Пентостатин

Пентостатин — мощный ингибитор переходного состояния фермента аденозиндезаминазы (ADA). Активность ADA наиболее высока в клетках лимфоидной системы, выше в Т-клетках, чем в В-клетках, и выше при Т-клеточных, чем при В-клеточных злокачественных новообразованиях. Пентостатин активен в отношении ряда лимфоидных новообразований, но наиболее активен в отношении индолентных с низкой концентрацией ADA, таких как волосатоклеточный лейкоз.

Механизм действия

• Ингибирование ADA: блокируя ADA, пентостатин препятствует расщеплению аденозина и дезоксиаденозина. Возникающее в результате повышение внутриклеточного дезоксиаденозинтрифосфата (дАТФ), как считается, блокирует синтез ДНК путём ингибирования рибонуклеотидредуктазы.
• Другие цитотоксические эффекты: прямое ингибирование синтеза РНК и усиление повреждения ДНК также могут вносить вклад в цитотоксический эффект, который является циклоспецифичным (S-фаза).
• Волосатоклеточный лейкоз: точный противоопухолевый механизм действия пентостатина при этом заболевании неизвестен.
• Иммунные эффекты: пентостатин обладает лимфотоксичностью и иммуносупрессивным действием, в частности за счёт подавления субпопуляции CD4+-лимфоцитов (см. Побочные эффекты).

Фармакокинетика

• Всасывание: при приёме внутрь не всасывается, поэтому вводится внутривенно. Фармакокинетика линейна: концентрации в плазме растут пропорционально дозе.
• Распределение: после однократной дозы 4 мг/м², введённой в течение 5 минут, период полураспределения составил 11 минут. Связывание с белками плазмы низкое (около 4 %). Пентостатин проникает через гематоэнцефалический барьер и создаёт измеримые концентрации в спинномозговой жидкости; у крыс радиоактивность была наибольшей в почках, при этом в центральную нервную систему попадало очень мало.
• Метаболизм: преимущественно печёночный, но метаболизируются лишь небольшие количества.
• Выведение: средний период полувыведения 5,7 часа (диапазон от 2,6 до 10 часов), средний плазменный клиренс 68 мл/мин/м². Около 90 % дозы выводилось с мочой в виде неизменённого пентостатина и/или метаболитов, определяемых по ингибирующей ADA активности.
• Функция почек: клиренс прямо коррелирует с клиренсом креатинина (в диапазоне от 60 до 130 мл/мин). У двух пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин период полувыведения составил около 18 часов по сравнению с примерно 6 часами у пациентов с клиренсом креатинина выше 60 мл/мин.

• Волосатоклеточный лейкоз: пентостатин показан в монотерапии для лечения взрослых пациентов с волосатоклеточным лейкозом. Заболевание встречается у взрослых, чаще всего в шестом десятилетии жизни.

• Гиперчувствительность к пентостатину или к любому из вспомогательных веществ.
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин).
• Активная инфекция.

Пентостатин лимфотоксичен. Помимо подавления костного мозга, он обладает иммуносупрессивным действием, особенно за счёт субпопуляции CD4+-лимфоцитов: количество CD4+-клеток ниже 200 на мкл обычно наблюдается во время лечения и может сохраняться более 6 месяцев после его окончания. Помимо частых случаев опоясывающего герпеса, клинические последствия этого изучены недостаточно, и в настоящее время нет данных об увеличении числа вторичных злокачественных опухолей. В исследованиях при волосатоклеточном лейкозе у большинства пациентов было как минимум одно нежелательное явление. Тошнота и/или рвота или лейкопения отмечались примерно у 60 % пациентов, а лихорадка, сыпь и утомляемость — примерно у 40 %. Большинство явлений были лёгкими или умеренными и становились реже по мере продолжения лечения; 12 % пациентов прекратили лечение из-за нежелательного явления. Случаев повреждения тканей при экстравазации не зарегистрировано. Бывает трудно отделить явления, связанные с препаратом, от явлений, обусловленных заболеванием.

Приведённые ниже реакции были зарегистрированы в исследованиях при волосатоклеточном лейкозе и при применении после регистрации, отдельно или в комбинации с другими лекарственными препаратами по неодобренным показаниям. В группе частых реакций перечислены реакции, наблюдавшиеся не менее чем у 3 % пациентов на начальной фазе исследования SWOG; группы нечастых и редких реакций основаны на данных 1 549 пациентов в пострегистрационных исследованиях до октября 2005 года. Дополнительные термины приведены в таблице SmPC.

Очень частые (≥1/10): Инфекции: инфекция верхних дыхательных путей, ринит, фарингит, вирусная инфекция. Кровь: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, эозинофилия, гипохромная анемия, панцитопения, отклонения показателей крови. Иммунная система: аллергическая реакция. Нервная система: головная боль, нейротоксичность. Дыхательная система: кашель, заболевания лёгких. Желудочно-кишечный тракт: тошнота и/или рвота, диарея, боль в животе, анорексия, нарушение со стороны прямой кишки, ректальное кровотечение. Печень: повышение показателей функции печени, желтуха, гипербилирубинемия, повышение АЛТ и АСТ. Кожа: сыпь, зуд, потливость, макулопапулёзная сыпь, заболевания кожи. Скелетно-мышечная система: миалгия, заболевание костей, артропатия. Почки и мочевыводящие пути: заболевание мочеполовой системы, повышение азота мочевины в крови. Общие: лихорадка, утомляемость, озноб, астения, боль.

Частые (≥1/100 до <1/10): Инфекции: опоясывающий герпес, неуточнённая инфекция, синусит, целлюлит, бактериальная инфекция, пневмония, конъюнктивит, фурункулёз, простой герпес, бронхит, сепсис, инфекция мочевыводящих путей, абсцесс кожи, кандидоз полости рта, грибковая инфекция кожи, перианальный абсцесс, пневмония, вызванная E. coli, грибковая пневмония, септический шок, стафилококковая инфекция, уросепсис, остеомиелит. Новообразования: новообразование, рак кожи. Кровь: агранулоцитоз, острый лейкоз, фебрильная нейтропения, экхимозы, лимфаденопатия, спленомегалия. Иммунная система: реакция «трансплантат против хозяина» (сообщалось только в исследованиях при этом заболевании). Метаболизм: обезвоживание, подагра, нарушение электролитного баланса, гиперкальциемия, гипонатриемия, гипергликемия, увеличение массы тела, снижение массы тела, повышение ЛДГ. Психика: тревога, депрессия, нервозность, необычные сновидения, снижение или потеря либидо, эмоциональная лабильность, галлюцинации, враждебность, невроз, нарушение мышления, деперсонализация. Нервная система: спутанность сознания, головокружение, бессонница, парестезия, сонливость, амнезия, атаксия, судороги, дизартрия, дисгевзия, энцефалит, гиперкинез, менингизм, невралгия, неврит, нейропатия, паралич, обморок, тремор, вертиго, гипестезия. Орган зрения: сухость глаз, обструкция слёзного протока, светобоязнь, ретинопатия, нарушение зрения, неподвижный зрачок, усиленное слезотечение, боль в глазу. Орган слуха: глухота, боль в ухе, лабиринтит, шум в ушах. Сердце: стенокардия, аритмия, атриовентрикулярная блокада, брадикардия, желудочковая экстрасистолия, остановка сердца, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, остановка синусового узла, тахикардия, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, приливы, изменения на ЭКГ. Сосуды: кровотечение, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, тромбофлебит глубоких вен, флебит, васкулит. Дыхательная система: астма, одышка, отёк гортани, отёк лёгких, эмболия лёгочной артерии, носовое кровотечение. Желудочно-кишечный тракт: заболевание зубов, диспепсия, гингивит, стоматит, запор, дисфагия, метеоризм, глоссит, илеит, сухость во рту. Кожа: сухость кожи, крапивница, акне, алопеция, экзема, петехиальная сыпь, реакция фотосенсибилизации, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи, буллёзный дерматит, себорея. Скелетно-мышечная система: артралгия, артрит. Почки и мочевыводящие пути: повышение креатинина, недостаточность функции почек, нефропатия, почечная недостаточность, нефролитиаз, острая почечная недостаточность, дизурия, задержка мочи. Репродуктивная система: аменорея, уплотнение в молочной железе, эректильная дисфункция. Общие: боль в груди, смерть, отёк лица, периферические отёки, гриппоподобные симптомы, боль в спине, головокружение.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): острый гастроэнтерит, лёгочный аспергиллёз, колит, вызванный Clostridium difficile, цистит, цитомегаловирусная инфекция; синдром лизиса опухоли; парциальная красноклеточная аплазия, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемолитико-уремический синдром, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; несостоятельность трансплантата; гиперкалиемия, гипокалиемия, снижение насыщения крови кислородом; кардиомиопатия, инфаркт миокарда; синдром повышенной проницаемости капилляров; респираторный дистресс-синдром взрослых, острая дыхательная недостаточность, бронхоспазм, плевральный выпот, пневмоторакс, кровотечение из дыхательных путей, свистящее дыхание; острый энтерит; ангионевротический отёк; боль в конечности; геморрагический цистит; мукозит, полиорганная недостаточность.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): кандидоз пищевода; аутоиммунная тромбоцитопения; анафилаксия; перегрузка жидкостью, гипокальциемия; предполагаемая деменция альцгеймеровского типа, судороги типа grand mal, мигрень, ухудшение течения болезни Паркинсона, эпилепсия типа petit mal; блефарит; перикардит, снижение фракции выброса; шок; альвеолит, фиброзирующий альвеолит, криптогенная организующаяся пневмония, диффузное повреждение альвеол, обструктивное заболевание дыхательных путей, альвеолярное лёгочное кровотечение; пузырчатка, синдром Стивенса-Джонсона; синдром системной воспалительной реакции, слабость в нижних конечностях.

Очень редкие (<1/10 000): односторонний увеит с потерей зрения.

К серьёзным реакциям, на которые следует обращать внимание, относятся тяжёлая миелосупрессия и инфекции, нейротоксичность, токсическое действие на почки и печень, тяжёлая сыпь и фатальная лёгочная токсичность при сочетании с флударабином.

• Флударабина фосфат: не рекомендуется. В исследовании при рефрактерном хроническом лимфоцитарном лейкозе у 4 из 6 пациентов, получавших пентостатин в рекомендуемой дозе вместе с флударабина фосфатом, развилась тяжёлая или фатальная лёгочная токсичность.
• Циклофосфамид в высоких дозах: не рекомендуется. В литературе сообщалось о фатальном остром отёке лёгких и артериальной гипотензии при сочетании пентостатина с кармустином, этопозидом и высокими дозами циклофосфамида в абляционной схеме перед трансплантацией костного мозга.
• Видарабин: биохимические исследования показывают, что пентостатин усиливает действие видарабина — пуринового нуклеозида с противовирусной активностью. Совместное применение может усилить нежелательные реакции каждого из препаратов, а терапевтическая польза не установлена.
• Аллопуринол: оба препарата связаны с кожной сыпью. У 25 пациентов с рефрактерным течением, получавших оба препарата, комбинация, по-видимому, не вызывала больше сыпи, чем один пентостатин, однако у одного пациента развился фатальный гиперчувствительный васкулит, и установить, была ли за него ответственна комбинация, не удалось.

Пентостатин должен вводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт противоопухолевой химиотерапии, и предназначен для взрослых. Восстановленный раствор содержит 2 мг/мл; этапы восстановления и разведения приведены в SmPC (раздел 6.6). Перед каждой дозой пациентам следует провести гидратацию, введя от 500 до 1 000 мл 5 % раствора глюкозы, отдельно или в 0,18 % либо 0,9 % растворе натрия хлорида, либо эквивалентного раствора глюкозы/натрия хлорида, указанного в SmPC, а после введения — дополнительно ввести ещё 500 мл.

Рекомендуемая доза

• 4 мг/м² однократно каждые две недели в виде внутривенной болюсной инъекции либо после разведения в большем объёме в виде инфузии в течение 20–30 минут.
• Более высокие дозы не рекомендуются. В клинических исследованиях случаев повреждения тканей при экстравазации не сообщалось.

Продолжительность лечения

• Оптимальная продолжительность лечения не определена. Если тяжёлой токсичности нет и состояние пациента продолжает улучшаться, лечение продолжают до полной ремиссии; рекомендуется ввести ещё две дозы после достижения полной ремиссии, хотя это не полностью установлено.
• Ответ оценивают через 6 месяцев. Лечение прекращают, если не достигнута ни полная, ни частичная ремиссия. При частичной ремиссии лечение продолжают, стремясь достичь полной. Если лучший ответ через 12 месяцев — лишь частичная ремиссия, рекомендуется прекратить лечение.

Коррекция дозы

• Отдельные дозы, возможно, придётся пропустить или отменить при тяжёлых нежелательных реакциях. Лечение следует прекратить у пациентов с тяжёлой кожной сыпью, а при признаках токсического действия на нервную систему — приостановить или прекратить.
• У пациентов с активной инфекцией лечение приостанавливают, и его можно возобновить после контроля инфекции.
• Цитопении: снижение дозы не рекомендуется ни в начале лечения при анемии, нейтропении или тромбоцитопении, ни во время лечения при анемии или тромбоцитопении. Пентостатин следует приостановить, если у пациента с исходным числом нейтрофилов выше 500 клеток/мм³ оно падает ниже 200 клеток/мм³, и можно возобновить, когда число нейтрофилов вернётся к значению до лечения.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек: клиренс креатинина следует определять перед каждым введением. Опыт применения у пациентов с клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин ограничен (см. Противопоказания).
• Нарушение функции печени: опыт ограничен, поэтому применять с осторожностью.
• Пожилые пациенты: доза та же (4 мг/м² каждые две недели). В исследованиях, включавших пациентов старше 65 лет, возрастных нежелательных эффектов не отмечено.
• Дети: волосатоклеточный лейкоз — заболевание взрослых; безопасность и эффективность у детей не установлены.

Наблюдение и контроль

• Дозы выше рекомендуемых не рекомендуются: в исследованиях фазы I при 20–50 мг/м² за цикл тяжёлая дозолимитирующая токсичность затрагивала почки, печень, лёгкие и центральную нервную систему.
• Перед началом лечения оценивают функцию почек (креатинин сыворотки и/или клиренс креатинина). Перед каждой дозой и периодически во время лечения проверяют общий анализ крови, креатинин сыворотки и азот мочевины в крови. Периодически исследуют волосатые клетки в периферической крови, а для оценки ответа могут потребоваться аспираты и биопсии костного мозга каждые 2–3 месяца.
• Особая осторожность необходима при начале лечения у пациентов в плохом общем состоянии.

Миелосупрессия и инфекции

• Может развиться миелосупрессия, особенно в первых циклах, а при прогрессирующем заболевании нейтропения усугублялась в первых циклах, поэтому необходим частый контроль показателей крови. Если после первых циклов сохраняется тяжёлая нейтропения, следует повторно оценить заболевание, включая костный мозг.
• У некоторых пациентов с инфекциями до начала лечения состояние ухудшалось вплоть до смерти, тогда как другие достигали полной ремиссии. Пациентов с инфекциями следует лечить только тогда, когда возможная польза оправдывает риск, а инфекцию следует взять под контроль до начала или возобновления лечения.

Влияние на органы

• Печень: отмечалось повышение показателей функции печени, которое, как правило, было обратимым.
• Почки: токсичность отмечалась при высоких дозах. При рекомендуемых дозах повышение креатинина обычно было небольшим и обратимым, однако у некоторых пациентов с нормальной исходной функцией почек к концу лечения развилась лёгкая или умеренная почечная токсичность.
• Кожа: сыпь возникает часто, иногда бывает тяжёлой и может усиливаться при продолжении лечения.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Генотоксический потенциал: мужчинам не следует зачинать ребёнка во время лечения и в течение 3 месяцев после него. Женщинам детородного возраста необходима эффективная контрацепция во время лечения и не менее 6 месяцев после последней дозы, а пациентам-мужчинам, чьи партнёрши могут забеременеть, — не менее 3 месяцев после неё. При наступлении беременности следует рассмотреть генетическое консультирование.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, и пентостатин оказывал тератогенное действие у грызунов. Его применение не рекомендуется при беременности и у женщин детородного возраста, не использующих эффективную контрацепцию; пациентку, у которой наступила беременность, следует информировать о потенциальном риске для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли пентостатин в грудное молоко. Из-за возможности серьёзных нежелательных эффектов у младенцев матерям не следует кормить грудью во время лечения и в течение недели после последней дозы.
• Фертильность: исследования фертильности на животных не проводились; дополнительная информация приведена в SmPC.

Натрий

Каждый флакон содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, т. е. практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Пентостатин оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность после введения дозы.

Флаконы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C; холодовую цепь следует соблюдать от поставки до больничной аптеки. Препарат поставляется во флаконах из стекла типа I по 10 мг однократного применения с силиконовыми пробками, по одному флакону в картонной пачке. О восстановленном растворе см. Срок годности.

3 года. После восстановления, а также после любого дополнительного разведения для инфузии раствор следует использовать в течение 8 часов, не храня при температуре выше 25 °C; рекомендуется немедленное введение.

Только по рецепту (Rx). Пентостатин должен вводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт противоопухолевой химиотерапии, в виде внутривенной инъекции или инфузии в больнице, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят. Как охлаждаемый препарат он перевозится в холодовой цепи при температуре 2–8 °C.