão quando a pentostatina foi combinada com carmustina, etoposido e ciclofosfamida em doses elevadas num regime ablativo de transplante de medula óssea.
• Vidarabina: estudos bioquímicos mostram que a pentostatina aumenta os efeitos da vidarabina, um nucleósido de purina com atividade antiviral. A utilização conjunta dos dois pode aumentar as reações adversas de cada um, e não foi estabelecido um benefício terapêutico.
• Alopurinol: ambos os medicamentos estão associados a erupção cutânea. Em 25 doentes refratários tratados com ambos, a combinação não pareceu causar mais erupção cutânea do que a pentostatina isolada, mas um doente teve uma vasculite de hipersensibilidade fatal e não foi possível estabelecer se a combinação foi responsável.

A pentostatina tem de ser administrada sob a supervisão de um médico qualificado com experiência em quimioterapia antineoplásica e destina-se a adultos. A solução reconstituída contém 2 mg/ml; o RCM (secção 6.6) descreve as etapas de reconstituição e diluição. Antes de cada dose, os doentes devem ser hidratados com 500 a 1000 ml de solução de glucose a 5%, isolada ou em solução salina a 0,18% ou a 0,9%, ou com uma solução equivalente de glucose/solução salina indicada no RCM, devendo ser administrados depois mais 500 ml.

Dose recomendada

• 4 mg/m² numa dose única em semanas alternadas, por injeção intravenosa em bólus ou diluída num volume maior e perfundida durante 20–30 minutos.
• Não se recomendam doses mais elevadas. Não foram notificadas lesões por extravasamento nos estudos clínicos.

Duração do tratamento

• A duração ideal não foi determinada. Se não houver toxicidade grave e o doente continuar a melhorar, o tratamento prossegue até à remissão completa; recomendam-se mais duas doses após a remissão completa, embora isto não esteja totalmente estabelecido.
• A resposta é avaliada aos 6 meses. O tratamento é interrompido se não tiver sido alcançada nem remissão completa nem parcial. Com uma remissão parcial, o tratamento prossegue para tentar alcançar uma completa. Se a melhor resposta aos 12 meses for apenas uma remissão parcial, recomenda-se a interrupção.

Ajustes de dose

• Poderá ser necessário suspender ou interromper doses individuais em caso de reações adversas graves. O tratamento deve ser interrompido em doentes com erupção cutânea grave e suspenso ou interrompido se houver evidência de toxicidade do sistema nervoso.
• Em doentes com infeção ativa, o tratamento é suspenso e pode recomeçar quando a infeção estiver controlada.
• Citopenias: não se recomenda redução da dose no início do tratamento por anemia, neutropenia ou trombocitopenia, nem durante o tratamento por anemia ou trombocitopenia. A pentostatina deve ser suspensa se, num doente com uma contagem inicial de neutrófilos superior a 500 células/mm³, a contagem descer abaixo de 200 células/mm³, e pode ser retomada quando a contagem voltar ao valor anterior ao tratamento.

Populações especiais

• Compromisso renal: a depuração da creatinina deve ser determinada antes de cada administração. A experiência em doentes com depuração da creatinina inferior a 60 ml/min é limitada (ver Contraindicações).
• Compromisso hepático: a experiência é limitada, pelo que se deve tratar com precaução.
• Idosos: a dose é a mesma (4 mg/m² em semanas alternadas). Os estudos que incluíram doentes com mais de 65 anos não notificaram efeitos adversos específicos da idade.
• Crianças: a leucemia das células pilosas é uma doença de adultos; a segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Supervisão e monitorização

• Não se aconselham doses superiores às recomendadas: em estudos de fase I com 20–50 mg/m² por ciclo, a toxicidade grave limitante da dose afetou os rins, o fígado, os pulmões e o sistema nervoso central.
• A função renal (creatinina sérica e/ou depuração da creatinina) é avaliada antes de começar. O hemograma completo, a creatinina sérica e o azoto ureico no sangue são verificados antes de cada dose e a intervalos durante o tratamento. As células pilosas no sangue periférico são verificadas periodicamente, e podem ser necessários aspirados e biopsias de medula óssea a cada 2–3 meses para avaliar a resposta.
• Deve ter-se especial cuidado ao iniciar o tratamento em doentes com mau estado geral.

Mielossupressão e infeção

• Pode ocorrer mielossupressão, especialmente nos primeiros ciclos, e a neutropenia agravou-se nos primeiros ciclos na doença progressiva, pelo que são necessários hemogramas frequentes. Se persistir neutropenia grave após os ciclos iniciais, a doença, incluindo a medula óssea, deve ser reavaliada.
• Alguns doentes com infeções antes do tratamento pioraram e morreram, enquanto outros alcançaram remissão completa. Os doentes com infeções só devem ser tratados quando o potencial benefício justificar o risco, e a infeção deve ser controlada antes de o tratamento começar ou recomeçar.

Efeitos nos órgãos

• Fígado: ocorreram aumentos dos valores da função hepática, geralmente reversíveis.
• Rim: a toxicidade ocorreu com doses elevadas. Com as doses recomendadas, os aumentos da creatinina foram geralmente ligeiros e reversíveis, mas alguns doentes com função renal normal no início tiveram toxicidade renal ligeira a moderada no final do tratamento.
• Pele: as erupções cutâneas são frequentes, por vezes graves, e podem agravar-se se o tratamento continuar.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Potencial genotóxico: os homens não devem ter filhos durante o tratamento nem nos 3 meses seguintes. É necessária contraceção eficaz nas mulheres com potencial para engravidar durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses após a última dose, e nos doentes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar durante pelo menos 3 meses depois dela. Se ocorrer gravidez, deve ser considerado aconselhamento genético.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva e a pentostatina foi teratogénica em roedores. Não é recomendada na gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz; uma doente que engravide deve ser informada do risco potencial para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se a pentostatina passa para o leite humano. Devido ao potencial de efeitos adversos graves nos lactentes, as mães não devem amamentar durante o tratamento nem durante a semana seguinte à última dose.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade em animais; consulte o RCM para mais informações.

Sódio

Cada frasco para injetáveis contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

A pentostatina tem uma influência ligeira a moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ter cuidado após a dose.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico, a 2–8 °C; a cadeia de frio deve ser mantida desde o fornecimento até à farmácia hospitalar. O medicamento é fornecido em frascos para injetáveis de vidro do tipo I de dose única de 10 mg com rolhas de silicone, um frasco para injetáveis por embalagem. Para a solução reconstituída, ver Prazo de validade.

3 anos. Após a reconstituição, e após qualquer diluição adicional para perfusão, a solução deve ser utilizada no prazo de 8 horas e não ser conservada acima de 25 °C; recomenda-se a administração imediata.

Apenas sob receita médica (Rx). A pentostatina tem de ser administrada sob a supervisão de um médico qualificado com experiência em quimioterapia antineoplásica, como injeção ou perfusão intravenosa no hospital, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra. Como medicamento refrigerado, viaja na cadeia de frio a 2–8 °C.