Pemigatinib

O pemigatinib é um inibidor da cinase dos recetores do fator de crescimento dos fibroblastos (FGFR) 1, 2 e 3. Os FGFR não são constitutivamente ativos nas células normais, mas, em alguns tumores, as alterações dos genes FGFR mantêm a via de sinalização ativada e favorecem o crescimento e a sobrevivência das células malignas. As fusões ou rearranjos do FGFR2 são fortes impulsionadores oncogénicos; ocorrem, quase exclusivamente, em cerca de 10–16% dos colangiocarcinomas intra-hepáticos (cancro dos ductos biliares no interior do fígado).

Mecanismo de ação

• Inibição do FGFR: o pemigatinib inibe a fosforilação e a sinalização do FGFR1, FGFR2 e FGFR3 e reduz a viabilidade das células que expressam alterações do FGFR, incluindo mutações pontuais, amplificações e fusões ou rearranjos. Em testes laboratoriais, foi um potente inibidor dos três recetores (CI50 inferior a 2 nM).
• Sinalização normal e anómala: quando um fator de crescimento dos fibroblastos se liga a um FGFR, o recetor dimeriza e ativa vias a jusante (PI3K-AKT, RAS/MAPK e fosfolipase Cγ) que promovem o crescimento celular, a sobrevivência, a migração e a formação de novos vasos sanguíneos. Nos tumores com fusões ou amplificações do FGFR, esta ativação é constitutiva, e o pemigatinib bloqueia-a.
• Porque é necessário o teste: as alterações dos genes FGFR ocorrem em doentes selecionados e nem sempre impulsionam o desenvolvimento do tumor, pelo que uma fusão ou um rearranjo do FGFR2 tem de ser demonstrado por um teste de diagnóstico antes do início do tratamento.
• FGFR4: em laboratório, o pemigatinib também inibiu o FGFR4, mas apenas em concentrações cerca de 100 vezes superiores às que inibem o FGFR1–3.
• Fosfato sérico: a inibição do FGFR aumenta o fosfato sérico, pelo que a hiperfosfatemia é um efeito farmacodinâmico esperado do tratamento.

Farmacocinética

• Absorção: o tempo mediano até à concentração plasmática máxima é de 1 a 2 horas. A farmacocinética é linear entre 1 e 20 mg. Com 13,5 mg uma vez por dia, o estado estacionário é atingido até ao dia 4, com uma razão de acumulação de cerca de 1,6, uma AUC0–24h no estado estacionário de 2620 nM·h e uma Cmax de 236 nM (médias geométricas). Uma refeição rica em gordura e em calorias não originou nenhuma diferença clinicamente significativa.
• Distribuição: 90,6% ligado às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina; volume de distribuição aparente de cerca de 235 l em doentes com cancro.
• Metabolismo: predominantemente pela CYP3A4 in vitro. Após uma dose radiomarcada, o pemigatinib inalterado foi o principal composto relacionado com o fármaco no plasma e nenhum metabolito excedeu 10% da radioatividade circulante total.
• Eliminação: semivida média geométrica de 15,4 horas e depuração aparente de 10,6 l/h. Após uma dose radiomarcada, 82,4% foram recuperados nas fezes (1,4% como fármaco inalterado) e 12,6% na urina (1% como fármaco inalterado).
• Populações especiais: no compromisso renal grave, a AUC0–∞ média geométrica foi de 159% do valor em indivíduos com função renal normal (Cmax 64,6%), enquanto na doença renal terminal em hemodiálise a exposição não foi superior à normal. As doses são reduzidas no compromisso renal ou hepático grave (ver Administração e posologia).

O pemigatinib é utilizado em monoterapia.

• Colangiocarcinoma (cancro dos ductos biliares): adultos com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático com fusão ou rearranjo do recetor 2 do fator de crescimento dos fibroblastos (FGFR2) que tenham progredido após, pelo menos, uma linha de terapêutica sistémica anterior.
• Primeiro, o teste: o estado de fusão do FGFR2 tem de ser conhecido antes do início do tratamento, utilizando um teste de diagnóstico adequado numa amostra do tumor.
• Evidência: os dados de eficácia do RCM provêm de um estudo aberto de braço único (FIGHT-202) em 108 doentes previamente tratados, nos quais a fusão ou rearranjo do FGFR2 foi confirmado num laboratório central.

• Hipersensibilidade ao pemigatinib ou a qualquer um dos excipientes (celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio).
• Utilização concomitante com hipericão.

Os efeitos indesejáveis mais frequentes são hiperfosfatemia (60,5%), alopecia (49,7%), diarreia (47,6%), toxicidade ungueal (44,9%), fadiga (43,5%), náuseas (41,5%), estomatite (38,1%), obstipação (36,7%), disgeusia (36,1%), boca seca (34,0%), artralgia (29,9%), olho seco (27,9%), hipofosfatemia (23,8%), pele seca (21,8%) e síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (16,3%). As reações graves mais frequentes foram hiponatremia (2,0%) e aumento da creatinina no sangue (1,4%).

Muito frequentes (≥1/10): hiponatremia, hiperfosfatemia, hipofosfatemia, disgeusia, olho seco, náuseas, estomatite, diarreia, obstipação, boca seca, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, toxicidade ungueal, alopecia, pele seca, artralgia, fadiga, aumento da creatinina no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): descolamento seroso da retina, queratite punctata, visão turva, triquíase, crescimento anormal do cabelo.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): calcificação cutânea.

As reações oculares graves foram descolamento da retina, neuropatia ótica isquémica não arterítica e oclusão da artéria retiniana (0,7% cada). A hiperfosfatemia prolongada pode causar mineralização dos tecidos moles, incluindo calcificação cutânea, calcinose e calcifilaxia não urémica. Nenhuma reação grave levou a uma redução da dose; uma hiponatremia grave (0,7%) levou a uma interrupção da dose e um aumento grave da creatinina no sangue (0,7%) à descontinuação.

O pemigatinib é metabolizado principalmente pela CYP3A4, pelo que os moduladores fortes desta enzima alteram a exposição ao pemigatinib.

• Inibidores fortes da CYP3A4: o itraconazol 200 mg uma vez por dia aumentou a AUC do pemigatinib em 88% (média geométrica), o que pode aumentar a frequência e a gravidade dos efeitos indesejáveis. Deve evitar-se a combinação, incluindo o sumo de toranja; se for necessário um inibidor forte, reduzir a dose de 13,5 mg para 9 mg ou de 9 mg para 4,5 mg uma vez por dia.
• Indutores da CYP3A4: a rifampicina 600 mg uma vez por dia reduziu a AUC em 85%, o que pode diminuir a eficácia. Devem evitar-se os indutores fortes (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina), e os indutores fortes ou moderados não são recomendados. O hipericão está contraindicado. Outros indutores enzimáticos (por exemplo, efavirenz) só devem ser utilizados sob vigilância rigorosa.
• Inibidores da bomba de protões: com esomeprazol em indivíduos saudáveis, a Cmax foi de 65,3% e a AUC de 92,1% dos valores com pemigatinib isolado, o que não é uma alteração clinicamente importante; contudo, observou-se uma diminuição significativa da exposição em mais de um terço dos doentes tratados com inibidores da bomba de protões, pelo que estes devem ser evitados.
• Antagonistas dos recetores H2: a ranitidina não produziu qualquer alteração clinicamente importante na exposição ao pemigatinib.
• Substratos da CYP2B6: o pemigatinib induz a CYP2B6 in vitro e pode diminuir a exposição a substratos como ciclofosfamida, ifosfamida, metadona e efavirenz. Recomenda-se vigilância clínica rigorosa, particularmente para qualquer substrato com um índice terapêutico estreito.
• Substratos da glicoproteína P: o pemigatinib inibe a glicoproteína P in vitro e pode aumentar a exposição e a toxicidade de substratos como digoxina, dabigatrano e colquicina. Para um substrato com um índice terapêutico estreito, o pemigatinib deve ser administrado pelo menos 6 horas antes ou depois deste.
• Alimentos: devem evitar-se a toranja e o sumo de toranja. O pemigatinib pode ser tomado com ou sem alimentos, e uma refeição rica em gordura não tem um efeito clinicamente significativo.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento do cancro do trato biliar, e o estado de fusão do FGFR2 tem de ser conhecido previamente. Os comprimidos são tomados por via oral aproximadamente à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos, e não devem ser esmagados, mastigados, partidos ou dissolvidos.

Dose recomendada

• 13,5 mg uma vez por dia durante 14 dias, seguidos de 7 dias sem terapêutica (um ciclo de 21 dias).
• O tratamento continua enquanto não houver evidência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Gestão do fosfato

• Deve iniciar-se uma dieta pobre em fosfato quando o fosfato sérico for superior a 5,5 mg/dl, e considerar-se uma terapêutica para reduzir o fosfato quando for superior a 7 mg/dl; essa terapêutica é ajustada até o nível voltar a ser inferior a 7 mg/dl.
• A terapêutica para reduzir o fosfato e a dieta devem ser reconsideradas durante as interrupções do tratamento ou se o fosfato sérico descer abaixo do intervalo normal.
• Acima de 5,5 e até 7 mg/dl: continuar com a dose atual.
• Acima de 7 e até 10 mg/dl: continuar com a dose atual, iniciar a terapêutica para reduzir o fosfato e monitorizar o fosfato sérico semanalmente. Suspender o pemigatinib se o nível não tiver voltado a ser inferior a 7 mg/dl nas 2 semanas seguintes ao início da terapêutica para reduzir o fosfato, e reiniciar ambos com a mesma dose quando for inferior a 7 mg/dl. Se voltar a subir acima de 7 mg/dl apesar da terapêutica para reduzir o fosfato, reduzir um nível de dose.
• Acima de 10 mg/dl: continuar com a dose atual, iniciar a terapêutica para reduzir o fosfato e monitorizar semanalmente. Suspender se o nível se mantiver acima de 10 mg/dl durante 1 semana, e reiniciar com um nível de dose inferior quando for inferior a 7 mg/dl. Se voltar a subir acima de 10 mg/dl após 2 reduções de dose, parar o pemigatinib de forma permanente.

Níveis de redução da dose

• Primeira redução: 9 mg uma vez por dia durante 14 dias, depois 7 dias de pausa. Segunda redução: 4,5 mg uma vez por dia durante 14 dias, depois 7 dias de pausa. O tratamento é interrompido de forma permanente se 4,5 mg não for tolerado.
• Descolamento seroso da retina, sem sintomas: continuar com a dose atual com a monitorização ocular descrita em Advertências e precauções especiais.
• Descolamento seroso da retina, diminuição moderada da acuidade visual (melhor acuidade corrigida de 20/40 ou melhor, ou uma perda até 3 linhas em relação ao valor inicial, que limita as atividades instrumentais da vida diária): suspender até à resolução e, se melhorar, retomar com um nível de dose inferior.
• Descolamento seroso da retina, diminuição acentuada (acuidade pior do que 20/40, ou perda de mais de 3 linhas em relação ao valor inicial, até 20/200, ou pior do que 20/200, que limita as atividades da vida diária): suspender até à resolução e, se melhorar, retomar com 2 níveis de dose inferiores.
• Se o acontecimento retiniano recorrer, os sintomas persistirem ou o exame não melhorar, deve considerar-se a descontinuação permanente com base no estado clínico.

Com inibidores fortes da CYP3A4

Se não for possível evitar um inibidor forte da CYP3A4, nos doentes que tomam 13,5 mg a dose é reduzida para 9 mg uma vez por dia e nos que tomam 9 mg para 4,5 mg uma vez por dia. O sumo de toranja está incluído neste conselho.

Populações especiais

• Idosos: a dose é a mesma que nos adultos mais jovens.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado nem na doença renal terminal em hemodiálise. No compromisso grave, reduzir 13,5 mg para 9 mg uma vez por dia, ou 9 mg para 4,5 mg uma vez por dia.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. No compromisso grave, aplicam-se as mesmas reduções.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

Se uma dose for esquecida há 4 horas ou mais, ou se ocorrerem vómitos após uma dose, não tomar uma dose adicional. Tomar a dose seguinte programada como habitualmente.

Teste da fusão do FGFR2

O pemigatinib destina-se a tumores com uma fusão ou rearranjo do FGFR2, demonstrado por um teste de diagnóstico adequado numa amostra do tumor antes do início do tratamento.

Hiperfosfatemia e hipofosfatemia

• A hiperfosfatemia é um efeito farmacodinâmico esperado. Se for prolongada, podem precipitar cristais de fosfato de cálcio e causar hipocalcemia, mineralização dos tecidos moles, anemia, hiperparatiroidismo secundário, cãibras musculares, atividade convulsiva, prolongamento do intervalo QT e arritmias. A gestão consiste em restrição alimentar de fosfato, terapêutica para reduzir o fosfato e modificação da dose; 19% dos doentes utilizaram terapêutica para reduzir o fosfato.
• Hipofosfatemia: os casos graves podem apresentar-se com confusão, convulsões, achados neurológicos focais, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, fraqueza muscular, rabdomiólise e anemia hemolítica. As reações de grau 3 ou superior ocorreram em 14,3% dos participantes; nenhuma foi grave ou levou a descontinuação ou redução da dose, e a interrupção da dose ocorreu em 1,4%.
• Os doentes com hiperfosfatemia ou hipofosfatemia necessitam de monitorização rigorosa e seguimento adicionais quanto à desregulação da mineralização óssea.

Descolamento seroso da retina e olho seco

• O descolamento seroso da retina pode apresentar-se com visão turva, moscas volantes ou fotopsia.
• Deve ser realizado um exame oftalmológico, incluindo tomografia de coerência ótica (OCT), antes do início do tratamento, a cada 2 meses durante os primeiros 6 meses, a cada 3 meses posteriormente e com urgência em qualquer altura se surgirem sintomas visuais. As alterações da dose seguem as indicações acima.
• O estudo não utilizou monitorização sistemática com OCT, pelo que a frequência do descolamento assintomático é desconhecida.
• Deve ter-se especial cuidado em doentes com perturbações oculares clinicamente significativas, como doenças da retina, coriorretinopatia serosa central, degenerescência macular ou retiniana, retinopatia diabética e descolamento da retina prévio.
• Olho seco: os doentes devem utilizar demulcentes oculares conforme necessário para o prevenir ou tratar.

Aumento da creatinina no sangue

O pemigatinib pode aumentar a creatinina sérica ao reduzir a secreção tubular renal de creatinina (através da inibição dos transportadores OCT2 e MATE1), sem necessariamente afetar a função glomerular. No primeiro ciclo, a creatinina sérica aumentou em média 0,2 mg/dl, atingiu o estado estacionário até ao dia 8 e diminuiu durante os 7 dias sem terapêutica. Se os aumentos persistirem, devem ser considerados marcadores alternativos da função renal.

Metástases no SNC

Os doentes com metástases cerebrais ou do SNC não tratadas ou em progressão não foram admitidos no estudo, pelo que a eficácia neste grupo não foi avaliada e não pode ser feita nenhuma recomendação posológica. Prevê-se que a penetração da barreira hematoencefálica seja baixa.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez: deve ser efetuado um teste de gravidez antes do início do tratamento.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar, e os homens com parceiras com potencial para engravidar, devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose. O efeito do pemigatinib no metabolismo e na eficácia dos contracetivos não foi investigado, pelo que devem ser acrescentados métodos de barreira como segunda forma de contraceção. Deve aconselhar-se as mulheres a não engravidarem e os homens a não terem filhos durante o tratamento.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas; os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva e é possível lesão fetal. Não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento.
• Amamentação: desconhece-se se o pemigatinib passa para o leite humano e não se pode excluir um risco para o lactente. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em humanos nem estudos de fertilidade em animais; não se pode excluir uma diminuição da fertilidade masculina e feminina.

Efeitos sobre a condução

O pemigatinib tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer fadiga e perturbações visuais, pelo que se aconselha precaução.

Os comprimidos de Pemazyre não requerem condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de PVC/alumínio de 14 comprimidos, em embalagens de 14 ou 28 comprimidos; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx): medicamento sujeito a receita médica restrita. O tratamento é iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento do cancro do trato biliar, após ter sido demonstrado que o tumor apresenta uma fusão ou rearranjo do FGFR2; o fosfato sérico e os exames oculares, incluindo a OCT, continuam conforme descrito no RCM. O pemigatinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.