Пентостатин

Пентостатин — потужний інгібітор перехідного стану ферменту аденозиндезамінази (ADA). Активність ADA найвища в клітинах лімфоїдної системи, вища в Т-клітинах, ніж у В-клітинах, і вища при Т-клітинних, ніж при В-клітинних злоякісних новоутвореннях. Пентостатин активний щодо кількох лімфоїдних новоутворень, але найбільш активний щодо індолентних із низькою концентрацією ADA, таких як волосатоклітинний лейкоз.

Механізм дії

• Інгібування ADA: блокуючи ADA, пентостатин перешкоджає розщепленню аденозину та дезоксиаденозину. Вважається, що зростання внутрішньоклітинного дезоксиаденозинтрифосфату (дАТФ), яке виникає внаслідок цього, блокує синтез ДНК шляхом інгібування рибонуклеотидредуктази.
• Інші цитотоксичні ефекти: пряме інгібування синтезу РНК і посилення пошкодження ДНК також можуть сприяти цитотоксичному ефекту, який є циклоспецифічним (S-фаза).
• Волосатоклітинний лейкоз: точний протипухлинний механізм дії пентостатину при цьому захворюванні невідомий.
• Імунні ефекти: пентостатин має лімфотоксичну та імуносупресивну дію, зокрема внаслідок пригнічення субпопуляції CD4+-лімфоцитів (див. Побічні ефекти).

Фармакокінетика

• Всмоктування: при прийомі внутрішньо не всмоктується, тому вводиться внутрішньовенно. Фармакокінетика лінійна: концентрації в плазмі зростають пропорційно дозі.
• Розподіл: після одноразової дози 4 мг/м², введеної протягом 5 хвилин, період напіврозподілу становив 11 хвилин. Зв’язування з білками плазми низьке (близько 4 %). Пентостатин проникає через гематоенцефалічний бар’єр і створює вимірювані концентрації в спинномозковій рідині; у щурів радіоактивність була найвищою в нирках, а в центральну нервову систему потрапляло дуже мало.
• Метаболізм: переважно печінковий, але метаболізуються лише невеликі кількості.
• Виведення: середній період напіввиведення 5,7 години (діапазон від 2,6 до 10 годин), середній плазмовий кліренс 68 мл/хв/м². Близько 90 % дози виводилося із сечею у вигляді незміненого пентостатину та/або метаболітів, що визначалися за інгібувальною активністю щодо ADA.
• Функція нирок: кліренс прямо корелює з кліренсом креатиніну (в діапазоні від 60 до 130 мл/хв). У двох пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв період напіввиведення становив близько 18 годин порівняно з приблизно 6 годинами у пацієнтів із кліренсом креатиніну вище 60 мл/хв.

• Волосатоклітинний лейкоз: пентостатин показаний як монотерапія для лікування дорослих пацієнтів із волосатоклітинним лейкозом. Захворювання виникає у дорослих, найчастіше в шостому десятилітті життя.

• Гіперчутливість до пентостатину або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Порушення функції нирок (кліренс креатиніну нижче 60 мл/хв).
• Активна інфекція.

Пентостатин є лімфотоксичним. Окрім пригнічення кісткового мозку, він має імуносупресивну дію, особливо через субпопуляцію CD4+-лімфоцитів: кількість CD4+-клітин нижче 200 на мкл зазвичай спостерігається під час лікування і може зберігатися понад 6 місяців після нього. Окрім частих інфекцій оперізувального герпесу, клінічні наслідки цього вивчені недостатньо, а наразі немає даних про збільшення кількості вторинних злоякісних пухлин. У дослідженнях при волосатоклітинному лейкозі у більшості пацієнтів було щонайменше одне небажане явище. Нудота та/або блювання або лейкопенія відзначалися приблизно у 60 % пацієнтів, а лихоманка, висип і втома — приблизно у 40 %. Більшість явищ були легкими або помірними та ставали рідшими в міру продовження лікування; 12 % пацієнтів припинили лікування через небажане явище. Випадків пошкодження тканин унаслідок екстравазації не зареєстровано. Буває важко відокремити явища, пов’язані з препаратом, від явищ, зумовлених захворюванням.

Наведені нижче реакції було зареєстровано в дослідженнях при волосатоклітинному лейкозі та при застосуванні після реєстрації, окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами за незатвердженими показаннями. У групі частих реакцій перелічено реакції, що спостерігалися принаймні у 3 % пацієнтів на початковій фазі дослідження SWOG; групи нечастих і рідкісних реакцій ґрунтуються на даних 1 549 пацієнтів у постреєстраційних дослідженнях до жовтня 2005 року. Додаткові терміни наведено в таблиці SmPC.

Дуже часті (≥1/10): Інфекції: інфекція верхніх дихальних шляхів, риніт, фарингіт, вірусна інфекція. Кров: лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, еозинофілія, гіпохромна анемія, панцитопенія, відхилення показників крові. Імунна система: алергічна реакція. Нервова система: головний біль, нейротоксичність. Дихальна система: кашель, захворювання легень. Шлунково-кишковий тракт: нудота та/або блювання, діарея, біль у животі, анорексія, розлад прямої кишки, ректальна кровотеча. Печінка: підвищення показників функції печінки, жовтяниця, гіпербілірубінемія, підвищення АЛТ та АСТ. Шкіра: висип, свербіж, пітливість, макулопапульозний висип, захворювання шкіри. Скелетно-м’язова система: міалгія, захворювання кісток, артропатія. Нирки та сечовивідні шляхи: захворювання сечостатевої системи, підвищення азоту сечовини в крові. Загальні: лихоманка, втома, озноб, астенія, біль.

Часті (≥1/100 до <1/10): Інфекції: оперізувальний герпес, неуточнена інфекція, синусит, целюліт, бактеріальна інфекція, пневмонія, кон’юнктивіт, фурункульоз, простий герпес, бронхіт, сепсис, інфекція сечовивідних шляхів, абсцес шкіри, кандидоз ротової порожнини, грибкова інфекція шкіри, періанальний абсцес, пневмонія, спричинена E. coli, грибкова пневмонія, септичний шок, стафілококова інфекція, уросепсис, остеомієліт. Новоутворення: новоутворення, рак шкіри. Кров: агранулоцитоз, гострий лейкоз, фебрильна нейтропенія, екхімози, лімфаденопатія, спленомегалія. Імунна система: реакція «трансплантат проти хазяїна» (повідомлялося лише в дослідженнях цього захворювання). Метаболізм: зневоднення, подагра, порушення електролітного балансу, гіперкальціємія, гіпонатріємія, гіперглікемія, збільшення маси тіла, зниження маси тіла, підвищення ЛДГ. Психіка: тривога, депресія, нервозність, незвичні сновидіння, зниження або втрата лібідо, емоційна нестабільність, галюцинації, ворожість, невроз, порушення мислення, деперсоналізація. Нервова система: сплутаність свідомості, запаморочення, безсоння, парестезія, сонливість, амнезія, атаксія, судоми, дизартрія, дисгевзія, енцефаліт, гіперкінезія, менінгізм, невралгія, неврит, нейропатія, параліч, непритомність, тремор, вертиго, гіпестезія. Орган зору: сухість очей, обструкція слізного протоку, світлобоязнь, ретинопатія, порушення зору, нерухома зіниця, посилене сльозовиділення, біль в оці. Орган слуху: глухота, біль у вусі, лабіринтит, дзвін у вухах. Серце: стенокардія, аритмія, атріовентрикулярна блокада, брадикардія, шлуночкові екстрасистоли, зупинка серця, серцева недостатність, перикардіальний випіт, зупинка синусового вузла, тахікардія, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність, припливи, відхилення на ЕКГ. Судини: кровотеча, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт глибоких вен, флебіт, васкуліт. Дихальна система: астма, задишка, набряк гортані, набряк легень, емболія легеневої артерії, носова кровотеча. Шлунково-кишковий тракт: захворювання зубів, диспепсія, гінгівіт, стоматит, запор, дисфагія, метеоризм, глосит, ілеїт, сухість у роті. Шкіра: суха шкіра, кропив’янка, акне, алопеція, екзема, петехіальний висип, реакція фотосенсибілізації, ексфоліативний дерматит, зміна кольору шкіри, бульозний дерматит, себорея. Скелетно-м’язова система: артралгія, артрит. Нирки та сечовивідні шляхи: підвищення креатиніну, недостатність функції нирок, нефропатія, ниркова недостатність, нефролітіаз, гостра ниркова недостатність, дизурія, затримка сечі. Репродуктивна система: аменорея, ущільнення в молочній залозі, еректильна дисфункція. Загальні: біль у грудях, смерть, набряк обличчя, периферичні набряки, грипоподібні симптоми, біль у спині, запаморочення.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гострий гастроентерит, легеневий аспергільоз, коліт, спричинений Clostridium difficile, цистит, цитомегаловірусна інфекція; синдром лізису пухлини; парціальна червоноклітинна аплазія, автоімунна гемолітична анемія, гемолітична анемія, апластична анемія, гемолітико-уремічний синдром, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура; неспроможність трансплантата; гіперкаліємія, гіпокаліємія, зниження насичення крові киснем; кардіоміопатія, інфаркт міокарда; синдром підвищеної проникності капілярів; респіраторний дистрес-синдром дорослих, гостра дихальна недостатність, бронхоспазм, плевральний випіт, пневмоторакс, кровотеча з дихальних шляхів, свистяче дихання; гострий ентерит; ангіоневротичний набряк; біль у кінцівці; геморагічний цистит; мукозит, поліорганна недостатність.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): кандидоз стравоходу; автоімунна тромбоцитопенія; анафілаксія; перевантаження рідиною, гіпокальціємія; підозра на деменцію альцгеймерівського типу, судоми типу grand mal, мігрень, погіршення перебігу хвороби Паркінсона, епілепсія типу petit mal; блефарит; перикардит, зниження фракції викиду; шок; альвеоліт, фіброзуючий альвеоліт, криптогенна організована пневмонія, дифузне ураження альвеол, обструктивне захворювання дихальних шляхів, альвеолярна легенева кровотеча; пухирчатка, синдром Стівенса-Джонсона; синдром системної запальної відповіді, слабкість у нижніх кінцівках.

Дуже рідкісні (<1/10 000): односторонній увеїт із втратою зору.

До серйозних реакцій, на які слід звертати увагу, належать тяжка мієлосупресія та інфекції, нейротоксичність, токсична дія на нирки та печінку, тяжкий висип і летальна легенева токсичність при поєднанні з флударабіном.

• Флударабіну фосфат: не рекомендується. У дослідженні при рефрактерному хронічному лімфоцитарному лейкозі у 4 із 6 пацієнтів, які отримували пентостатин у рекомендованій дозі разом із флударабіну фосфатом, розвинулася тяжка або летальна легенева токсичність.
• Циклофосфамід у високих дозах: не рекомендується. У літературі повідомлялося про летальний гострий набряк легень і артеріальну гіпотензію при поєднанні пентостатину з кармустином, етопозидом і високими дозами циклофосфаміду в абляційній схемі перед трансплантацією кісткового мозку.
• Відарабін: біохімічні дослідження показують, що пентостатин посилює дію відарабіну — пуринового нуклеозиду з противірусною активністю. Спільне застосування може посилити небажані реакції кожного з препаратів, а терапевтична користь не встановлена.
• Алопуринол: обидва препарати пов’язані зі шкірним висипом. У 25 пацієнтів із рефрактерним перебігом, які отримували обидва препарати, комбінація, схоже, не спричиняла більше висипу, ніж один пентостатин, проте в одного пацієнта розвинувся летальний васкуліт гіперчутливості, і встановити, чи була за нього відповідальна комбінація, не вдалося.

Пентостатин слід вводити під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід протипухлинної хіміотерапії, і він призначений для дорослих. Відновлений розчин містить 2 мг/мл; етапи відновлення та розведення наведено в SmPC (розділ 6.6). Перед кожною дозою пацієнтам слід провести гідратацію, ввівши від 500 до 1 000 мл 5 % розчину глюкози, окремо або в 0,18 % чи 0,9 % розчині натрію хлориду, або еквівалентного розчину глюкози/натрію хлориду, зазначеного в SmPC, а після введення — додатково ввести ще 500 мл.

Рекомендована доза

• 4 мг/м² одноразово кожні два тижні у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції або після розведення у більшому об’ємі у вигляді інфузії протягом 20–30 хвилин.
• Вищі дози не рекомендуються. У клінічних дослідженнях випадків пошкодження тканин унаслідок екстравазації не повідомлялося.

Тривалість лікування

• Оптимальна тривалість лікування не визначена. Якщо тяжкої токсичності немає, а стан пацієнта продовжує покращуватися, лікування продовжують до повної ремісії; рекомендується ввести ще дві дози після досягнення повної ремісії, хоча це не повністю встановлено.
• Відповідь оцінюють через 6 місяців. Лікування припиняють, якщо не досягнуто ні повної, ні часткової ремісії. При частковій ремісії лікування продовжують, намагаючись досягти повної. Якщо найкраща відповідь через 12 місяців — лише часткова ремісія, рекомендується припинити лікування.

Корекція дози

• Окремі дози, можливо, доведеться пропустити або скасувати при тяжких небажаних реакціях. Лікування слід припинити у пацієнтів із тяжким шкірним висипом, а за ознак токсичної дії на нервову систему — призупинити або припинити.
• У пацієнтів з активною інфекцією лікування призупиняють, і його можна відновити після контролю інфекції.
• Цитопенії: зниження дози не рекомендується ні на початку лікування при анемії, нейтропенії чи тромбоцитопенії, ні під час лікування при анемії чи тромбоцитопенії. Пентостатин слід призупинити, якщо у пацієнта з вихідною кількістю нейтрофілів понад 500 клітин/мм³ вона падає нижче 200 клітин/мм³, і можна відновити, коли кількість повернеться до значення до лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: кліренс креатиніну слід визначати перед кожним введенням. Досвід застосування у пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 60 мл/хв обмежений (див. Протипоказання).
• Порушення функції печінки: досвід обмежений, тому застосовувати з обережністю.
• Особи літнього віку: доза та сама (4 мг/м² кожні два тижні). У дослідженнях, що включали пацієнтів віком понад 65 років, вікових небажаних ефектів не відзначено.
• Діти: волосатоклітинний лейкоз — захворювання дорослих; безпека й ефективність у дітей не встановлені.

Нагляд і контроль

• Дози вищі за рекомендовані не радять: у дослідженнях фази I при 20–50 мг/м² за цикл тяжка дозолімітувальна токсичність уражала нирки, печінку, легені та центральну нервову систему.
• Перед початком лікування оцінюють функцію нирок (креатинін сироватки та/або кліренс креатиніну). Перед кожною дозою та періодично під час лікування перевіряють загальний аналіз крові, креатинін сироватки та азот сечовини в крові. Періодично досліджують волосаті клітини в периферичній крові, а для оцінки відповіді можуть знадобитися аспірати та біопсії кісткового мозку кожні 2–3 місяці.
• Особливої обережності слід дотримуватися на початку лікування у пацієнтів у поганому загальному стані.

Мієлосупресія та інфекції

• Може розвинутися мієлосупресія, особливо в перших циклах, а при прогресуючому захворюванні нейтропенія посилювалася в перших циклах, тому необхідний частий контроль показників крові. Якщо після перших циклів зберігається тяжка нейтропенія, слід повторно оцінити захворювання, включно з кістковим мозком.
• У деяких пацієнтів з інфекціями до початку лікування стан погіршувався аж до смерті, тоді як інші досягали повної ремісії. Пацієнтів з інфекціями слід лікувати лише тоді, коли можлива користь виправдовує ризик, а інфекцію слід узяти під контроль до початку або відновлення лікування.

Вплив на органи

• Печінка: відзначалося підвищення показників функції печінки, яке, як правило, було оборотним.
• Нирки: токсичність відзначалася при високих дозах. При рекомендованих дозах підвищення креатиніну зазвичай було невеликим і оборотним, проте в деяких пацієнтів з вихідно нормальною функцією нирок до кінця лікування розвинулася легка або помірна ниркова токсичність.
• Шкіра: висип виникає часто, іноді буває тяжким і може посилюватися при продовженні лікування.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Генотоксичний потенціал: чоловікам не слід зачинати дитину під час лікування та протягом 3 місяців після нього. Жінкам репродуктивного віку необхідна ефективна контрацепція під час лікування та щонайменше 6 місяців після останньої дози, а пацієнтам-чоловікам, партнерки яких можуть завагітніти, — щонайменше 3 місяці після неї. У разі настання вагітності слід розглянути генетичне консультування.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, а пентостатин мав тератогенну дію у гризунів. Його застосування не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію; пацієнтку, у якої настала вагітність, слід поінформувати про потенційний ризик для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає пентостатин у грудне молоко. Через можливість серйозних небажаних ефектів у немовлят матерям не слід годувати груддю під час лікування та протягом тижня після останньої дози.
• Фертильність: дослідження фертильності на тваринах не проводилися; додаткову інформацію наведено в SmPC.

Натрій

Кожен флакон містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Пентостатин чинить слабкий або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам слід бути обережними після введення дози.

Флакони зберігають у холодильнику за температури 2–8 °C; слід дотримуватися холодового ланцюга від постачання до лікарняної аптеки. Препарат постачається у флаконах зі скла типу I по 10 мг одноразового застосування із силіконовими пробками, по одному флакону в картонній коробці. Про відновлений розчин див. Термін придатності.

3 роки. Після відновлення, а також після будь-якого додаткового розведення для інфузії розчин слід використати протягом 8 годин, не зберігаючи за температури вище 25 °C; рекомендується негайне введення.

Лише за рецептом (Rx). Пентостатин слід вводити під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід протипухлинної хіміотерапії, у вигляді внутрішньовенної ін’єкції або інфузії в лікарні, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять. Як охолоджуваний препарат він перевозиться в холодовому ланцюзі за температури 2–8 °C.