Pentostatin

Pentostatin ist ein potenter Übergangszustandshemmer des Enzyms Adenosindesaminase (ADA). Die ADA-Aktivität ist in den Zellen des lymphatischen Systems am höchsten, in T-Zellen höher als in B-Zellen und bei T-Zell-Malignomen höher als bei B-Zell-Malignomen. Pentostatin ist gegen mehrere lymphatische Neoplasien wirksam, am stärksten jedoch gegen indolente Neoplasien mit niedrigen ADA-Konzentrationen, wie die Haarzellleukämie.

Wirkmechanismus

• ADA-Hemmung: Durch die Blockade der ADA verhindert Pentostatin den Abbau von Adenosin und Desoxyadenosin. Der dadurch entstehende Anstieg von intrazellulärem Desoxyadenosintriphosphat (dATP) blockiert vermutlich die DNA-Synthese, indem er die Ribonukleotid-Reduktase hemmt.
• Weitere zytotoxische Wirkungen: Die direkte Hemmung der RNA-Synthese und eine verstärkte DNA-Schädigung können ebenfalls zur zytotoxischen Wirkung beitragen, die zellzyklusspezifisch ist (S-Phase).
• Haarzellleukämie: Der genaue Antitumor-Mechanismus von Pentostatin bei dieser Erkrankung ist nicht bekannt.
• Immunologische Wirkungen: Pentostatin ist lymphotoxisch und immunsuppressiv, insbesondere durch die Unterdrückung der CD4+-Lymphozyten-Subpopulation (siehe Nebenwirkungen).

Pharmakokinetik

• Resorption: wird nicht oral resorbiert und deshalb intravenös gegeben. Die Pharmakokinetik ist linear: Die Plasmakonzentrationen steigen proportional zur Dosis.
• Verteilung: Nach einer Einzeldosis von 4 mg/m², infundiert über 5 Minuten, betrug die Verteilungshalbwertszeit 11 Minuten. Die Plasmaproteinbindung ist gering (etwa 4 %). Pentostatin überwindet die Blut-Hirn-Schranke und führt zu messbaren Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis; bei Ratten war die Radioaktivität in den Nieren am höchsten, wobei nur sehr wenig in das zentrale Nervensystem gelangte.
• Metabolismus: hauptsächlich in der Leber, es werden jedoch nur geringe Mengen metabolisiert.
• Elimination: mittlere Eliminationshalbwertszeit 5,7 Stunden (Bereich 2,6 bis 10 Stunden) und mittlere Plasma-Clearance 68 ml/min/m². Etwa 90 % der Dosis wurden als unverändertes Pentostatin und/oder Metaboliten im Urin ausgeschieden, gemessen als ADA-hemmende Aktivität.
• Nierenfunktion: Die Clearance korreliert direkt mit der Kreatinin-Clearance (zwischen 60 und 130 ml/min). Bei zwei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min betrug die Halbwertszeit etwa 18 Stunden, verglichen mit etwa 6 Stunden bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 60 ml/min.

• Haarzellleukämie: Pentostatin ist als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit Haarzellleukämie angezeigt. Die Erkrankung tritt bei Erwachsenen auf, am häufigsten im sechsten Lebensjahrzehnt.

• Überempfindlichkeit gegen Pentostatin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min).
• Aktive Infektion.

Pentostatin ist lymphotoxisch. Neben der Unterdrückung des Knochenmarks wirkt es immunsuppressiv, vor allem über die CD4+-Lymphozyten-Subpopulation: CD4+-Zahlen unter 200 pro µl sind während der Behandlung üblich und können danach mehr als 6 Monate bestehen bleiben. Abgesehen von häufigen Herpes-zoster-Infektionen sind die klinischen Folgen davon nicht gut bekannt, und derzeit gibt es keinen Hinweis auf vermehrte Zweitmalignome. In Studien zur Haarzellleukämie hatten die meisten Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis. Übelkeit und/oder Erbrechen oder Leukopenie betrafen etwa 60 % der Patienten, Fieber, Hautausschlag und Erschöpfung etwa 40 %. Die meisten Ereignisse waren leicht oder mäßig und wurden im Verlauf der Behandlung seltener; 12 % der Patienten brachen die Behandlung wegen eines unerwünschten Ereignisses ab. Es wurden keine Extravasationsverletzungen verzeichnet. Es kann schwierig sein, arzneimittelbedingte Ereignisse von krankheitsbedingten zu unterscheiden.

Die nachstehenden Reaktionen wurden in Studien zur Haarzellleukämie und bei der Anwendung nach der Zulassung dokumentiert, allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln bei nicht zugelassenen Anwendungsgebieten. In der Gruppe „Häufig“ sind Reaktionen aufgeführt, die in der Anfangsphase der SWOG-Studie bei mindestens 3 % der Patienten auftraten; die Gruppen „Gelegentlich“ und „Selten“ beruhen auf 1.549 Patienten in Studien nach der Markteinführung bis Oktober 2005. Die Tabelle der Fachinformation enthält weitere Begriffe.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen: Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis, Pharyngitis, Virusinfektion. Blut: Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Eosinophilie, hypochrome Anämie, Panzytopenie, Blutbildveränderungen. Immunsystem: allergische Reaktion. Nervensystem: Kopfschmerzen, Neurotoxizität. Atemwege: Husten, Lungenerkrankungen. Magen-Darm-Trakt: Übelkeit und/oder Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Anorexie, Rektumerkrankung, rektale Blutung. Leber: erhöhte Leberfunktionswerte, Ikterus, Hyperbilirubinämie, erhöhte ALT und AST. Haut: Hautausschlag, Pruritus, Schwitzen, makulopapulöser Hautausschlag, Hauterkrankungen. Muskel-Skelett-System: Myalgie, Knochenerkrankung, Arthropathie. Niere und Harnwege: Erkrankung des Urogenitalsystems, erhöhter Harnstoff-Stickstoff im Blut. Allgemein: Fieber, Erschöpfung, Schüttelfrost, Asthenie, Schmerzen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektionen: Herpes zoster, nicht näher bezeichnete Infektion, Sinusitis, Zellulitis, bakterielle Infektion, Pneumonie, Konjunktivitis, Furunkulose, Herpes simplex, Bronchitis, Sepsis, Harnwegsinfektion, Hautabszess, orale Candidose, Pilzinfektion der Haut, perianaler Abszess, E.-coli-Pneumonie, Pilzpneumonie, septischer Schock, Staphylokokkeninfektion, Urosepsis, Osteomyelitis. Neubildungen: Neubildung, Hautkrebs. Blut: Agranulozytose, akute Leukämie, febrile Neutropenie, Ekchymose, Lymphadenopathie, Splenomegalie. Immunsystem: Graft-versus-Host-Krankheit (nur in Studien zu dieser Erkrankung berichtet). Stoffwechsel: Dehydratation, Gicht, Elektrolytstörung, Hyperkalzämie, Hyponatriämie, Hyperglykämie, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, erhöhte LDH. Psyche: Angst, Depression, Nervosität, abnorme Träume, verminderte oder verlorene Libido, emotionale Labilität, Halluzinationen, Feindseligkeit, Neurose, abnormes Denken, Depersonalisation. Nervensystem: Verwirrtheit, Schwindel, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Somnolenz, Amnesie, Ataxie, Krampfanfälle, Dysarthrie, Dysgeusie, Enzephalitis, Hyperkinesie, Meningismus, Neuralgie, Neuritis, Neuropathie, Lähmung, Synkope, Tremor, Vertigo, Hypästhesie. Auge: trockenes Auge, Tränenwegverschluss, Photophobie, Retinopathie, Sehstörung, fixierte Pupille, vermehrter Tränenfluss, Augenschmerzen. Ohr: Taubheit, Ohrenschmerzen, Labyrinthitis, Tinnitus. Herz: Angina pectoris, Arrhythmie, atrioventrikulärer Block, Bradykardie, ventrikuläre Extrasystolen, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Sinusarrest, Tachykardie, Vorhofflimmern, kongestive Herzinsuffizienz, Flush, abnormes EKG. Gefäße: Blutung, Hypotonie, Hypertonie, tiefe Thrombophlebitis, Phlebitis, Vaskulitis. Atemwege: Asthma, Dyspnoe, Kehlkopfödem, Lungenödem, Lungenembolie, Epistaxis. Magen-Darm-Trakt: Zahnerkrankung, Dyspepsie, Gingivitis, Stomatitis, Obstipation, Dysphagie, Flatulenz, Glossitis, Ileitis, Mundtrockenheit. Haut: trockene Haut, Urtikaria, Akne, Alopezie, Ekzem, petechialer Ausschlag, Photosensibilitätsreaktion, exfoliative Dermatitis, Hautverfärbung, bullöse Dermatitis, Seborrhö. Muskel-Skelett-System: Arthralgie, Arthritis. Niere und Harnwege: erhöhtes Kreatinin, Niereninsuffizienz, Nephropathie, Nierenversagen, Nephrolithiasis, akutes Nierenversagen, Dysurie, Harnverhalt. Fortpflanzungssystem: Amenorrhö, Knoten in der Brust, erektile Dysfunktion. Allgemein: Brustschmerzen, Tod, Gesichtsödem, periphere Ödeme, grippeähnliche Symptome, Rückenschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): akute Gastroenteritis, pulmonale Aspergillose, Clostridium-difficile-Kolitis, Zystitis, Zytomegalievirus-Infektion; Tumorlysesyndrom; reine Erythroblastopenie, autoimmunhämolytische Anämie, hämolytische Anämie, aplastische Anämie, hämolytisch-urämisches Syndrom, idiopathische thrombozytopenische Purpura, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura; Transplantatversagen; Hyperkaliämie, Hypokaliämie, verminderte Sauerstoffsättigung; Kardiomyopathie, Myokardinfarkt; Kapillarlecksyndrom; Atemnotsyndrom des Erwachsenen, akutes Atemversagen, Bronchospasmus, Pleuraerguss, Pneumothorax, Blutung der Atemwege, Giemen; akute Enteritis; angioneurotisches Ödem; Schmerzen in einer Extremität; hämorrhagische Zystitis; Mukositis, Multiorganversagen.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Candidose der Speiseröhre; autoimmune Thrombozytopenie; Anaphylaxie; Flüssigkeitsüberladung, Hypokalzämie; vermutete Demenz vom Alzheimer-Typ, Grand-Mal-Krampfanfälle, Migräne, Verschlechterung der Parkinson-Krankheit, Petit-Mal-Epilepsie; Blepharitis; Perikarditis, verminderte Ejektionsfraktion; Schock; Alveolitis, fibrosierende Alveolitis, kryptogene organisierende Pneumonie, diffuse Alveolarschädigung, obstruktive Atemwegserkrankung, alveoläre Lungenblutung; Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom; systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, Schwäche der unteren Gliedmaßen.

Sehr selten (<1/10.000): einseitige Uveitis mit Sehverlust.

Zu den schwerwiegenden Reaktionen, auf die zu achten ist, gehören eine schwere Myelosuppression und Infektion, Neurotoxizität, Nieren- und Lebertoxizität, schwerer Hautausschlag sowie tödliche pulmonale Toxizität bei Kombination mit Fludarabin.

• Fludarabinphosphat: nicht empfohlen. In einer Studie bei refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie hatten 4 von 6 Patienten, die Pentostatin in der empfohlenen Dosis zusammen mit Fludarabinphosphat erhielten, eine schwere oder tödliche pulmonale Toxizität.
• Hochdosiertes Cyclophosphamid: nicht empfohlen. In der Literatur wurden tödliches akutes Lungenödem und Hypotonie berichtet, als Pentostatin in einem ablativen Regime für die Knochenmarktransplantation mit Carmustin, Etoposid und hochdosiertem Cyclophosphamid kombiniert wurde.
• Vidarabin: Biochemische Studien zeigen, dass Pentostatin die Wirkungen von Vidarabin, einem Purinnukleosid mit antiviraler Aktivität, verstärkt. Die gleichzeitige Anwendung beider kann die Nebenwirkungen beider Substanzen verstärken, und ein therapeutischer Nutzen ist nicht belegt.
• Allopurinol: Beide Arzneimittel werden mit Hautausschlag in Verbindung gebracht. Bei 25 refraktären Patienten, die beide erhielten, schien die Kombination nicht mehr Hautausschlag zu verursachen als Pentostatin allein, aber ein Patient erlitt eine tödliche Überempfindlichkeitsvaskulitis, und es konnte nicht geklärt werden, ob die Kombination dafür verantwortlich war.

Pentostatin muss unter der Aufsicht eines qualifizierten, in der Chemotherapie bei Krebserkrankungen erfahrenen Arztes gegeben werden und ist für Erwachsene bestimmt. Die rekonstituierte Lösung enthält 2 mg/ml; die Fachinformation (Abschnitt 6.6) beschreibt die Schritte der Rekonstitution und Verdünnung. Vor jeder Dosis sollten die Patienten mit 500 bis 1.000 ml Glucoselösung 5 %, allein oder in Kochsalzlösung 0,18 % oder 0,9 %, oder mit einer in der Fachinformation genannten gleichwertigen Glucose-/Kochsalzlösung hydriert werden, und danach sollten weitere 500 ml gegeben werden.

Empfohlene Dosis

• 4 mg/m² als Einzeldosis jede zweite Woche, als intravenöse Bolusinjektion oder verdünnt in einem größeren Volumen und infundiert über 20–30 Minuten.
• Höhere Dosen werden nicht empfohlen. In klinischen Studien wurden keine Extravasationsverletzungen berichtet.

Dauer der Behandlung

• Die optimale Dauer wurde nicht bestimmt. Wenn keine schwere Toxizität auftritt und sich der Zustand des Patienten weiter bessert, wird die Behandlung bis zur vollständigen Remission fortgesetzt; zwei weitere Dosen nach vollständiger Remission werden empfohlen, obwohl dies nicht vollständig belegt ist.
• Das Ansprechen wird nach 6 Monaten beurteilt. Die Behandlung wird abgebrochen, wenn weder eine vollständige noch eine partielle Remission erreicht wurde. Bei einer partiellen Remission wird die Behandlung fortgesetzt, um eine vollständige zu erreichen. Wenn das beste Ansprechen nach 12 Monaten nur eine partielle Remission ist, wird ein Abbruch empfohlen.

Dosisanpassungen

• Einzelne Dosen müssen bei schweren Nebenwirkungen möglicherweise ausgesetzt oder abgebrochen werden. Die Behandlung sollte bei Patienten mit schwerem Hautausschlag abgebrochen und bei Anzeichen einer Toxizität des Nervensystems ausgesetzt oder abgebrochen werden.
• Bei Patienten mit einer aktiven Infektion wird die Behandlung ausgesetzt und kann wieder aufgenommen werden, sobald die Infektion unter Kontrolle ist.
• Zytopenien: Zu Beginn der Behandlung wird bei Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie keine Dosisreduktion empfohlen, ebenso nicht während der Behandlung bei Anämie oder Thrombozytopenie. Pentostatin sollte ausgesetzt werden, wenn bei einem Patienten mit einer Ausgangs-Neutrophilenzahl über 500 Zellen/mm³ die Zahl unter 200 Zellen/mm³ fällt, und kann wieder aufgenommen werden, wenn die Zahl auf den Wert vor der Behandlung zurückkehrt.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Gabe bestimmt werden. Die Erfahrung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min ist begrenzt (siehe Gegenanzeigen).
• Leberfunktionsstörung: Die Erfahrung ist begrenzt, daher ist mit Vorsicht zu behandeln.
• Ältere Patienten: Die Dosis ist dieselbe (4 mg/m² jede zweite Woche). In Studien, die Patienten über 65 Jahre einschlossen, wurden keine altersspezifischen Nebenwirkungen berichtet.
• Kinder: Die Haarzellleukämie ist eine Erkrankung des Erwachsenenalters; Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht nachgewiesen.

Überwachung und Kontrolle

• Dosen oberhalb der empfohlenen werden nicht angeraten: In Phase-I-Studien mit 20–50 mg/m² pro Zyklus betraf die schwere dosislimitierende Toxizität die Nieren, die Leber, die Lunge und das zentrale Nervensystem.
• Vor Beginn wird die Nierenfunktion (Serumkreatinin und/oder Kreatinin-Clearance) beurteilt. Vor jeder Dosis sowie in Abständen während der Behandlung werden ein großes Blutbild, das Serumkreatinin und der Harnstoff-Stickstoff im Blut kontrolliert. Haarzellen im peripheren Blut werden regelmäßig kontrolliert, und zur Beurteilung des Ansprechens können alle 2–3 Monate Knochenmarkaspirate und -biopsien erforderlich sein.
• Bei Behandlungsbeginn bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand ist besondere Vorsicht geboten.

Myelosuppression und Infektion

• Eine Myelosuppression kann auftreten, insbesondere in den ersten Zyklen, und die Neutropenie verschlechterte sich in den ersten Zyklen bei fortschreitender Erkrankung, daher sind häufige Blutbildkontrollen erforderlich. Wenn nach den Anfangszyklen eine schwere Neutropenie anhält, sollte die Erkrankung einschließlich des Knochenmarks neu beurteilt werden.
• Bei einigen Patienten mit Infektionen vor der Behandlung kam es zu einer Verschlechterung und zum Tod, während andere eine vollständige Remission erreichten. Patienten mit Infektionen sollten nur behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko rechtfertigt, und die Infektion sollte vor Beginn oder Wiederaufnahme der Behandlung unter Kontrolle gebracht werden.

Wirkungen auf die Organe

• Leber: Erhöhte Leberfunktionswerte traten auf und waren im Allgemeinen reversibel.
• Niere: Toxizität trat bei hohen Dosen auf. Bei den empfohlenen Dosen waren Kreatininanstiege meist gering und reversibel, doch bei einigen Patienten mit zu Beginn normaler Nierenfunktion kam es bis zum Ende der Behandlung zu einer leichten bis mäßigen Nierentoxizität.
• Haut: Hautausschläge sind häufig, manchmal schwer, und können sich bei Fortsetzung der Behandlung verschlimmern.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Genotoxisches Potenzial: Männer sollten während der Behandlung und noch 3 Monate danach kein Kind zeugen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung erforderlich, bei männlichen Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter für mindestens 3 Monate danach. Wenn eine Schwangerschaft eintritt, sollte eine genetische Beratung erwogen werden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigten eine Reproduktionstoxizität, und Pentostatin war bei Nagetieren teratogen. Es wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen; eine Patientin, die schwanger wird, sollte über das mögliche Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Pentostatin in die Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen sollten Mütter während der Behandlung und in der Woche nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt; weitere Informationen siehe Fachinformation.

Natrium

Jede Durchstechflasche enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Pentostatin hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten nach der Gabe vorsichtig sein.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern; die Kühlkette sollte von der Lieferung bis zur Krankenhausapotheke aufrechterhalten werden. Das Arzneimittel wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) zu 10 mg mit Silikonstopfen geliefert, eine Durchstechflasche pro Umkarton. Zur rekonstituierten Lösung siehe Haltbarkeit.

3 Jahre. Nach der Rekonstitution und nach jeder weiteren Verdünnung für die Infusion sollte die Lösung innerhalb von 8 Stunden verwendet und nicht über 25 °C gelagert werden; die sofortige Anwendung wird empfohlen.

Verschreibungspflichtig (Rx). Pentostatin muss unter der Aufsicht eines qualifizierten, in der Chemotherapie bei Krebserkrankungen erfahrenen Arztes als intravenöse Injektion oder Infusion im Krankenhaus gegeben werden und wird daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht. Als gekühltes Arzneimittel wird es in der Kühlkette bei 2–8 °C transportiert.