Pentostatina

La pentostatina è un potente inibitore dello stato di transizione dell’enzima adenosina deaminasi (ADA). L’attività dell’ADA è massima nelle cellule del sistema linfoide, maggiore nei linfociti T che nei linfociti B e maggiore nei tumori maligni a cellule T che in quelli a cellule B. La pentostatina è attiva contro diverse neoplasie linfoidi, ma è più attiva contro quelle indolenti con basse concentrazioni di ADA, come la leucemia a cellule capellute.

Meccanismo d’azione

• Inibizione dell’ADA: bloccando l’ADA, la pentostatina impedisce la degradazione di adenosina e deossiadenosina. Si ritiene che l’aumento che ne deriva di deossiadenosina trifosfato (dATP) intracellulare blocchi la sintesi del DNA inibendo la ribonucleotide reduttasi.
• Altri effetti citotossici: anche l’inibizione diretta della sintesi dell’RNA e l’aumento del danno al DNA possono contribuire all’effetto citotossico, che è specifico per il ciclo cellulare (fase S).
• Leucemia a cellule capellute: l’esatto meccanismo antitumorale della pentostatina in questa malattia non è noto.
• Effetti immunitari: la pentostatina è linfotossica e immunosoppressiva, in particolare attraverso la soppressione della sottopopolazione di linfociti CD4+ (vedere Effetti indesiderati).

Farmacocinetica

• Assorbimento: non viene assorbita per via orale, per cui viene somministrata per via endovenosa. La farmacocinetica è lineare: le concentrazioni plasmatiche aumentano proporzionalmente alla dose.
• Distribuzione: dopo una singola dose di 4 mg/m² infusa in 5 minuti, l’emivita di distribuzione è stata di 11 minuti. Il legame alle proteine plasmatiche è basso (circa il 4%). La pentostatina attraversa la barriera ematoencefalica e dà concentrazioni misurabili nel liquido cerebrospinale; nei ratti la radioattività era massima nei reni e ne penetrava pochissima nel sistema nervoso centrale.
• Metabolismo: principalmente epatico, ma ne vengono metabolizzate solo piccole quantità.
• Eliminazione: emivita di eliminazione media di 5,7 ore (intervallo da 2,6 a 10 ore) e clearance plasmatica media di 68 ml/min/m². Circa il 90% della dose è stato escreto nelle urine come pentostatina immodificata e/o metaboliti, misurati come attività inibitoria dell’ADA.
• Funzionalità renale: la clearance è direttamente correlata alla clearance della creatinina (tra 60 e 130 ml/min). In due pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min l’emivita era di circa 18 ore, rispetto a circa 6 ore nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 60 ml/min.

• Leucemia a cellule capellute: la pentostatina è indicata come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con leucemia a cellule capellute. La malattia si manifesta negli adulti, più spesso nella sesta decade di vita.

• Ipersensibilità alla pentostatina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min).
• Infezione attiva.

La pentostatina è linfotossica. Oltre a sopprimere il midollo osseo, è immunosoppressiva, in particolare attraverso la sottopopolazione di linfociti CD4+: conte di CD4+ inferiori a 200 per µl sono abituali durante il trattamento e possono persistere per più di 6 mesi dopo. A parte le frequenti infezioni da herpes zoster, le conseguenze cliniche di ciò non sono ben comprese e al momento non vi sono evidenze di un aumento dei tumori secondari. Negli studi sulla leucemia a cellule capellute, la maggior parte dei pazienti ha avuto almeno un evento avverso. Nausea e/o vomito o leucopenia hanno interessato circa il 60% dei pazienti, e febbre, eruzione cutanea e affaticamento circa il 40%. La maggior parte degli eventi era lieve o moderata e diventava meno frequente con il proseguire del trattamento; il 12% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Non sono state registrate lesioni da stravaso. Può essere difficile distinguere gli eventi correlati al farmaco da quelli dovuti alla malattia.

Le reazioni riportate di seguito sono state registrate negli studi sulla leucemia a cellule capellute e nell’uso successivo all’autorizzazione, da sole o in associazione con altri medicinali per indicazioni non approvate. Il gruppo dei comuni elenca le reazioni osservate in almeno il 3% dei pazienti nella fase iniziale dello studio SWOG; i gruppi dei non comuni e dei rari si basano su 1.549 pazienti in studi successivi alla commercializzazione fino a ottobre 2005. La tabella dell’RCP contiene altri termini.

Molto comuni (≥1/10): Infezioni: infezione delle vie respiratorie superiori, rinite, faringite, infezione virale. Sangue: leucopenia, trombocitopenia, anemia, eosinofilia, anemia ipocromica, pancitopenia, anomalie del sangue. Sistema immunitario: reazione allergica. Sistema nervoso: cefalea, neurotossicità. Respiratorio: tosse, disturbi polmonari. Gastrointestinale: nausea e/o vomito, diarrea, dolore addominale, anoressia, disturbo rettale, emorragia rettale. Epatico: aumento dei test di funzionalità epatica, ittero, iperbilirubinemia, aumento di ALT e AST. Cute: eruzione cutanea, prurito, sudorazione, eruzione maculo-papulare, disturbi della cute. Muscoloscheletrico: mialgia, disturbo osseo, artropatia. Renale e urinario: disturbo genitourinario, aumento dell’azoto ureico nel sangue. Generale: febbre, affaticamento, brividi, astenia, dolore.

Comuni (≥1/100, <1/10): Infezioni: herpes zoster, infezione non specificata, sinusite, cellulite, infezione batterica, polmonite, congiuntivite, foruncolosi, herpes simplex, bronchite, sepsi, infezione delle vie urinarie, ascesso cutaneo, candidosi orale, infezione fungina della cute, ascesso perianale, polmonite da E. coli, polmonite fungina, shock settico, infezione stafilococcica, urosepsi, osteomielite. Neoplasie: neoplasia, tumore della pelle. Sangue: agranulocitosi, leucemia acuta, neutropenia febbrile, ecchimosi, linfoadenopatia, splenomegalia. Sistema immunitario: malattia del trapianto contro l’ospite (segnalata solo negli studi su tale condizione). Metabolismo: disidratazione, gotta, squilibrio elettrolitico, ipercalcemia, iponatriemia, iperglicemia, aumento di peso, perdita di peso, aumento della LDH. Psichiatrico: ansia, depressione, nervosismo, sogni anomali, diminuzione o perdita della libido, instabilità emotiva, allucinazioni, ostilità, nevrosi, pensiero anomalo, depersonalizzazione. Sistema nervoso: stato confusionale, capogiro, insonnia, parestesia, sonnolenza, amnesia, atassia, convulsioni, disartria, disgeusia, encefalite, ipercinesia, meningismo, nevralgia, neurite, neuropatia, paralisi, sincope, tremore, vertigine, ipoestesia. Oculare: secchezza oculare, ostruzione del dotto lacrimale, fotofobia, retinopatia, visione anomala, pupilla fissa, aumento della lacrimazione, dolore oculare. Orecchio: sordità, dolore all’orecchio, labirintite, tinnito. Cardiaco: angina pectoris, aritmia, blocco atrioventricolare, bradicardia, extrasistoli ventricolari, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, versamento pericardico, arresto sinusale, tachicardia, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, rossore, ECG anomalo. Vascolare: emorragia, ipotensione, ipertensione, tromboflebite profonda, flebite, vasculite. Respiratorio: asma, dispnea, edema laringeo, edema polmonare, embolia polmonare, epistassi. Gastrointestinale: disturbo dentale, dispepsia, gengivite, stomatite, stipsi, disfagia, flatulenza, glossite, ileite, secchezza delle fauci. Cute: cute secca, orticaria, acne, alopecia, eczema, eruzione petecchiale, reazione di fotosensibilità, dermatite esfoliativa, alterazione del colore della cute, dermatite bollosa, seborrea. Muscoloscheletrico: artralgia, artrite. Renale e urinario: aumento della creatinina, compromissione renale, nefropatia, insufficienza renale, nefrolitiasi, insufficienza renale acuta, disuria, ritenzione urinaria. Riproduttivo: amenorrea, nodulo mammario, disfunzione erettile. Generale: dolore toracico, morte, edema del viso, edema periferico, sintomi simil-influenzali, dolore dorsale, capogiro.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): gastroenterite acuta, aspergillosi polmonare, colite da Clostridium difficile, cistite, infezione da citomegalovirus; sindrome da lisi tumorale; aplasia pura della serie rossa, anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica, anemia aplastica, sindrome emolitico-uremica, porpora trombocitopenica idiopatica, porpora trombotica trombocitopenica; fallimento del trapianto; iperpotassiemia, ipopotassiemia, diminuzione della saturazione di ossigeno; cardiomiopatia, infarto del miocardio; sindrome da perdita capillare; sindrome da distress respiratorio dell’adulto, insufficienza respiratoria acuta, broncospasmo, versamento pleurico, pneumotorace, emorragia delle vie respiratorie, respiro sibilante; enterite acuta; edema angioneurotico; dolore a un arto; cistite emorragica; mucosite, insufficienza multiorgano.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): candidosi esofagea; trombocitopenia autoimmune; anafilassi; sovraccarico di liquidi, ipocalcemia; sospetta demenza di tipo Alzheimer, convulsioni di grande male, emicrania, peggioramento della malattia di Parkinson, epilessia di piccolo male; blefarite; pericardite, diminuzione della frazione di eiezione; shock; alveolite, alveolite fibrosante, polmonite organizzata criptogenica, danno alveolare diffuso, malattia ostruttiva delle vie aeree, emorragia polmonare alveolare; pemfigo, sindrome di Stevens-Johnson; sindrome da risposta infiammatoria sistemica, debolezza degli arti inferiori.

Molto rari (<1/10.000): uveite unilaterale con perdita della vista.

Tra le reazioni gravi da tenere sotto controllo vi sono la mielosoppressione e l’infezione gravi, la neurotossicità, la tossicità renale ed epatica, l’eruzione cutanea grave e la tossicità polmonare fatale in associazione con fludarabina.

• Fludarabina fosfato: non raccomandata. In uno studio sulla leucemia linfatica cronica refrattaria, 4 pazienti su 6 trattati con pentostatina alla dose raccomandata insieme a fludarabina fosfato hanno presentato una tossicità polmonare grave o fatale.
• Ciclofosfamide ad alte dosi: non raccomandata. In letteratura sono stati riportati edema polmonare acuto fatale e ipotensione quando la pentostatina è stata associata a carmustina, etoposide e ciclofosfamide ad alte dosi in un regime ablativo per il trapianto di midollo osseo.
• Vidarabina: studi biochimici mostrano che la pentostatina aumenta gli effetti della vidarabina, un nucleoside purinico con attività antivirale. L’uso dei due insieme può aumentare le reazioni avverse di ciascuno e un beneficio terapeutico non è stato dimostrato.
• Allopurinolo: entrambi i medicinali sono associati a eruzione cutanea. In 25 pazienti refrattari trattati con entrambi, l’associazione non è parsa causare più eruzioni della sola pentostatina, ma un paziente ha avuto una vasculite da ipersensibilità fatale e non è stato possibile stabilire se l’associazione ne fosse responsabile.

La pentostatina deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato esperto in chemioterapia antitumorale ed è destinata agli adulti. La soluzione ricostituita contiene 2 mg/ml; l’RCP (paragrafo 6.6) riporta le fasi di ricostituzione e diluizione. Prima di ogni dose i pazienti devono essere idratati con 500–1.000 ml di soluzione di glucosio al 5%, da sola o in soluzione fisiologica allo 0,18% o allo 0,9%, o con una soluzione equivalente di glucosio/soluzione fisiologica indicata nell’RCP, e successivamente devono essere somministrati altri 500 ml.

Dose raccomandata

• 4 mg/m² in dose singola a settimane alterne, mediante iniezione endovenosa in bolo oppure diluita in un volume maggiore e infusa in 20–30 minuti.
• Dosi più elevate non sono raccomandate. Negli studi clinici non sono state segnalate lesioni da stravaso.

Durata del trattamento

• La durata ottimale non è stata determinata. In assenza di tossicità grave e se il paziente continua a migliorare, il trattamento prosegue fino alla remissione completa; dopo la remissione completa sono raccomandate altre due dosi, anche se ciò non è del tutto accertato.
• La risposta viene valutata a 6 mesi. Il trattamento viene interrotto se non è stata raggiunta né una remissione completa né una parziale. In caso di remissione parziale, il trattamento prosegue nel tentativo di raggiungerne una completa. Se la migliore risposta dopo 12 mesi è solo una remissione parziale, si raccomanda di interrompere.

Aggiustamenti della dose

• Singole dosi possono dover essere sospese o interrotte in caso di reazioni avverse gravi. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con eruzione cutanea grave e sospeso o interrotto se vi sono segni di tossicità del sistema nervoso.
• Nei pazienti con un’infezione attiva il trattamento viene sospeso e può riprendere quando l’infezione è controllata.
• Citopenie: non è raccomandata alcuna riduzione della dose all’inizio del trattamento per anemia, neutropenia o trombocitopenia, né durante il trattamento per anemia o trombocitopenia. La pentostatina deve essere sospesa se, in un paziente con una conta iniziale di neutrofili superiore a 500 cellule/mm³, la conta scende sotto 200 cellule/mm³, e può riprendere quando la conta torna al valore precedente al trattamento.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: la clearance della creatinina deve essere determinata prima di ogni somministrazione. L’esperienza nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min è limitata (vedere Controindicazioni).
• Compromissione epatica: l’esperienza è limitata, quindi trattare con cautela.
• Anziani: la dose è la stessa (4 mg/m² a settimane alterne). Gli studi che includevano pazienti di età superiore a 65 anni non hanno riportato effetti avversi specifici dell’età.
• Bambini: la leucemia a cellule capellute è una malattia dell’adulto; la sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state stabilite.

Supervisione e monitoraggio

• Dosi superiori a quelle raccomandate non sono consigliate: negli studi di fase I a 20–50 mg/m² per ciclo, una tossicità grave dose-limitante ha colpito reni, fegato, polmoni e sistema nervoso centrale.
• La funzionalità renale (creatinina sierica e/o clearance della creatinina) viene valutata prima di iniziare. Emocromo completo, creatinina sierica e azoto ureico nel sangue vengono controllati prima di ogni dose e a intervalli durante il trattamento. Le cellule capellute nel sangue periferico vengono controllate periodicamente e per valutare la risposta possono essere necessari aspirati e biopsie del midollo osseo ogni 2–3 mesi.
• Occorre particolare cautela all’inizio del trattamento nei pazienti in cattive condizioni generali.

Mielosoppressione e infezione

• Può verificarsi mielosoppressione, soprattutto nei primi cicli, e nella malattia in progressione la neutropenia è peggiorata nei primi cicli, per cui sono necessari frequenti emocromi. Se dopo i cicli iniziali persiste una neutropenia grave, la malattia, compreso il midollo osseo, deve essere rivalutata.
• Alcuni pazienti con infezioni prima del trattamento sono peggiorati e sono deceduti, mentre altri hanno raggiunto la remissione completa. I pazienti con infezioni devono essere trattati solo quando il beneficio potenziale giustifica il rischio, e l’infezione deve essere controllata prima di iniziare o riprendere il trattamento.

Effetti sugli organi

• Fegato: si sono verificati aumenti dei valori di funzionalità epatica, generalmente reversibili.
• Rene: la tossicità si è verificata a dosi elevate. Alle dosi raccomandate gli aumenti della creatinina erano di solito lievi e reversibili, ma alcuni pazienti con funzionalità renale normale al basale hanno avuto una tossicità renale da lieve a moderata alla fine del trattamento.
• Cute: le eruzioni sono frequenti, talvolta gravi, e possono peggiorare se il trattamento prosegue.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Potenziale genotossico: gli uomini non devono procreare durante il trattamento né nei 3 mesi successivi. Nelle donne in età fertile è necessaria una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose, e nei pazienti di sesso maschile con partner in età fertile per almeno 3 mesi dopo di essa. Se si verifica una gravidanza, si deve considerare la consulenza genetica.
• Gravidanza: non esistono dati nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e la pentostatina è risultata teratogena nei roditori. Non è raccomandata in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano una contraccezione efficace; una paziente che inizia una gravidanza deve essere informata del rischio potenziale per il feto.
• Allattamento: non è noto se la pentostatina passi nel latte materno. A causa del potenziale di effetti avversi gravi nei lattanti, le madri non devono allattare durante il trattamento né nella settimana successiva all’ultima dose.
• Fertilità: non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali; per ulteriori informazioni vedere l’RCP.

Sodio

Ogni flaconcino contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

La pentostatina ha un’influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono fare attenzione dopo la dose.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C; la catena del freddo deve essere mantenuta dalla fornitura alla farmacia ospedaliera. Il medicinale viene fornito in flaconcini monodose di vetro di tipo I da 10 mg con tappi di silicone, un flaconcino per scatola. Per la soluzione ricostituita, vedere Durata di conservazione.

3 anni. Dopo la ricostituzione, e dopo qualsiasi ulteriore diluizione per l’infusione, la soluzione deve essere usata entro 8 ore e non conservata a temperatura superiore a 25 °C; si raccomanda la somministrazione immediata.

Solo su prescrizione medica (Rx). La pentostatina deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato esperto in chemioterapia antitumorale, come iniezione o infusione endovenosa in ospedale, per cui viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra. Essendo un medicinale refrigerato, viaggia nella catena del freddo a 2–8 °C.