Pentostatine

Pentostatine is een krachtige overgangstoestandremmer van het enzym adenosinedeaminase (ADA). De ADA-activiteit is het hoogst in cellen van het lymfoïde systeem, hoger in T-cellen dan in B-cellen en hoger bij T-celmaligniteiten dan bij B-celmaligniteiten. Pentostatine is werkzaam tegen verschillende lymfoïde neoplasmata, maar het meest werkzaam tegen indolente neoplasmata met lage ADA-concentraties, zoals haarcelleukemie.

Werkingsmechanisme

• ADA-remming: door ADA te blokkeren voorkomt pentostatine de afbraak van adenosine en deoxyadenosine. De daaruit voortvloeiende stijging van intracellulair deoxyadenosinetrifosfaat (dATP) blokkeert vermoedelijk de DNA-synthese door remming van ribonucleotidereductase.
• Andere cytotoxische effecten: directe remming van de RNA-synthese en toegenomen DNA-schade kunnen ook bijdragen aan het cytotoxische effect, dat celcyclusspecifiek is (S-fase).
• Haarcelleukemie: het precieze antitumormechanisme van pentostatine bij deze ziekte is niet bekend.
• Immuuneffecten: pentostatine is lymfotoxisch en immunosuppressief, met name door onderdrukking van de CD4+-lymfocytensubset (zie Bijwerkingen).

Farmacokinetiek

• Absorptie: wordt niet oraal geabsorbeerd en wordt daarom intraveneus toegediend. De farmacokinetiek is lineair: de plasmaconcentraties stijgen evenredig met de dosis.
• Distributie: na een enkele dosis van 4 mg/m², toegediend als infusie over 5 minuten, bedroeg de distributiehalfwaardetijd 11 minuten. De plasma-eiwitbinding is laag (ongeveer 4%). Pentostatine passeert de bloed-hersenbarrière en geeft meetbare concentraties in de liquor cerebrospinalis; bij ratten was de radioactiviteit het hoogst in de nieren en kwam er zeer weinig in het centrale zenuwstelsel terecht.
• Metabolisme: voornamelijk in de lever, maar slechts kleine hoeveelheden worden gemetaboliseerd.
• Eliminatie: gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd 5,7 uur (bereik 2,6 tot 10 uur) en gemiddelde plasmaklaring 68 ml/min/m². Ongeveer 90% van de dosis werd in de urine uitgescheiden als onveranderd pentostatine en/of metabolieten, gemeten als ADA-remmende activiteit.
• Nierfunctie: de klaring correleert rechtstreeks met de creatinineklaring (tussen 60 en 130 ml/min). Bij twee patiënten met een creatinineklaring lager dan 50 ml/min was de halfwaardetijd ongeveer 18 uur, vergeleken met ongeveer 6 uur bij patiënten met een creatinineklaring hoger dan 60 ml/min.

• Haarcelleukemie: pentostatine is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met haarcelleukemie. De ziekte komt voor bij volwassenen, meestal in het zesde levensdecennium.

• Overgevoeligheid voor pentostatine of voor een van de hulpstoffen.
• Verminderde nierfunctie (creatinineklaring lager dan 60 ml/min).
• Actieve infectie.

Pentostatine is lymfotoxisch. Naast onderdrukking van het beenmerg werkt het immunosuppressief, vooral via de CD4+-lymfocytensubset: CD4+-aantallen onder 200 per µl zijn gebruikelijk tijdens de behandeling en kunnen daarna langer dan 6 maanden aanhouden. Afgezien van frequente herpes zoster-infecties zijn de klinische gevolgen hiervan niet goed bekend, en er zijn momenteel geen aanwijzingen voor meer secundaire kankers. In onderzoeken naar haarcelleukemie had de meerderheid van de patiënten ten minste één ongewenst voorval. Misselijkheid en/of braken of leukopenie trof ongeveer 60% van de patiënten, en koorts, huiduitslag en vermoeidheid ongeveer 40%. De meeste voorvallen waren licht of matig en werden minder frequent naarmate de behandeling voortduurde; 12% van de patiënten stopte vanwege een ongewenst voorval. Er werden geen extravasatieletsels geregistreerd. Het kan moeilijk zijn om geneesmiddelgerelateerde voorvallen te onderscheiden van voorvallen door de ziekte zelf.

De onderstaande reacties werden geregistreerd in onderzoeken naar haarcelleukemie en bij gebruik na vergunningverlening, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen voor niet-goedgekeurde indicaties. De groep ‘Vaak’ bevat reacties die werden gezien bij ten minste 3% van de patiënten in de beginfase van de SWOG-studie; de groepen ‘Soms’ en ‘Zelden’ zijn gebaseerd op 1.549 patiënten in onderzoeken na het in de handel brengen tot oktober 2005. De tabel in de SmPC bevat meer termen.

Zeer vaak (≥1/10): Infecties: infectie van de bovenste luchtwegen, rinitis, faryngitis, virale infectie. Bloed: leukopenie, trombocytopenie, anemie, eosinofilie, hypochrome anemie, pancytopenie, bloedafwijkingen. Immuunsysteem: allergische reactie. Zenuwstelsel: hoofdpijn, neurotoxiciteit. Ademhaling: hoesten, longaandoeningen. Maagdarmstelsel: misselijkheid en/of braken, diarree, buikpijn, anorexie, rectale aandoening, rectale bloeding. Lever: verhoogde leverfunctietests, geelzucht, hyperbilirubinemie, verhoogde ALAT en ASAT. Huid: huiduitslag, pruritus, zweten, maculopapulaire uitslag, huidaandoeningen. Skeletspierstelsel: myalgie, botaandoening, artropathie. Nieren en urinewegen: urogenitale aandoening, verhoogd ureumstikstof in het bloed. Algemeen: koorts, vermoeidheid, rillingen, asthenie, pijn.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): Infecties: herpes zoster, niet-gespecificeerde infectie, sinusitis, cellulitis, bacteriële infectie, pneumonie, conjunctivitis, furunculose, herpes simplex, bronchitis, sepsis, urineweginfectie, huidabces, orale candidiasis, schimmelinfectie van de huid, perianaal abces, E. coli-pneumonie, schimmelpneumonie, septische shock, stafylokokkeninfectie, urosepsis, osteomyelitis. Neoplasmata: neoplasma, huidkanker. Bloed: agranulocytose, acute leukemie, febriele neutropenie, ecchymose, lymfadenopathie, splenomegalie. Immuunsysteem: graft-versus-hostziekte (alleen gemeld in onderzoeken naar die aandoening). Stofwisseling: dehydratie, jicht, elektrolytenstoornis, hypercalciëmie, hyponatriëmie, hyperglykemie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd LDH. Psychisch: angst, depressie, nervositeit, abnormale dromen, verminderd of verloren libido, emotionele instabiliteit, hallucinaties, vijandigheid, neurose, abnormaal denken, depersonalisatie. Zenuwstelsel: verwardheid, duizeligheid, slapeloosheid, paresthesie, somnolentie, amnesie, ataxie, convulsies, dysartrie, dysgeusie, encefalitis, hyperkinesie, meningisme, neuralgie, neuritis, neuropathie, paralyse, syncope, tremor, vertigo, hypo-esthesie. Oog: droog oog, obstructie van het traankanaal, fotofobie, retinopathie, abnormaal zien, vaste pupil, verhoogde tranenvloed, oogpijn. Oor: doofheid, oorpijn, labyrintitis, tinnitus. Hart: angina pectoris, aritmie, atrioventriculair blok, bradycardie, ventriculaire extrasystolen, hartstilstand, hartfalen, pericardeffusie, sinusarrest, tachycardie, atriumfibrilleren, congestief hartfalen, blozen, abnormaal ECG. Bloedvaten: bloeding, hypotensie, hypertensie, diepe tromboflebitis, flebitis, vasculitis. Ademhaling: astma, dyspneu, larynxoedeem, longoedeem, longembolie, epistaxis. Maagdarmstelsel: tandaandoening, dyspepsie, gingivitis, stomatitis, constipatie, dysfagie, flatulentie, glossitis, ileïtis, droge mond. Huid: droge huid, urticaria, acne, alopecia, eczeem, petechiale uitslag, fotosensitiviteitsreactie, exfoliatieve dermatitis, huidverkleuring, bulleuze dermatitis, seborroe. Skeletspierstelsel: artralgie, artritis. Nieren en urinewegen: verhoogd creatinine, nierinsufficiëntie, nefropathie, nierfalen, nefrolithiase, acuut nierfalen, dysurie, urineretentie. Voortplanting: amenorroe, knobbel in de borst, erectiele disfunctie. Algemeen: pijn op de borst, overlijden, gezichtsoedeem, perifeer oedeem, griepachtige verschijnselen, rugpijn, duizeligheid.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): acute gastro-enteritis, pulmonale aspergillose, Clostridium difficile-colitis, cystitis, cytomegalovirusinfectie; tumorlysissyndroom; pure rode-cel-aplasie, auto-immuun hemolytische anemie, hemolytische anemie, aplastische anemie, hemolytisch-uremisch syndroom, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura; transplantaatfalen; hyperkaliëmie, hypokaliëmie, verminderde zuurstofsaturatie; cardiomyopathie, myocardinfarct; capillairlekkagesyndroom; acuut respiratoir distress-syndroom bij volwassenen, acuut ademhalingsfalen, bronchospasme, pleurale effusie, pneumothorax, bloeding in de luchtwegen, piepende ademhaling; acute enteritis; angioneurotisch oedeem; pijn in een extremiteit; hemorragische cystitis; mucositis, multiorgaanfalen.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): oesofageale candidiasis; auto-immuun trombocytopenie; anafylaxie; vochtoverbelasting, hypocalciëmie; vermoedelijke dementie van het alzheimertype, grand mal-convulsies, migraine, verergering van de ziekte van Parkinson, petit mal-epilepsie; blefaritis; pericarditis, verlaagde ejectiefractie; shock; alveolitis, fibroserende alveolitis, cryptogene organiserende pneumonie, diffuse alveolaire schade, obstructieve luchtwegaandoening, alveolaire pulmonale bloeding; pemphigus, syndroom van Stevens-Johnson; systemisch inflammatoir responssyndroom, zwakte van de onderste ledematen.

Zeer zelden (<1/10.000): unilaterale uveïtis met verlies van het gezichtsvermogen.

Ernstige reacties waarop moet worden gelet zijn onder meer ernstige myelosuppressie en infectie, neurotoxiciteit, nier- en levertoxiciteit, ernstige huiduitslag en fatale longtoxiciteit bij combinatie met fludarabine.

• Fludarabinefosfaat: niet aanbevolen. In een onderzoek bij refractaire chronische lymfatische leukemie kregen 4 van de 6 patiënten die pentostatine in de aanbevolen dosis samen met fludarabinefosfaat kregen een ernstige of fatale longtoxiciteit.
• Hooggedoseerd cyclofosfamide: niet aanbevolen. In de literatuur zijn fataal acuut longoedeem en hypotensie gemeld toen pentostatine werd gecombineerd met carmustine, etoposide en hooggedoseerd cyclofosfamide in een ablatief regime voor beenmergtransplantatie.
• Vidarabine: biochemische onderzoeken tonen aan dat pentostatine de effecten van vidarabine, een purinenucleoside met antivirale activiteit, versterkt. Gelijktijdig gebruik van beide kan de bijwerkingen van elk versterken, en een therapeutisch voordeel is niet aangetoond.
• Allopurinol: beide geneesmiddelen worden geassocieerd met huiduitslag. Bij 25 refractaire patiënten die beide kregen, leek de combinatie niet meer huiduitslag te veroorzaken dan pentostatine alleen, maar één patiënt kreeg een fatale overgevoeligheidsvasculitis en er kon niet worden vastgesteld of de combinatie daarvoor verantwoordelijk was.

Pentostatine moet worden toegediend onder toezicht van een gekwalificeerde arts met ervaring in kankerchemotherapie en is bedoeld voor volwassenen. De gereconstitueerde oplossing bevat 2 mg/ml; de SmPC (rubriek 6.6) beschrijft de stappen voor reconstitutie en verdunning. Vóór elke dosis moeten patiënten worden gehydrateerd met 500 tot 1.000 ml glucoseoplossing 5%, alleen of in fysiologische zoutoplossing 0,18% of 0,9%, of een gelijkwaardige glucose-/zoutoplossing die in de SmPC wordt genoemd, en daarna moet nog eens 500 ml worden gegeven.

Aanbevolen dosis

• 4 mg/m² als enkelvoudige dosis om de week, via intraveneuze bolusinjectie of verdund in een groter volume en toegediend als infusie gedurende 20–30 minuten.
• Hogere doses worden niet aanbevolen. In klinische onderzoeken werden geen extravasatieletsels gemeld.

Duur van de behandeling

• De optimale duur is niet vastgesteld. Als er geen ernstige toxiciteit is en de patiënt blijft verbeteren, wordt de behandeling voortgezet tot volledige remissie; twee extra doses na volledige remissie worden aanbevolen, hoewel dit niet volledig is vastgesteld.
• De respons wordt na 6 maanden beoordeeld. De behandeling wordt gestopt als noch een volledige noch een gedeeltelijke remissie is bereikt. Bij een gedeeltelijke remissie wordt de behandeling voortgezet om een volledige te bereiken. Als de beste respons na 12 maanden slechts een gedeeltelijke remissie is, wordt aanbevolen te stoppen.

Dosisaanpassingen

• Afzonderlijke doses moeten bij ernstige bijwerkingen mogelijk worden uitgesteld of gestopt. De behandeling moet worden gestopt bij patiënten met ernstige huiduitslag en worden uitgesteld of gestopt bij aanwijzingen voor toxiciteit van het zenuwstelsel.
• Bij patiënten met een actieve infectie wordt de behandeling uitgesteld en kan zij worden hervat zodra de infectie onder controle is.
• Cytopenieën: bij aanvang van de behandeling wordt geen dosisverlaging aanbevolen bij anemie, neutropenie of trombocytopenie, en evenmin tijdens de behandeling bij anemie of trombocytopenie. Pentostatine moet worden uitgesteld als bij een patiënt met een neutrofielenaantal bij aanvang boven 500 cellen/mm³ het aantal onder 200 cellen/mm³ daalt, en kan worden hervat wanneer het aantal terugkeert naar de waarde van vóór de behandeling.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: de creatinineklaring moet vóór elke toediening worden bepaald. De ervaring bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 60 ml/min is beperkt (zie Contra-indicaties).
• Leverfunctiestoornis: de ervaring is beperkt, dus behandel met voorzichtigheid.
• Ouderen: de dosis is dezelfde (4 mg/m² om de week). In onderzoeken met patiënten ouder dan 65 jaar werden geen leeftijdsspecifieke bijwerkingen gemeld.
• Kinderen: haarcelleukemie is een ziekte van volwassenen; de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn niet vastgesteld.

Toezicht en controle

• Doses boven de aanbevolen doses worden niet geadviseerd: in fase I-onderzoeken met 20–50 mg/m² per cyclus trof ernstige dosisbeperkende toxiciteit de nieren, de lever, de longen en het centrale zenuwstelsel.
• Vóór aanvang wordt de nierfunctie (serumcreatinine en/of creatinineklaring) beoordeeld. Vóór elke dosis en met tussenpozen tijdens de behandeling worden een volledig bloedbeeld, serumcreatinine en ureumstikstof in het bloed gecontroleerd. Haarcellen in het perifere bloed worden periodiek gecontroleerd, en beenmergaspiraten en -biopten om de 2–3 maanden kunnen nodig zijn om de respons te beoordelen.
• Bij het starten van de behandeling bij patiënten in een slechte algemene toestand is bijzondere zorg nodig.

Myelosuppressie en infectie

• Myelosuppressie kan optreden, vooral in de eerste cycli, en de neutropenie verergerde in de eerste cycli bij progressieve ziekte, zodat vaak bloedtellingen nodig zijn. Als na de beginfase ernstige neutropenie aanhoudt, moet de ziekte, inclusief het beenmerg, opnieuw worden beoordeeld.
• Sommige patiënten met infecties vóór de behandeling verslechterden en overleden, terwijl anderen een volledige remissie bereikten. Patiënten met infecties mogen alleen worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel het risico rechtvaardigt, en de infectie moet onder controle zijn voordat de behandeling begint of wordt hervat.

Effecten op organen

• Lever: verhoogde leverfunctiewaarden traden op en waren over het algemeen reversibel.
• Nier: toxiciteit trad op bij hoge doses. Bij de aanbevolen doses waren stijgingen van het creatinine meestal gering en reversibel, maar sommige patiënten met een normale nierfunctie bij aanvang hadden aan het einde van de behandeling lichte tot matige niertoxiciteit.
• Huid: huiduitslag komt vaak voor, is soms ernstig en kan verergeren als de behandeling wordt voortgezet.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Genotoxisch potentieel: mannen mogen tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna geen kind verwekken. Effectieve anticonceptie is vereist bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis, en bij mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden gedurende ten minste 3 maanden daarna. Als er zwangerschap optreedt, moet genetische counseling worden overwogen.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan en pentostatine was teratogeen bij knaagdieren. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken; een patiënte die zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of pentostatine in de moedermelk terechtkomt. Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen bij zuigelingen mogen moeders tijdens de behandeling en gedurende de week na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen dierstudies naar vruchtbaarheid uitgevoerd; zie de SmPC voor meer informatie.

Natrium

Elke injectieflacon bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op rijvaardigheid

Pentostatine heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten na de dosis voorzichtig zijn.

Bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C; de koude keten moet worden gehandhaafd vanaf de levering tot aan de ziekenhuisapotheek. Het geneesmiddel wordt geleverd in injectieflacons voor eenmalig gebruik van 10 mg van glas type I met siliconen stoppen, één injectieflacon per doos. Voor de gereconstitueerde oplossing, zie Houdbaarheid.

3 jaar. Na reconstitutie en na elke verdere verdunning voor infusie moet de oplossing binnen 8 uur worden gebruikt en niet boven 25 °C worden bewaard; onmiddellijke toediening wordt aanbevolen.

Uitsluitend op recept (Rx). Pentostatine moet worden toegediend onder toezicht van een gekwalificeerde arts met ervaring in kankerchemotherapie, als intraveneuze injectie of infusie in het ziekenhuis, daarom wordt het geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. Als gekoeld geneesmiddel wordt het vervoerd in de koude keten bij 2–8 °C.