Pentostatyna

Pentostatyna jest silnym inhibitorem stanu przejściowego enzymu deaminazy adenozynowej (ADA). Aktywność ADA jest największa w komórkach układu limfatycznego, większa w limfocytach T niż w limfocytach B oraz większa w nowotworach złośliwych z limfocytów T niż z limfocytów B. Pentostatyna jest aktywna wobec kilku nowotworów układu limfatycznego, ale najbardziej aktywna wobec nowotworów indolentnych z niskim stężeniem ADA, takich jak białaczka włochatokomórkowa.

Mechanizm działania

• Hamowanie ADA: blokując ADA, pentostatyna zapobiega rozkładowi adenozyny i deoksyadenozyny. Wynikający z tego wzrost wewnątrzkomórkowego trifosforanu deoksyadenozyny (dATP) prawdopodobnie blokuje syntezę DNA przez hamowanie reduktazy rybonukleotydowej.
• Inne działania cytotoksyczne: bezpośrednie hamowanie syntezy RNA i nasilone uszkodzenie DNA mogą również przyczyniać się do działania cytotoksycznego, które jest swoiste dla cyklu komórkowego (faza S).
• Białaczka włochatokomórkowa: dokładny mechanizm działania przeciwnowotworowego pentostatyny w tej chorobie nie jest znany.
• Działania immunologiczne: pentostatyna działa limfotoksycznie i immunosupresyjnie, w szczególności przez supresję podzbioru limfocytów CD4+ (patrz Działania niepożądane).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: nie wchłania się po podaniu doustnym, dlatego jest podawana dożylnie. Farmakokinetyka jest liniowa: stężenia w osoczu rosną proporcjonalnie do dawki.
• Dystrybucja: po jednorazowej dawce 4 mg/m² podanej we wlewie trwającym 5 minut okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosił 11 minut. Wiązanie z białkami osocza jest małe (około 4%). Pentostatyna przenika przez barierę krew–mózg i daje mierzalne stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym; u szczurów radioaktywność była największa w nerkach, a do ośrodkowego układu nerwowego przedostawała się jej bardzo niewielka ilość.
• Metabolizm: głównie w wątrobie, ale metabolizowane są tylko niewielkie ilości.
• Eliminacja: średni okres półtrwania w fazie eliminacji 5,7 godziny (zakres od 2,6 do 10 godzin) i średni klirens osoczowy 68 ml/min/m². Około 90% dawki wydalono z moczem w postaci niezmienionej pentostatyny i/lub metabolitów, mierzonych jako aktywność hamująca ADA.
• Czynność nerek: klirens jest bezpośrednio skorelowany z klirensem kreatyniny (w zakresie od 60 do 130 ml/min). U dwóch pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min okres półtrwania wynosił około 18 godzin, w porównaniu z około 6 godzinami u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 60 ml/min.

• Białaczka włochatokomórkowa: pentostatyna jest wskazana w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z białaczką włochatokomórkową. Choroba występuje u dorosłych, najczęściej w szóstej dekadzie życia.

• Nadwrażliwość na pentostatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min).
• Czynne zakażenie.

Pentostatyna działa limfotoksycznie. Oprócz hamowania czynności szpiku kostnego działa immunosupresyjnie, zwłaszcza przez podzbiór limfocytów CD4+: liczba CD4+ poniżej 200 na µl jest typowa w trakcie leczenia i może utrzymywać się przez ponad 6 miesięcy po jego zakończeniu. Poza częstymi zakażeniami wirusem półpaśca kliniczne konsekwencje tego zjawiska nie są dobrze poznane, a obecnie nie ma dowodów na zwiększoną liczbę nowotworów wtórnych. W badaniach w białaczce włochatokomórkowej u większości pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane. Nudności i (lub) wymioty albo leukopenia dotyczyły około 60% pacjentów, a gorączka, wysypka i zmęczenie około 40%. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i występowała rzadziej w miarę kontynuacji leczenia; 12% pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego. Nie odnotowano urazów związanych z wynaczynieniem. Może być trudno odróżnić zdarzenia związane z lekiem od zdarzeń wynikających z choroby.

Poniższe reakcje odnotowano w badaniach w białaczce włochatokomórkowej oraz w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami we wskazaniach niezatwierdzonych. Grupa „Częste” obejmuje reakcje obserwowane u co najmniej 3% pacjentów w początkowej fazie badania SWOG; grupy „Niezbyt częste” i „Rzadkie” opierają się na 1549 pacjentach w badaniach po wprowadzeniu do obrotu do października 2005 r. Tabela w SmPC zawiera dalsze terminy.

Bardzo częste (≥1/10): Zakażenia: zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, zapalenie gardła, zakażenie wirusowe. Krew: leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, eozynofilia, niedokrwistość hipochromiczna, pancytopenia, nieprawidłowości krwi. Układ immunologiczny: reakcja alergiczna. Układ nerwowy: ból głowy, neurotoksyczność. Układ oddechowy: kaszel, zaburzenia płuc. Przewód pokarmowy: nudności i (lub) wymioty, biegunka, ból brzucha, jadłowstręt, zaburzenia odbytnicy, krwawienie z odbytnicy. Wątroba: zwiększone wartości testów czynności wątroby, żółtaczka, hiperbilirubinemia, zwiększona aktywność AlAT i AspAT. Skóra: wysypka, świąd, pocenie się, wysypka plamisto-grudkowa, zaburzenia skóry. Układ mięśniowo-szkieletowy: ból mięśni, zaburzenia kości, artropatia. Nerki i drogi moczowe: zaburzenia układu moczowo-płciowego, zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi. Ogólne: gorączka, zmęczenie, dreszcze, astenia, ból.

Częste (≥1/100 do <1/10): Zakażenia: półpasiec, zakażenie nieokreślone, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie bakteryjne, zapalenie płuc, zapalenie spojówek, czyraczność, opryszczka zwykła, zapalenie oskrzeli, posocznica, zakażenie układu moczowego, ropień skóry, kandydoza jamy ustnej, grzybicze zakażenie skóry, ropień okołoodbytniczy, zapalenie płuc wywołane przez E. coli, grzybicze zapalenie płuc, wstrząs septyczny, zakażenie gronkowcowe, urosepsa, zapalenie kości i szpiku. Nowotwory: nowotwór, rak skóry. Krew: agranulocytoza, ostra białaczka, gorączka neutropeniczna, wylewy podskórne, limfadenopatia, powiększenie śledziony. Układ immunologiczny: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (zgłaszana wyłącznie w badaniach dotyczących tej choroby). Metabolizm: odwodnienie, dna moczanowa, zaburzenia elektrolitowe, hiperkalcemia, hiponatremia, hiperglikemia, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność LDH. Psychiczne: lęk, depresja, nerwowość, nieprawidłowe sny, zmniejszone lub utracone libido, chwiejność emocjonalna, omamy, wrogość, nerwica, nieprawidłowe myślenie, depersonalizacja. Układ nerwowy: stan splątania, zawroty głowy, bezsenność, parestezje, senność, niepamięć, ataksja, drgawki, dyzartria, zaburzenia smaku, zapalenie mózgu, hiperkinezja, objawy oponowe, nerwoból, zapalenie nerwu, neuropatia, porażenie, omdlenie, drżenie, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, niedoczulica. Oko: suchość oka, niedrożność przewodu nosowo-łzowego, światłowstręt, retinopatia, nieprawidłowe widzenie, nieruchoma źrenica, zwiększone łzawienie, ból oka. Ucho: głuchota, ból ucha, zapalenie błędnika, szumy uszne. Serce: dławica piersiowa, arytmia, blok przedsionkowo-komorowy, bradykardia, komorowe pobudzenia dodatkowe, zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca, wysięk w worku osierdziowym, zatrzymanie zatokowe, tachykardia, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, nagłe zaczerwienienie, nieprawidłowy zapis EKG. Naczynia: krwotok, niedociśnienie, nadciśnienie, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zapalenie żył, zapalenie naczyń. Układ oddechowy: astma, duszność, obrzęk krtani, obrzęk płuc, zatorowość płucna, krwawienie z nosa. Przewód pokarmowy: zaburzenia zębów, niestrawność, zapalenie dziąseł, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, dysfagia, wzdęcia, zapalenie języka, zapalenie jelita krętego, suchość w jamie ustnej. Skóra: sucha skóra, pokrzywka, trądzik, łysienie, wyprysk, wysypka wybroczynowa, reakcja nadwrażliwości na światło, złuszczające zapalenie skóry, odbarwienie skóry, pęcherzowe zapalenie skóry, łojotok. Układ mięśniowo-szkieletowy: ból stawów, zapalenie stawów. Nerki i drogi moczowe: zwiększone stężenie kreatyniny, niedomoga nerek, nefropatia, niewydolność nerek, kamica nerkowa, ostra niewydolność nerek, dyzuria, zatrzymanie moczu. Układ rozrodczy: brak miesiączki, guz piersi, zaburzenia erekcji. Ogólne: ból w klatce piersiowej, zgon, obrzęk twarzy, obrzęki obwodowe, objawy grypopodobne, ból pleców, zawroty głowy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): ostre zapalenie żołądka i jelit, aspergiloza płucna, zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenie wirusem cytomegalii; zespół rozpadu guza; czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna, zespół hemolityczno-mocznicowy, idiopatyczna plamica małopłytkowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa; niepowodzenie przeszczepu; hiperkaliemia, hipokaliemia, zmniejszone wysycenie krwi tlenem; kardiomiopatia, zawał mięśnia sercowego; zespół przesiąkania włośniczek; zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych, ostra niewydolność oddechowa, skurcz oskrzeli, wysięk w opłucnej, odma opłucnowa, krwawienie z dróg oddechowych, świszczący oddech; ostre zapalenie jelit; obrzęk naczynioruchowy; ból w kończynie; krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego; zapalenie błon śluzowych, niewydolność wielonarządowa.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): kandydoza przełyku; autoimmunologiczna małopłytkowość; anafilaksja; przeciążenie płynami, hipokalcemia; podejrzenie otępienia typu Alzheimera, drgawki typu grand mal, migrena, nasilenie choroby Parkinsona, padaczka typu petit mal; zapalenie brzegów powiek; zapalenie osierdzia, zmniejszona frakcja wyrzutowa; wstrząs; zapalenie pęcherzyków płucnych, włókniejące zapalenie pęcherzyków płucnych, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc, rozlane uszkodzenie pęcherzyków płucnych, obturacyjna choroba dróg oddechowych, krwawienie z pęcherzyków płucnych; pęcherzyca, zespół Stevensa-Johnsona; zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, osłabienie kończyn dolnych.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): jednostronne zapalenie błony naczyniowej oka z utratą widzenia.

Do poważnych reakcji, na które należy zwracać uwagę, należą ciężka mielosupresja i zakażenie, neurotoksyczność, toksyczność dla nerek i wątroby, ciężka wysypka oraz śmiertelna toksyczność płucna w skojarzeniu z fludarabiną.

• Fludarabiny fosforan: niezalecany. W badaniu w opornej przewlekłej białaczce limfocytowej u 4 z 6 pacjentów otrzymujących pentostatynę w zalecanej dawce z fludarabiny fosforanem wystąpiła ciężka lub śmiertelna toksyczność płucna.
• Cyklofosfamid w dużych dawkach: niezalecany. W piśmiennictwie opisano śmiertelny ostry obrzęk płuc i niedociśnienie, gdy pentostatynę skojarzono z karmustyną, etopozydem i dużymi dawkami cyklofosfamidu w ablacyjnym schemacie przed przeszczepem szpiku kostnego.
• Widarabina: badania biochemiczne wykazują, że pentostatyna nasila działanie widarabiny, nukleozydu purynowego o działaniu przeciwwirusowym. Jednoczesne stosowanie obu leków może nasilić działania niepożądane każdego z nich, a korzyść terapeutyczna nie została ustalona.
• Allopurynol: oba leki są związane z wysypką skórną. U 25 pacjentów z chorobą oporną na leczenie, którzy otrzymywali oba leki, skojarzenie nie wydawało się powodować więcej wysypek niż sama pentostatyna, ale u jednego pacjenta wystąpiło śmiertelne zapalenie naczyń z nadwrażliwości i nie udało się ustalić, czy odpowiadało za nie skojarzenie.

Pentostatynę należy podawać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w chemioterapii nowotworów; jest przeznaczona dla dorosłych. Roztwór po rekonstytucji zawiera 2 mg/ml; etapy rekonstytucji i rozcieńczania podano w SmPC (punkt 6.6). Przed każdą dawką pacjentów należy nawodnić, podając od 500 do 1000 ml 5% roztworu glukozy, samego lub w 0,18% albo 0,9% roztworze soli fizjologicznej, albo równoważnego roztworu glukozy/soli fizjologicznej wymienionego w SmPC, a następnie podać dodatkowo 500 ml.

Zalecana dawka

• 4 mg/m² w pojedynczej dawce co drugi tydzień, we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie lub po rozcieńczeniu w większej objętości we wlewie trwającym 20–30 minut.
• Wyższe dawki nie są zalecane. W badaniach klinicznych nie zgłaszano urazów związanych z wynaczynieniem.

Czas trwania leczenia

• Optymalny czas trwania nie został ustalony. Jeśli nie występuje ciężka toksyczność, a stan pacjenta nadal się poprawia, leczenie kontynuuje się do całkowitej remisji; zaleca się podanie dwóch dodatkowych dawek po uzyskaniu całkowitej remisji, choć nie jest to w pełni ustalone.
• Odpowiedź ocenia się po 6 miesiącach. Leczenie przerywa się, jeśli nie osiągnięto ani całkowitej, ani częściowej remisji. W przypadku częściowej remisji leczenie kontynuuje się w celu osiągnięcia całkowitej. Jeśli najlepszą odpowiedzią po 12 miesiącach jest tylko remisja częściowa, zaleca się przerwanie leczenia.

Modyfikacje dawki

• W razie ciężkich działań niepożądanych poszczególne dawki mogą wymagać wstrzymania lub przerwania. Leczenie należy przerwać u pacjentów z ciężką wysypką skórną, a wstrzymać lub przerwać w razie objawów toksyczności dla układu nerwowego.
• U pacjentów z czynnym zakażeniem leczenie wstrzymuje się i można je wznowić po opanowaniu zakażenia.
• Cytopenie: nie zaleca się zmniejszania dawki na początku leczenia z powodu niedokrwistości, neutropenii lub małopłytkowości ani w trakcie leczenia z powodu niedokrwistości lub małopłytkowości. Pentostatynę należy wstrzymać, jeśli u pacjenta z wyjściową liczbą neutrofilów powyżej 500 komórek/mm³ liczba ta spadnie poniżej 200 komórek/mm³, i można ją wznowić, gdy liczba wróci do wartości sprzed leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny należy oznaczyć przed każdym podaniem. Doświadczenie u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 60 ml/min jest ograniczone (patrz Przeciwwskazania).
• Zaburzenia czynności wątroby: doświadczenie jest ograniczone, dlatego należy stosować ostrożnie.
• Osoby w podeszłym wieku: dawka jest taka sama (4 mg/m² co drugi tydzień). W badaniach obejmujących pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie zgłaszano działań niepożądanych swoistych dla wieku.
• Dzieci: białaczka włochatokomórkowa jest chorobą dorosłych; nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci.

Nadzór i monitorowanie

• Dawek większych niż zalecane nie zaleca się: w badaniach fazy I przy 20–50 mg/m² na cykl ciężka toksyczność ograniczająca dawkę dotyczyła nerek, wątroby, płuc i ośrodkowego układu nerwowego.
• Przed rozpoczęciem leczenia ocenia się czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy i (lub) klirens kreatyniny). Pełną morfologię krwi, stężenie kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi kontroluje się przed każdą dawką oraz w odstępach w trakcie leczenia. Komórki włochate we krwi obwodowej kontroluje się okresowo, a do oceny odpowiedzi mogą być potrzebne aspiraty i biopsje szpiku kostnego co 2–3 miesiące.
• Na początku leczenia u pacjentów w złym stanie ogólnym należy zachować szczególną ostrożność.

Mielosupresja i zakażenia

• Może wystąpić mielosupresja, zwłaszcza w pierwszych cyklach, a neutropenia nasilała się w pierwszych cyklach w chorobie postępującej, dlatego konieczne są częste badania morfologii krwi. Jeśli po początkowych cyklach utrzymuje się ciężka neutropenia, należy ponownie ocenić chorobę, w tym szpik kostny.
• U niektórych pacjentów z zakażeniami przed leczeniem stan się pogorszył i zmarli, podczas gdy inni osiągnęli całkowitą remisję. Pacjentów z zakażeniami należy leczyć tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia ryzyko, a zakażenie należy opanować przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia.

Wpływ na narządy

• Wątroba: wystąpiły zwiększone wartości czynności wątroby, które na ogół były odwracalne.
• Nerki: toksyczność wystąpiła przy dużych dawkach. Przy zalecanych dawkach zwiększenia stężenia kreatyniny były zwykle niewielkie i odwracalne, ale u niektórych pacjentów z prawidłową czynnością nerek na początku do końca leczenia wystąpiła łagodna do umiarkowanej toksyczność nerkowa.
• Skóra: wysypki są częste, czasami ciężkie, i mogą się nasilać w miarę kontynuacji leczenia.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Potencjał genotoksyczny: mężczyźni nie powinni począć dziecka w trakcie leczenia ani przez 3 miesiące po jego zakończeniu. U kobiet w wieku rozrodczym wymagana jest skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, a u pacjentów płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, przez co najmniej 3 miesiące po niej. W razie zajścia w ciążę należy rozważyć poradnictwo genetyczne.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość, a pentostatyna działała teratogennie u gryzoni. Nie zaleca się jej stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji; pacjentkę, która zajdzie w ciążę, należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy pentostatyna przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt matki nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia ani przez tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach; dalsze informacje podano w SmPC.

Sód

Każda fiolka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy, że produkt jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Pentostatyna wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zachować ostrożność po podaniu dawki.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C; łańcuch chłodniczy należy zachować od dostawy do apteki szpitalnej. Lek dostarczany jest w jednodawkowych fiolkach ze szkła typu I po 10 mg z korkami silikonowymi, jedna fiolka w tekturowym pudełku. Informacje o roztworze po rekonstytucji, patrz Okres ważności.

3 lata. Po rekonstytucji oraz po każdym dalszym rozcieńczeniu do wlewu roztwór należy zużyć w ciągu 8 godzin i nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C; zaleca się natychmiastowe podanie.

Wyłącznie na receptę (Rx). Pentostatynę należy podawać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w chemioterapii nowotworów, we wstrzyknięciu lub wlewie dożylnym w szpitalu, dlatego jest dostarczana do szpitala lub kliniki, które ją podają. Jako lek przechowywany w chłodzie jest transportowana w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.