Pentostatine

La pentostatine est un puissant inhibiteur de l’état de transition de l’enzyme adénosine désaminase (ADA). L’activité de l’ADA est la plus élevée dans les cellules du système lymphoïde, plus élevée dans les lymphocytes T que dans les lymphocytes B, et plus élevée dans les hémopathies malignes à lymphocytes T que dans celles à lymphocytes B. La pentostatine est active contre plusieurs néoplasmes lymphoïdes, mais surtout contre les formes indolentes à faibles concentrations d’ADA, telles que la leucémie à tricholeucocytes.

Mécanisme d’action

• Inhibition de l’ADA : en bloquant l’ADA, la pentostatine empêche la dégradation de l’adénosine et de la désoxyadénosine. L’augmentation qui en résulte du triphosphate de désoxyadénosine (dATP) intracellulaire bloquerait la synthèse de l’ADN en inhibant la ribonucléotide réductase.
• Autres effets cytotoxiques : l’inhibition directe de la synthèse de l’ARN et l’augmentation des lésions de l’ADN peuvent aussi contribuer à l’effet cytotoxique, qui est spécifique du cycle cellulaire (phase S).
• Leucémie à tricholeucocytes : le mécanisme antitumoral précis de la pentostatine dans cette maladie n’est pas connu.
• Effets immunitaires : la pentostatine est lymphotoxique et immunosuppressive, notamment par la suppression de la sous-population de lymphocytes CD4+ (voir Effets indésirables).

Pharmacocinétique

• Absorption : non absorbée par voie orale, elle est donc administrée par voie intraveineuse. La pharmacocinétique est linéaire : les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose.
• Distribution : après une dose unique de 4 mg/m² perfusée en 5 minutes, la demi-vie de distribution était de 11 minutes. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (environ 4 %). La pentostatine traverse la barrière hémato-encéphalique et donne des concentrations mesurables dans le liquide céphalo-rachidien ; chez le rat, la radioactivité était la plus élevée dans les reins et très peu pénétrait dans le système nerveux central.
• Métabolisme : principalement hépatique, mais seules de petites quantités sont métabolisées.
• Élimination : demi-vie d’élimination moyenne de 5,7 heures (intervalle de 2,6 à 10 heures) et clairance plasmatique moyenne de 68 ml/min/m². Environ 90 % de la dose ont été excrétés dans l’urine sous forme de pentostatine inchangée et/ou de métabolites, mesurés par l’activité inhibitrice de l’ADA.
• Fonction rénale : la clairance est directement corrélée à la clairance de la créatinine (entre 60 et 130 ml/min). Chez deux patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 50 ml/min, la demi-vie était d’environ 18 heures, contre environ 6 heures chez les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 60 ml/min.

• Leucémie à tricholeucocytes : la pentostatine est indiquée en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie à tricholeucocytes. La maladie survient chez l’adulte, le plus souvent au cours de la sixième décennie de vie.

• Hypersensibilité à la pentostatine ou à l’un des excipients.
• Altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min).
• Infection active.

La pentostatine est lymphotoxique. En plus de supprimer la moelle osseuse, elle est immunosuppressive, en particulier par la sous-population de lymphocytes CD4+ : des taux de CD4+ inférieurs à 200 par µl sont habituels pendant le traitement et peuvent persister plus de 6 mois après. Hormis les infections fréquentes par le zona, les conséquences cliniques de ce phénomène sont mal connues, et il n’existe actuellement aucune preuve d’une augmentation des seconds cancers. Dans les études sur la leucémie à tricholeucocytes, la plupart des patients ont présenté au moins un événement indésirable. Les nausées et/ou vomissements ou la leucopénie ont touché environ 60 % des patients, et la fièvre, l’éruption cutanée et la fatigue environ 40 %. La plupart des événements étaient légers ou modérés et sont devenus moins fréquents au fil du traitement ; 12 % des patients ont arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable. Aucune lésion par extravasation n’a été enregistrée. Il peut être difficile de distinguer les événements liés au médicament de ceux dus à la maladie.

Les réactions ci-dessous ont été enregistrées dans des études sur la leucémie à tricholeucocytes et lors de l’utilisation après autorisation, seule ou en association avec d’autres médicaments dans des indications non approuvées. Le groupe des fréquents répertorie les réactions observées chez au moins 3 % des patients lors de la phase initiale de l’étude SWOG ; les groupes des peu fréquents et des rares reposent sur 1 549 patients dans des études postcommercialisation jusqu’en octobre 2005. Le tableau du RCP contient d’autres termes.

Très fréquents (≥1/10) : Infections : infection des voies respiratoires supérieures, rhinite, pharyngite, infection virale. Sang : leucopénie, thrombopénie, anémie, éosinophilie, anémie hypochrome, pancytopénie, anomalies sanguines. Système immunitaire : réaction allergique. Système nerveux : céphalées, neurotoxicité. Respiratoire : toux, troubles pulmonaires. Gastro-intestinal : nausées et/ou vomissements, diarrhée, douleur abdominale, anorexie, trouble rectal, hémorragie rectale. Hépatique : élévation des tests de la fonction hépatique, ictère, hyperbilirubinémie, élévation des ALAT et ASAT. Cutané : éruption cutanée, prurit, sueurs, éruption maculo-papuleuse, troubles cutanés. Musculo-squelettique : myalgie, trouble osseux, arthropathie. Rénal et urinaire : trouble génito-urinaire, élévation de l’azote uréique sanguin. Général : fièvre, fatigue, frissons, asthénie, douleur.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : Infections : zona, infection non précisée, sinusite, cellulite, infection bactérienne, pneumonie, conjonctivite, furonculose, herpès simplex, bronchite, sepsis, infection des voies urinaires, abcès cutané, candidose buccale, infection fongique cutanée, abcès périanal, pneumonie à E. coli, pneumonie fongique, choc septique, infection à staphylocoques, urosepsis, ostéomyélite. Néoplasmes : néoplasme, cancer de la peau. Sang : agranulocytose, leucémie aiguë, neutropénie fébrile, ecchymose, lymphadénopathie, splénomégalie. Système immunitaire : maladie du greffon contre l’hôte (rapportée uniquement dans des études de cette affection). Métabolisme : déshydratation, goutte, déséquilibre électrolytique, hypercalcémie, hyponatrémie, hyperglycémie, prise de poids, perte de poids, élévation des LDH. Psychiatrique : anxiété, dépression, nervosité, rêves anormaux, diminution ou perte de la libido, instabilité émotionnelle, hallucinations, hostilité, névrose, pensée anormale, dépersonnalisation. Système nerveux : confusion, sensations vertigineuses, insomnie, paresthésie, somnolence, amnésie, ataxie, convulsions, dysarthrie, dysgueusie, encéphalite, hyperkinésie, méningisme, névralgie, névrite, neuropathie, paralysie, syncope, tremblements, vertiges, hypoesthésie. Oculaire : sécheresse oculaire, obstruction du canal lacrymal, photophobie, rétinopathie, vision anormale, pupille fixe, larmoiement accru, douleur oculaire. Oreille : surdité, douleur de l’oreille, labyrinthite, acouphènes. Cardiaque : angine de poitrine, arythmie, bloc auriculo-ventriculaire, bradycardie, extrasystoles ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, épanchement péricardique, arrêt sinusal, tachycardie, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, bouffées vasomotrices, ECG anormal. Vasculaire : hémorragie, hypotension, hypertension, thrombophlébite profonde, phlébite, vascularite. Respiratoire : asthme, dyspnée, œdème laryngé, œdème pulmonaire, embolie pulmonaire, épistaxis. Gastro-intestinal : trouble dentaire, dyspepsie, gingivite, stomatite, constipation, dysphagie, flatulence, glossite, iléite, sécheresse buccale. Cutané : peau sèche, urticaire, acné, alopécie, eczéma, éruption pétéchiale, réaction de photosensibilité, dermatite exfoliatrice, décoloration cutanée, dermatite bulleuse, séborrhée. Musculo-squelettique : arthralgie, arthrite. Rénal et urinaire : élévation de la créatinine, insuffisance rénale, néphropathie, défaillance rénale, néphrolithiase, insuffisance rénale aiguë, dysurie, rétention urinaire. Reproducteur : aménorrhée, masse mammaire, dysfonction érectile. Général : douleur thoracique, décès, œdème du visage, œdème périphérique, syndrome grippal, dorsalgie, sensations vertigineuses.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : gastro-entérite aiguë, aspergillose pulmonaire, colite à Clostridium difficile, cystite, infection à cytomégalovirus ; syndrome de lyse tumorale ; aplasie pure de la lignée rouge, anémie hémolytique auto-immune, anémie hémolytique, anémie aplasique, syndrome hémolytique et urémique, purpura thrombopénique idiopathique, purpura thrombopénique thrombotique ; échec de la greffe ; hyperkaliémie, hypokaliémie, diminution de la saturation en oxygène ; cardiomyopathie, infarctus du myocarde ; syndrome de fuite capillaire ; syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, insuffisance respiratoire aiguë, bronchospasme, épanchement pleural, pneumothorax, hémorragie des voies respiratoires, sibilances ; entérite aiguë ; œdème angioneurotique ; douleur dans un membre ; cystite hémorragique ; mucite, défaillance multiviscérale.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : candidose œsophagienne ; thrombopénie auto-immune ; anaphylaxie ; surcharge liquidienne, hypocalcémie ; démence de type Alzheimer suspectée, crises convulsives de type grand mal, migraine, aggravation de la maladie de Parkinson, épilepsie de type petit mal ; blépharite ; péricardite, diminution de la fraction d’éjection ; choc ; alvéolite, alvéolite fibrosante, pneumopathie organisée cryptogénique, atteinte alvéolaire diffuse, maladie obstructive des voies aériennes, hémorragie alvéolaire pulmonaire ; pemphigus, syndrome de Stevens-Johnson ; syndrome de réponse inflammatoire systémique, faiblesse des membres inférieurs.

Très rares (<1/10 000) : uvéite unilatérale avec perte de la vision.

Parmi les réactions graves à surveiller figurent la myélosuppression et l’infection sévères, la neurotoxicité, la toxicité rénale et hépatique, l’éruption cutanée sévère et la toxicité pulmonaire fatale en association avec la fludarabine.

• Phosphate de fludarabine : non recommandé. Dans une étude portant sur la leucémie lymphoïde chronique réfractaire, 4 patients sur 6 recevant la pentostatine à la dose recommandée avec le phosphate de fludarabine ont présenté une toxicité pulmonaire sévère ou fatale.
• Cyclophosphamide à forte dose : non recommandé. Un œdème pulmonaire aigu fatal et une hypotension ont été rapportés dans la littérature lorsque la pentostatine était associée à la carmustine, à l’étoposide et à de fortes doses de cyclophosphamide dans un schéma ablatif de greffe de moelle osseuse.
• Vidarabine : des études biochimiques montrent que la pentostatine augmente les effets de la vidarabine, un nucléoside purique à activité antivirale. Leur utilisation conjointe peut augmenter les effets indésirables de chacune, et un bénéfice thérapeutique n’a pas été établi.
• Allopurinol : les deux médicaments sont associés à des éruptions cutanées. Chez 25 patients réfractaires ayant reçu les deux, l’association ne semblait pas provoquer plus d’éruptions que la pentostatine seule, mais un patient a présenté une vascularite d’hypersensibilité fatale et il n’a pas été possible d’établir si l’association en était responsable.

La pentostatine doit être administrée sous la supervision d’un médecin qualifié expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse, et elle est destinée aux adultes. La solution reconstituée contient 2 mg/ml ; le RCP (rubrique 6.6) décrit les étapes de reconstitution et de dilution. Avant chaque dose, les patients doivent être hydratés avec 500 à 1 000 ml de solution de glucose à 5 %, seule ou dans une solution saline à 0,18 % ou à 0,9 %, ou avec une solution équivalente de glucose/solution saline mentionnée dans le RCP, et 500 ml supplémentaires doivent être administrés ensuite.

Dose recommandée

• 4 mg/m² en dose unique une semaine sur deux, par injection intraveineuse en bolus ou diluée dans un volume plus important et perfusée en 20–30 minutes.
• Les doses plus élevées ne sont pas recommandées. Aucune lésion par extravasation n’a été rapportée dans les études cliniques.

Durée du traitement

• La durée optimale n’a pas été déterminée. En l’absence de toxicité sévère et si l’état du patient continue de s’améliorer, le traitement se poursuit jusqu’à la rémission complète ; deux doses supplémentaires après la rémission complète sont recommandées, bien que ce ne soit pas entièrement établi.
• La réponse est évaluée à 6 mois. Le traitement est arrêté si ni rémission complète ni rémission partielle n’a été atteinte. En cas de rémission partielle, le traitement se poursuit afin d’essayer d’obtenir une rémission complète. Si la meilleure réponse après 12 mois n’est qu’une rémission partielle, l’arrêt est recommandé.

Ajustements de dose

• Des doses individuelles peuvent devoir être suspendues ou arrêtées en cas d’effets indésirables sévères. Le traitement doit être arrêté chez les patients présentant une éruption cutanée sévère, et suspendu ou arrêté en cas de signes de toxicité du système nerveux.
• Chez les patients présentant une infection active, le traitement est suspendu et peut reprendre une fois l’infection contrôlée.
• Cytopénies : aucune réduction de dose n’est recommandée au début du traitement en cas d’anémie, de neutropénie ou de thrombopénie, ni pendant le traitement en cas d’anémie ou de thrombopénie. La pentostatine doit être suspendue si, chez un patient dont le taux initial de neutrophiles est supérieur à 500 cellules/mm³, ce taux tombe en dessous de 200 cellules/mm³, et peut reprendre lorsque le taux revient à la valeur précédant le traitement.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : la clairance de la créatinine doit être déterminée avant chaque administration. L’expérience chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min est limitée (voir Contre-indications).
• Insuffisance hépatique : l’expérience est limitée, il faut donc traiter avec prudence.
• Sujets âgés : la dose est la même (4 mg/m² une semaine sur deux). Les études ayant inclus des patients de plus de 65 ans n’ont rapporté aucun effet indésirable spécifique à l’âge.
• Enfants : la leucémie à tricholeucocytes est une maladie de l’adulte ; la sécurité et l’efficacité chez l’enfant n’ont pas été établies.

Surveillance et suivi

• Les doses supérieures à celles recommandées ne sont pas conseillées : dans les études de phase I à 20–50 mg/m² par cycle, une toxicité sévère limitant la dose a touché les reins, le foie, les poumons et le système nerveux central.
• La fonction rénale (créatinine sérique et/ou clairance de la créatinine) est évaluée avant le début du traitement. Une numération formule sanguine complète, la créatinine sérique et l’azote uréique sanguin sont contrôlés avant chaque dose et à intervalles réguliers pendant le traitement. Les tricholeucocytes du sang périphérique sont contrôlés périodiquement, et des aspirations et biopsies de moelle osseuse tous les 2–3 mois peuvent être nécessaires pour juger de la réponse.
• Il faut être particulièrement prudent lors de l’instauration du traitement chez les patients en mauvais état général.

Myélosuppression et infection

• Une myélosuppression peut survenir, surtout lors des premiers cycles, et la neutropénie s’est aggravée lors des premiers cycles dans la maladie évolutive ; des numérations sanguines fréquentes sont donc nécessaires. Si une neutropénie sévère persiste après les cycles initiaux, la maladie, y compris la moelle osseuse, doit être réévaluée.
• Certains patients présentant des infections avant le traitement se sont aggravés et sont décédés, tandis que d’autres ont obtenu une rémission complète. Les patients présentant des infections ne doivent être traités que si le bénéfice potentiel justifie le risque, et l’infection doit être contrôlée avant le début ou la reprise du traitement.

Effets sur les organes

• Foie : des élévations des tests de la fonction hépatique sont survenues et étaient généralement réversibles.
• Rein : une toxicité est survenue à fortes doses. Aux doses recommandées, les élévations de la créatinine étaient généralement légères et réversibles, mais certains patients dont la fonction rénale était normale à l’inclusion ont présenté une toxicité rénale légère à modérée à la fin du traitement.
• Peau : les éruptions sont fréquentes, parfois sévères, et peuvent s’aggraver si le traitement se poursuit.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Potentiel génotoxique : les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendant le traitement ni pendant les 3 mois qui suivent. Une contraception efficace est requise chez les femmes en âge de procréer pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose, et chez les patients de sexe masculin dont les partenaires sont en âge de procréer pendant au moins 3 mois après celle-ci. En cas de grossesse, un conseil génétique doit être envisagé.
• Grossesse : il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction et la pentostatine s’est révélée tératogène chez les rongeurs. Elle n’est pas recommandée pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace ; une patiente qui débute une grossesse doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si la pentostatine passe dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons, les mères ne doivent pas allaiter pendant le traitement ni pendant la semaine qui suit la dernière dose.
• Fertilité : aucune étude de fertilité n’a été menée chez l’animal ; voir le RCP pour plus d’informations.

Sodium

Chaque flacon contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

La pentostatine a une influence faible à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être prudents après la dose.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C ; la chaîne du froid doit être maintenue de la livraison jusqu’à la pharmacie hospitalière. Le médicament est fourni en flacons de verre de type I de 10 mg à dose unique avec des bouchons en silicone, un flacon par boîte. Pour la solution reconstituée, voir Durée de conservation.

3 ans. Après reconstitution, et après toute dilution supplémentaire pour la perfusion, la solution doit être utilisée dans les 8 heures et ne pas être conservée au-dessus de 25 °C ; l’administration immédiate est recommandée.

Sur ordonnance uniquement (Rx). La pentostatine doit être administrée sous la supervision d’un médecin qualifié expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse, en injection ou perfusion intraveineuse à l’hôpital ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Comme médicament réfrigéré, elle voyage dans la chaîne du froid à 2–8 °C.