Pentostatina

La pentostatina es un potente inhibidor del estado de transición de la enzima adenosina desaminasa (ADA). La actividad de la ADA es máxima en las células del sistema linfoide, mayor en los linfocitos T que en los linfocitos B, y mayor en las neoplasias malignas de linfocitos T que en las de linfocitos B. La pentostatina es activa frente a varias neoplasias linfoides, pero es más activa frente a las indolentes con concentraciones bajas de ADA, como la leucemia de células pilosas.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la ADA: al bloquear la ADA, la pentostatina impide la degradación de la adenosina y la desoxiadenosina. Se cree que el aumento resultante de trifosfato de desoxiadenosina (dATP) intracelular bloquea la síntesis de ADN al inhibir la ribonucleótido reductasa.
• Otros efectos citotóxicos: la inhibición directa de la síntesis de ARN y el aumento del daño al ADN también pueden contribuir al efecto citotóxico, que es específico del ciclo celular (fase S).
• Leucemia de células pilosas: se desconoce el mecanismo antitumoral preciso de la pentostatina en esta enfermedad.
• Efectos inmunitarios: la pentostatina es linfotóxica e inmunosupresora, en particular por la supresión del subconjunto de linfocitos CD4+ (véase Efectos adversos).

Farmacocinética

• Absorción: no se absorbe por vía oral, por lo que se administra por vía intravenosa. La farmacocinética es lineal: las concentraciones plasmáticas aumentan en proporción a la dosis.
• Distribución: tras una dosis única de 4 mg/m² infundida durante 5 minutos, la semivida de distribución fue de 11 minutos. La unión a proteínas plasmáticas es baja (aproximadamente un 4 %). La pentostatina atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza concentraciones mensurables en el líquido cefalorraquídeo; en ratas, la radiactividad fue máxima en los riñones y muy poca llegó al sistema nervioso central.
• Metabolismo: principalmente hepático, pero solo se metabolizan pequeñas cantidades.
• Eliminación: semivida de eliminación media de 5,7 horas (intervalo de 2,6 a 10 horas) y aclaramiento plasmático medio de 68 ml/min/m². Aproximadamente el 90 % de la dosis se excretó en la orina como pentostatina sin modificar y/o metabolitos, medidos como actividad inhibidora de la ADA.
• Función renal: el aclaramiento se correlaciona directamente con el aclaramiento de creatinina (entre 60 y 130 ml/min). En dos pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min, la semivida fue de aproximadamente 18 horas, frente a unas 6 horas en los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 60 ml/min.

• Leucemia de células pilosas: la pentostatina está indicada como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia de células pilosas. La enfermedad se presenta en adultos, con mayor frecuencia en la sexta década de la vida.

• Hipersensibilidad a la pentostatina o a alguno de los excipientes.
• Función renal alterada (aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min).
• Infección activa.

La pentostatina es linfotóxica. Además de suprimir la médula ósea, es inmunosupresora, especialmente a través del subconjunto de linfocitos CD4+: los recuentos de CD4+ inferiores a 200 por µl son habituales durante el tratamiento y pueden persistir durante más de 6 meses después. Aparte de las infecciones frecuentes por herpes zóster, las consecuencias clínicas de esto no se conocen bien, y actualmente no hay pruebas de un aumento de segundas neoplasias. En los estudios en leucemia de células pilosas, la mayoría de los pacientes presentó al menos un acontecimiento adverso. Las náuseas y/o los vómitos o la leucopenia afectaron a aproximadamente el 60 % de los pacientes, y la fiebre, la erupción cutánea y la fatiga a aproximadamente el 40 %. La mayoría de los acontecimientos fueron leves o moderados y se hicieron menos frecuentes a medida que continuaba el tratamiento; el 12 % de los pacientes lo abandonó por un acontecimiento adverso. No se registraron lesiones por extravasación. Puede ser difícil distinguir los acontecimientos relacionados con el fármaco de los debidos a la enfermedad.

Las reacciones siguientes se registraron en estudios en leucemia de células pilosas y en el uso tras la autorización, solas o combinadas con otros medicamentos en indicaciones no aprobadas. El grupo de las frecuentes recoge las reacciones observadas en al menos el 3 % de los pacientes en la fase inicial del estudio SWOG; los grupos de las poco frecuentes y las raras se basan en 1.549 pacientes de estudios poscomercialización hasta octubre de 2005. La tabla de la ficha técnica contiene más términos.

Muy frecuentes (≥1/10): Infecciones: infección de las vías respiratorias altas, rinitis, faringitis, infección vírica. Sangre: leucopenia, trombocitopenia, anemia, eosinofilia, anemia hipocrómica, pancitopenia, anomalías sanguíneas. Sistema inmunitario: reacción alérgica. Sistema nervioso: cefalea, neurotoxicidad. Respiratorio: tos, trastornos pulmonares. Gastrointestinal: náuseas y/o vómitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia, trastorno rectal, hemorragia rectal. Hepático: pruebas de función hepática elevadas, ictericia, hiperbilirrubinemia, ALT y AST elevadas. Cutáneo: erupción cutánea, prurito, sudoración, erupción maculopapular, trastornos cutáneos. Musculoesquelético: mialgia, trastorno óseo, artropatía. Renal y urinario: trastorno genitourinario, nitrógeno ureico en sangre elevado. General: fiebre, fatiga, escalofríos, astenia, dolor.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): Infecciones: herpes zóster, infección no especificada, sinusitis, celulitis, infección bacteriana, neumonía, conjuntivitis, furunculosis, herpes simple, bronquitis, sepsis, infección del tracto urinario, absceso cutáneo, candidiasis oral, infección fúngica de la piel, absceso perianal, neumonía por E. coli, neumonía fúngica, shock séptico, infección estafilocócica, urosepsis, osteomielitis. Neoplasias: neoplasia, cáncer de piel. Sangre: agranulocitosis, leucemia aguda, neutropenia febril, equimosis, linfadenopatía, esplenomegalia. Sistema inmunitario: enfermedad de injerto contra receptor (notificada solo en estudios de esa enfermedad). Metabolismo: deshidratación, gota, desequilibrio electrolítico, hipercalcemia, hiponatremia, hiperglucemia, aumento de peso, pérdida de peso, LDH elevada. Psiquiátrico: ansiedad, depresión, nerviosismo, sueños anormales, disminución o pérdida de la libido, inestabilidad emocional, alucinaciones, hostilidad, neurosis, pensamiento anormal, despersonalización. Sistema nervioso: confusión, mareo, insomnio, parestesia, somnolencia, amnesia, ataxia, convulsiones, disartria, disgeusia, encefalitis, hipercinesia, meningismo, neuralgia, neuritis, neuropatía, parálisis, síncope, temblor, vértigo, hipoestesia. Ocular: sequedad ocular, obstrucción del conducto lagrimal, fotofobia, retinopatía, visión anormal, pupila fija, aumento del lagrimeo, dolor ocular. Oído: sordera, dolor de oído, laberintitis, acúfenos. Cardiaco: angina de pecho, arritmia, bloqueo auriculoventricular, bradicardia, extrasístoles ventriculares, parada cardiaca, insuficiencia cardiaca, derrame pericárdico, paro sinusal, taquicardia, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, rubor, ECG anormal. Vascular: hemorragia, hipotensión, hipertensión, tromboflebitis profunda, flebitis, vasculitis. Respiratorio: asma, disnea, edema laríngeo, edema pulmonar, embolia pulmonar, epistaxis. Gastrointestinal: trastorno dental, dispepsia, gingivitis, estomatitis, estreñimiento, disfagia, flatulencia, glositis, ileítis, sequedad de boca. Cutáneo: piel seca, urticaria, acné, alopecia, eccema, erupción petequial, reacción de fotosensibilidad, dermatitis exfoliativa, decoloración de la piel, dermatitis ampollosa, seborrea. Musculoesquelético: artralgia, artritis. Renal y urinario: creatinina elevada, insuficiencia renal, nefropatía, fallo renal, nefrolitiasis, insuficiencia renal aguda, disuria, retención urinaria. Reproductor: amenorrea, bulto mamario, disfunción eréctil. General: dolor torácico, muerte, edema facial, edema periférico, síntomas gripales, dolor de espalda, mareo.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): gastroenteritis aguda, aspergilosis pulmonar, colitis por Clostridium difficile, cistitis, infección por citomegalovirus; síndrome de lisis tumoral; aplasia pura de células rojas, anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica, anemia aplásica, síndrome hemolítico urémico, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica; fallo del injerto; hiperpotasemia, hipopotasemia, disminución de la saturación de oxígeno; miocardiopatía, infarto de miocardio; síndrome de fuga capilar; síndrome de dificultad respiratoria del adulto, insuficiencia respiratoria aguda, broncoespasmo, derrame pleural, neumotórax, hemorragia del tracto respiratorio, sibilancias; enteritis aguda; edema angioneurótico; dolor en una extremidad; cistitis hemorrágica; mucositis, fallo multiorgánico.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): candidiasis esofágica; trombocitopenia autoinmune; anafilaxia; sobrecarga de líquidos, hipocalcemia; sospecha de demencia de tipo Alzheimer, convulsiones de gran mal, migraña, agravamiento de la enfermedad de Parkinson, epilepsia de pequeño mal; blefaritis; pericarditis, disminución de la fracción de eyección; shock; alveolitis, alveolitis fibrosante, neumonía organizada criptogénica, daño alveolar difuso, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, hemorragia pulmonar alveolar; pénfigo, síndrome de Stevens-Johnson; síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, debilidad de los miembros inferiores.

Muy raros (<1/10.000): uveítis unilateral con pérdida de visión.

Entre las reacciones graves que deben vigilarse se incluyen la mielosupresión y la infección graves, la neurotoxicidad, la toxicidad renal y hepática, la erupción cutánea grave y la toxicidad pulmonar mortal cuando se combina con fludarabina.

• Fosfato de fludarabina: no se recomienda. En un estudio en leucemia linfocítica crónica refractaria, 4 de 6 pacientes tratados con pentostatina a la dosis recomendada junto con fosfato de fludarabina presentaron toxicidad pulmonar grave o mortal.
• Ciclofosfamida en dosis altas: no se recomienda. En la literatura se han notificado edema pulmonar agudo mortal e hipotensión cuando la pentostatina se combinó con carmustina, etopósido y ciclofosfamida en dosis altas en un régimen ablativo de trasplante de médula ósea.
• Vidarabina: los estudios bioquímicos muestran que la pentostatina aumenta los efectos de la vidarabina, un nucleósido de purina con actividad antivírica. Usar ambos juntos puede aumentar las reacciones adversas de cada uno, y no se ha establecido un beneficio terapéutico.
• Alopurinol: ambos medicamentos se asocian con erupción cutánea. En 25 pacientes refractarios tratados con ambos, la combinación no pareció causar más erupción que la pentostatina sola, pero un paciente presentó una vasculitis por hipersensibilidad mortal y no pudo establecerse si la combinación fue la responsable.

La pentostatina debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en quimioterapia antineoplásica, y está destinada a adultos. La solución reconstituida contiene 2 mg/ml; la ficha técnica (sección 6.6) describe los pasos de reconstitución y dilución. Antes de cada dosis, los pacientes deben hidratarse con 500 a 1.000 ml de solución de glucosa al 5 %, sola o en solución salina al 0,18 % o al 0,9 %, o con una solución equivalente de glucosa/solución salina indicada en la ficha técnica, y después deben administrarse otros 500 ml.

Dosis recomendada

• 4 mg/m² en dosis única cada dos semanas, mediante inyección intravenosa en bolo o diluida en un volumen mayor e infundida durante 20–30 minutos.
• No se recomiendan dosis más altas. En los estudios clínicos no se notificaron lesiones por extravasación.

Duración del tratamiento

• La duración óptima no se ha determinado. Si no hay toxicidad grave y el paciente sigue mejorando, el tratamiento continúa hasta la remisión completa; se recomiendan dos dosis más tras la remisión completa, aunque esto no está del todo establecido.
• La respuesta se evalúa a los 6 meses. El tratamiento se suspende si no se ha alcanzado ni remisión completa ni parcial. Con una remisión parcial, el tratamiento continúa para intentar alcanzar una completa. Si la mejor respuesta a los 12 meses es solo una remisión parcial, se recomienda suspenderlo.

Ajustes de dosis

• Puede ser necesario omitir o suspender dosis individuales ante reacciones adversas graves. El tratamiento debe suspenderse en los pacientes con una erupción cutánea grave, y omitirse o suspenderse si hay signos de toxicidad del sistema nervioso.
• En los pacientes con una infección activa, el tratamiento se omite y puede reiniciarse cuando la infección esté controlada.
• Citopenias: no se recomienda reducir la dosis al inicio del tratamiento por anemia, neutropenia o trombocitopenia, ni durante el tratamiento por anemia o trombocitopenia. La pentostatina debe omitirse si, en un paciente con un recuento inicial de neutrófilos superior a 500 células/mm³, el recuento desciende por debajo de 200 células/mm³, y puede reanudarse cuando el recuento vuelva al valor previo al tratamiento.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: el aclaramiento de creatinina debe determinarse antes de cada administración. La experiencia en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min es limitada (véase Contraindicaciones).
• Insuficiencia hepática: la experiencia es limitada, por lo que debe tratarse con precaución.
• Pacientes de edad avanzada: la dosis es la misma (4 mg/m² cada dos semanas). Los estudios que incluyeron a pacientes mayores de 65 años no notificaron efectos adversos específicos de la edad.
• Niños: la leucemia de células pilosas es una enfermedad de adultos; no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en niños.

Supervisión y control

• No se aconsejan dosis superiores a las recomendadas: en estudios de fase I con 20–50 mg/m² por ciclo, la toxicidad grave limitante de la dosis afectó a los riñones, el hígado, los pulmones y el sistema nervioso central.
• Antes de empezar se evalúa la función renal (creatinina sérica y/o aclaramiento de creatinina). Antes de cada dosis y a intervalos durante el tratamiento se controlan el hemograma completo, la creatinina sérica y el nitrógeno ureico en sangre. Se comprueban periódicamente las células pilosas en la sangre periférica, y pueden ser necesarios aspirados y biopsias de médula ósea cada 2–3 meses para valorar la respuesta.
• Se debe tener especial cuidado al iniciar el tratamiento en pacientes con mal estado general.

Mielosupresión e infección

• Puede producirse mielosupresión, especialmente en los primeros ciclos, y la neutropenia empeoró en los primeros ciclos en la enfermedad progresiva, por lo que se necesitan hemogramas frecuentes. Si persiste una neutropenia grave después de los ciclos iniciales, debe reevaluarse la enfermedad, incluida la médula ósea.
• Algunos pacientes con infecciones antes del tratamiento empeoraron y fallecieron, mientras que otros alcanzaron la remisión completa. Los pacientes con infecciones solo deben tratarse cuando el posible beneficio justifique el riesgo, y la infección debe controlarse antes de iniciar o reanudar el tratamiento.

Efectos sobre los órganos

• Hígado: se produjeron aumentos de los valores de función hepática, que fueron en general reversibles.
• Riñón: la toxicidad se produjo con dosis altas. Con las dosis recomendadas, los aumentos de creatinina fueron generalmente leves y reversibles, pero algunos pacientes con función renal normal al inicio presentaron toxicidad renal de leve a moderada al final del tratamiento.
• Piel: las erupciones son frecuentes, a veces graves, y pueden empeorar si continúa el tratamiento.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Potencial genotóxico: los hombres no deben engendrar un hijo durante el tratamiento ni durante los 3 meses posteriores. Se requiere un método anticonceptivo eficaz en las mujeres en edad fértil durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis, y en los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil durante al menos 3 meses después de ella. Si se produce un embarazo, debe considerarse el asesoramiento genético.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, y la pentostatina fue teratógena en roedores. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz; a la paciente que se quede embarazada debe informársele del posible riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si la pentostatina pasa a la leche materna. Debido a la posibilidad de efectos adversos graves en los lactantes, las madres no deben amamantar durante el tratamiento ni durante la semana posterior a la última dosis.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de fertilidad en animales; consulte la ficha técnica para obtener más información.

Sodio

Cada vial contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

La pentostatina tiene una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben tener cuidado después de la dosis.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C; la cadena de frío debe mantenerse desde el suministro hasta la farmacia del hospital. El medicamento se presenta en viales monodosis de vidrio de tipo I de 10 mg con tapones de silicona, un vial por envase. Para la solución reconstituida, véase Período de validez.

3 años. Tras la reconstitución, y tras cualquier dilución posterior para la perfusión, la solución debe utilizarse en un plazo de 8 horas y no conservarse a más de 25 °C; se recomienda la administración inmediata.

Con receta médica (Rx). La pentostatina debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en quimioterapia antineoplásica, como inyección o perfusión intravenosa en el hospital, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra. Al ser un medicamento refrigerado, viaja en la cadena de frío a 2–8 °C.