Pemigatinib

Pemigatinib è un inibitore della chinasi dei recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) 1, 2 e 3. Gli FGFR non sono costitutivamente attivi nelle cellule normali, ma in alcuni tumori le alterazioni dei geni FGFR mantengono attiva la via di segnalazione e favoriscono la crescita e la sopravvivenza delle cellule maligne. Le fusioni o i riarrangiamenti di FGFR2 sono potenti driver oncogeni; si verificano, quasi esclusivamente, nel 10–16% circa dei colangiocarcinomi intraepatici (tumore delle vie biliari all’interno del fegato).

Meccanismo d’azione

• Inibizione di FGFR: pemigatinib inibisce la fosforilazione e la segnalazione di FGFR1, FGFR2 e FGFR3 e riduce la vitalità delle cellule che esprimono alterazioni di FGFR, incluse mutazioni puntiformi, amplificazioni e fusioni o riarrangiamenti. In test di laboratorio è risultato un potente inibitore di tutti e tre i recettori (IC50 inferiore a 2 nM).
• Segnalazione normale e anomala: quando un fattore di crescita dei fibroblasti si lega a un FGFR, il recettore si dimerizza e attiva le vie a valle (PI3K-AKT, RAS/MAPK e fosfolipasi Cγ) che promuovono la crescita cellulare, la sopravvivenza, la migrazione e la formazione di nuovi vasi sanguigni. Nei tumori con fusioni o amplificazioni di FGFR questa attivazione è costitutiva, e pemigatinib la blocca.
• Perché il test è necessario: le alterazioni dei geni FGFR si verificano in pazienti selezionati e non sempre determinano lo sviluppo del tumore, per cui una fusione o un riarrangiamento di FGFR2 deve essere dimostrato mediante un test diagnostico prima dell’inizio del trattamento.
• FGFR4: in laboratorio pemigatinib ha inibito anche FGFR4, ma solo a concentrazioni circa 100 volte superiori a quelle che inibiscono FGFR1–3.
• Fosfato sierico: l’inibizione di FGFR aumenta il fosfato sierico, per cui l’iperfosfatemia è un effetto farmacodinamico atteso del trattamento.

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima è da 1 a 2 ore. La farmacocinetica è lineare tra 1 e 20 mg. Con 13,5 mg una volta al giorno, lo stato stazionario viene raggiunto entro il giorno 4, con un rapporto di accumulo di circa 1,6, un’AUC0–24h allo stato stazionario di 2.620 nM·h e una Cmax di 236 nM (medie geometriche). Un pasto ricco di grassi e di calorie non ha determinato alcuna differenza clinicamente significativa.
• Distribuzione: legato per il 90,6% alle proteine plasmatiche umane, principalmente all’albumina; volume di distribuzione apparente di circa 235 l nei pazienti con tumore.
• Metabolismo: prevalentemente da parte del CYP3A4 in vitro. Dopo una dose radiomarcata, pemigatinib immodificato era il principale composto correlato al farmaco nel plasma e nessun metabolita superava il 10% della radioattività circolante totale.
• Eliminazione: emivita media geometrica di 15,4 ore e clearance apparente di 10,6 l/h. Dopo una dose radiomarcata, l’82,4% è stato recuperato nelle feci (l’1,4% come farmaco immodificato) e il 12,6% nelle urine (l’1% come farmaco immodificato).
• Popolazioni speciali: nella compromissione renale grave l’AUC0–∞ media geometrica è risultata pari al 159% del valore nei soggetti con funzione renale normale (Cmax 64,6%), mentre nella malattia renale terminale in emodialisi l’esposizione non era superiore al normale. Le dosi vengono ridotte nella compromissione renale o epatica grave (vedere Somministrazione e posologia).

Pemigatinib è utilizzato in monoterapia.

• Colangiocarcinoma (tumore delle vie biliari): adulti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico con fusione o riarrangiamento del recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR2) che hanno manifestato una progressione dopo almeno una linea precedente di terapia sistemica.
• Prima il test: lo stato di fusione di FGFR2 deve essere noto prima dell’inizio del trattamento, mediante un test diagnostico appropriato su un campione tumorale.
• Evidenze: i dati di efficacia dell’RCP derivano da uno studio in aperto a braccio singolo (FIGHT-202) condotto su 108 pazienti già trattati, nei quali la fusione o il riarrangiamento di FGFR2 era stato confermato in un laboratorio centrale.

• Ipersensibilità a pemigatinib o a uno qualsiasi degli eccipienti (cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, magnesio stearato).
• Uso concomitante con l’erba di San Giovanni.

Gli effetti indesiderati più comuni sono iperfosfatemia (60,5%), alopecia (49,7%), diarrea (47,6%), tossicità ungueale (44,9%), affaticamento (43,5%), nausea (41,5%), stomatite (38,1%), stipsi (36,7%), disgeusia (36,1%), bocca secca (34,0%), artralgia (29,9%), secchezza oculare (27,9%), ipofosfatemia (23,8%), pelle secca (21,8%) e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (16,3%). Le reazioni gravi più comuni sono state iponatriemia (2,0%) e aumento della creatinina ematica (1,4%).

Molto comuni (≥1/10): iponatriemia, iperfosfatemia, ipofosfatemia, disgeusia, secchezza oculare, nausea, stomatite, diarrea, stipsi, bocca secca, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, tossicità ungueale, alopecia, pelle secca, artralgia, affaticamento, aumento della creatinina ematica.

Comuni (≥1/100, <1/10): distacco sieroso della retina, cheratite puntata, visione offuscata, trichiasi, crescita anomala dei peli.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): calcificazione cutanea.

Le reazioni oculari gravi sono state distacco della retina, neuropatia ottica ischemica non arteritica e occlusione dell’arteria retinica (0,7% ciascuna). L’iperfosfatemia prolungata può causare mineralizzazione dei tessuti molli, inclusi calcificazione cutanea, calcinosi e calcifilassi non uremica. Nessuna reazione grave ha portato a una riduzione della dose; un’iponatriemia grave (0,7%) ha portato a un’interruzione della dose e un grave aumento della creatinina ematica (0,7%) alla sospensione del trattamento.

Pemigatinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, per cui i modulatori forti di questo enzima modificano l’esposizione a pemigatinib.

• Forti inibitori del CYP3A4: itraconazolo 200 mg una volta al giorno ha aumentato l’AUC di pemigatinib dell’88% (media geometrica), il che può aumentare la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati. La combinazione deve essere evitata, compreso il succo di pompelmo; se è necessario un forte inibitore, ridurre la dose da 13,5 mg a 9 mg o da 9 mg a 4,5 mg una volta al giorno.
• Induttori del CYP3A4: rifampicina 600 mg una volta al giorno ha ridotto l’AUC dell’85%, il che può diminuire l’efficacia. Gli induttori forti (ad esempio carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina) devono essere evitati e gli induttori forti o moderati non sono raccomandati. L’erba di San Giovanni è controindicata. Altri induttori enzimatici (ad esempio efavirenz) devono essere usati solo sotto stretta sorveglianza.
• Inibitori di pompa protonica: con esomeprazolo in soggetti sani, la Cmax è risultata pari al 65,3% e l’AUC al 92,1% dei valori ottenuti con pemigatinib da solo, il che non rappresenta una variazione clinicamente rilevante; tuttavia, in più di un terzo dei pazienti trattati con inibitori di pompa protonica è stata osservata una riduzione significativa dell’esposizione, per cui devono essere evitati.
• Antagonisti dei recettori H2: ranitidina non ha prodotto alcuna variazione clinicamente rilevante dell’esposizione a pemigatinib.
• Substrati del CYP2B6: pemigatinib induce il CYP2B6 in vitro e può ridurre l’esposizione a substrati come ciclofosfamide, ifosfamide, metadone ed efavirenz. Si raccomanda una stretta sorveglianza clinica, in particolare per qualsiasi substrato con indice terapeutico ristretto.
• Substrati della glicoproteina P: pemigatinib inibisce la glicoproteina P in vitro e può aumentare l’esposizione e la tossicità di substrati come digossina, dabigatran e colchicina. Per un substrato con indice terapeutico ristretto, pemigatinib deve essere somministrato almeno 6 ore prima o dopo di esso.
• Cibo: il pompelmo e il succo di pompelmo devono essere evitati. Pemigatinib può essere assunto con o senza cibo, e un pasto ricco di grassi non ha un effetto clinicamente significativo.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento del tumore delle vie biliari, e lo stato di fusione di FGFR2 deve essere noto in precedenza. Le compresse vengono assunte per via orale all’incirca alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo, e non devono essere frantumate, masticate, divise o sciolte.

Dose raccomandata

• 13,5 mg una volta al giorno per 14 giorni, seguiti da 7 giorni di sospensione della terapia (un ciclo di 21 giorni).
• Il trattamento prosegue finché non vi è evidenza di progressione della malattia o di tossicità inaccettabile.

Gestione del fosfato

• Una dieta a basso contenuto di fosfato deve essere iniziata quando il fosfato sierico supera 5,5 mg/dl, e una terapia per ridurre il fosfato deve essere presa in considerazione quando supera 7 mg/dl; tale terapia viene adattata finché il livello non torna al di sotto di 7 mg/dl.
• La terapia per ridurre il fosfato e la dieta devono essere riconsiderate durante le interruzioni del trattamento o se il fosfato sierico scende al di sotto dell’intervallo normale.
• Superiore a 5,5 e fino a 7 mg/dl: proseguire con la dose attuale.
• Superiore a 7 e fino a 10 mg/dl: proseguire con la dose attuale, iniziare la terapia per ridurre il fosfato e monitorare il fosfato sierico settimanalmente. Sospendere pemigatinib se il livello non è tornato al di sotto di 7 mg/dl entro 2 settimane dall’inizio della terapia per ridurre il fosfato, e riprendere entrambi alla stessa dose una volta che è inferiore a 7 mg/dl. Se risale al di sopra di 7 mg/dl nonostante la terapia per ridurre il fosfato, ridurre di un livello di dose.
• Superiore a 10 mg/dl: proseguire con la dose attuale, iniziare la terapia per ridurre il fosfato e monitorare settimanalmente. Sospendere se il livello rimane superiore a 10 mg/dl per 1 settimana, e riprendere a un livello di dose inferiore quando è inferiore a 7 mg/dl. Se risale al di sopra di 10 mg/dl dopo 2 riduzioni della dose, interrompere definitivamente pemigatinib.

Livelli di riduzione della dose

• Prima riduzione: 9 mg una volta al giorno per 14 giorni, poi 7 giorni di sospensione. Seconda riduzione: 4,5 mg una volta al giorno per 14 giorni, poi 7 giorni di sospensione. Il trattamento viene interrotto definitivamente se 4,5 mg non è tollerato.
• Distacco sieroso della retina, senza sintomi: proseguire con la dose attuale con il monitoraggio oculare descritto in Avvertenze speciali.
• Distacco sieroso della retina, riduzione moderata dell’acuità visiva (acuità migliore corretta pari a 20/40 o migliore, oppure una perdita fino a 3 linee rispetto al basale, con limitazione delle attività strumentali della vita quotidiana): sospendere fino alla risoluzione e, in caso di miglioramento, riprendere a un livello di dose inferiore.
• Distacco sieroso della retina, riduzione marcata (acuità peggiore di 20/40, oppure perdita di più di 3 linee rispetto al basale, fino a 20/200, o peggiore di 20/200, con limitazione delle attività della vita quotidiana): sospendere fino alla risoluzione e, in caso di miglioramento, riprendere a 2 livelli di dose inferiori.
• Se l’evento retinico si ripresenta, i sintomi persistono o l’esame non migliora, deve essere presa in considerazione l’interruzione definitiva in base alle condizioni cliniche.

Con forti inibitori del CYP3A4

Se non è possibile evitare un forte inibitore del CYP3A4, nei pazienti che assumono 13,5 mg la dose viene ridotta a 9 mg una volta al giorno e in quelli che assumono 9 mg a 4,5 mg una volta al giorno. Il succo di pompelmo è incluso in questa indicazione.

Popolazioni speciali

• Anziani: la dose è la stessa degli adulti più giovani.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata o nella malattia renale terminale in emodialisi. Nella compromissione grave, ridurre 13,5 mg a 9 mg una volta al giorno, oppure 9 mg a 4,5 mg una volta al giorno.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata. Nella compromissione grave si applicano le stesse riduzioni.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

Se una dose viene dimenticata da 4 ore o più, oppure si verifica vomito dopo una dose, non assumere una dose aggiuntiva. Assumere la dose successiva programmata come di consueto.

Test per la fusione di FGFR2

Pemigatinib è destinato ai tumori con una fusione o un riarrangiamento di FGFR2, dimostrati da un test diagnostico appropriato su un campione tumorale prima dell’inizio del trattamento.

Iperfosfatemia e ipofosfatemia

• L’iperfosfatemia è un effetto farmacodinamico atteso. Se prolungata, possono precipitare cristalli di fosfato di calcio e causare ipocalcemia, mineralizzazione dei tessuti molli, anemia, iperparatiroidismo secondario, crampi muscolari, attività convulsiva, prolungamento dell’intervallo QT e aritmie. La gestione consiste nella restrizione del fosfato nella dieta, nella terapia per ridurre il fosfato e nella modifica della dose; il 19% dei pazienti ha usato la terapia per ridurre il fosfato.
• Ipofosfatemia: i casi gravi possono presentarsi con confusione, convulsioni, reperti neurologici focali, insufficienza cardiaca, insufficienza respiratoria, debolezza muscolare, rabdomiolisi e anemia emolitica. Reazioni di grado 3 o superiore si sono verificate nel 14,3% dei partecipanti; nessuna è stata grave o ha portato a interruzione o riduzione della dose, e l’interruzione della dose si è verificata nell’1,4%.
• I pazienti con iperfosfatemia o ipofosfatemia necessitano di un monitoraggio ravvicinato e di un follow-up aggiuntivi per la disregolazione della mineralizzazione ossea.

Distacco sieroso della retina e secchezza oculare

• Il distacco sieroso della retina può manifestarsi con visione offuscata, mosche volanti o fotopsia.
• Un esame oftalmologico, inclusa la tomografia a coerenza ottica (OCT), deve essere eseguito prima dell’inizio del trattamento, ogni 2 mesi nei primi 6 mesi, ogni 3 mesi successivamente e con urgenza in qualsiasi momento in caso di sintomi visivi. Le modifiche della dose seguono le indicazioni sopra riportate.
• Lo studio non ha previsto un monitoraggio OCT di routine, per cui la frequenza del distacco asintomatico non è nota.
• Occorre prestare particolare attenzione nei pazienti con disturbi oculari clinicamente significativi, come disturbi retinici, corioretinopatia sierosa centrale, degenerazione maculare o retinica, retinopatia diabetica e precedente distacco di retina.
• Secchezza oculare: i pazienti devono usare demulcenti oculari secondo necessità per prevenirla o trattarla.

Aumento della creatinina ematica

Pemigatinib può aumentare la creatinina sierica riducendo la secrezione tubulare renale di creatinina (attraverso l’inibizione dei trasportatori OCT2 e MATE1), senza necessariamente influire sulla funzione glomerulare. Nel primo ciclo la creatinina sierica è aumentata in media di 0,2 mg/dl, ha raggiunto lo stato stazionario entro il giorno 8 ed è diminuita durante i 7 giorni di sospensione della terapia. Se gli aumenti persistono, devono essere presi in considerazione marcatori alternativi della funzione renale.

Metastasi del SNC

I pazienti con metastasi cerebrali o del SNC non trattate o in progressione non sono stati ammessi nello studio, per cui l’efficacia in questo gruppo non è stata valutata e non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica. Si prevede che la penetrazione della barriera ematoencefalica sia bassa.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza: prima dell’inizio del trattamento deve essere eseguito un test di gravidanza.
• Contraccezione: le donne in età fertile, e gli uomini con partner in età fertile, devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose. L’effetto di pemigatinib sul metabolismo e sull’efficacia dei contraccettivi non è stato studiato, per cui devono essere aggiunti metodi di barriera come seconda forma di contraccezione. Alle donne deve essere consigliato di non iniziare una gravidanza e agli uomini di non procreare durante il trattamento.
• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza; gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ed è possibile un danno fetale. Non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento.
• Allattamento: non è noto se pemigatinib passi nel latte materno e non può essere escluso un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non esistono dati nell’uomo né studi di fertilità negli animali; non può essere esclusa una compromissione della fertilità maschile e femminile.

Effetti sulla guida

Pemigatinib ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Possono verificarsi affaticamento e disturbi visivi, per cui si raccomanda cautela.

Le compresse di Pemazyre non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in blister di PVC/alluminio da 14 compresse, in astucci da 14 o 28 compresse; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa. Il trattamento è iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento del tumore delle vie biliari, dopo che è stato dimostrato che il tumore presenta una fusione o un riarrangiamento di FGFR2; il fosfato sierico e gli esami oculari, inclusa l’OCT, proseguono come descritto nell’RCP. Pemigatinib viene assunto a casa, quindi viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.