Пемігатиніб

Пемігатиніб — інгібітор кіназ рецепторів фактора росту фібробластів (FGFR) 1, 2 і 3. У нормальних клітинах FGFR не є конститутивно активними, але в деяких пухлинах зміни генів FGFR підтримують сигнальний шлях увімкненим і сприяють росту та виживанню злоякісних клітин. Злиття або перебудови FGFR2 — сильні онкогенні драйвери; вони трапляються майже виключно приблизно в 10–16 % випадків внутрішньопечінкової холангіокарциноми (раку жовчних проток усередині печінки).

Механізм дії

• Інгібування FGFR: пемігатиніб пригнічує фосфорилювання та сигналізацію FGFR1, FGFR2 і FGFR3 та знижує життєздатність клітин, що експресують зміни FGFR, зокрема точкові мутації, ампліфікації, а також злиття або перебудови. У лабораторних тестах він був потужним інгібітором усіх трьох рецепторів (IC50 нижче 2 нМ).
• Нормальна й аномальна передача сигналу: коли фактор росту фібробластів зв’язується з FGFR, рецептор димеризується й активує низхідні шляхи (PI3K-AKT, RAS/MAPK і фосфоліпазу Cγ), які стимулюють ріст клітин, виживання, міграцію та утворення нових кровоносних судин. У пухлинах зі злиттями або ампліфікаціями FGFR ця активація конститутивна, і пемігатиніб її блокує.
• Чому потрібне тестування: зміни генів FGFR трапляються в окремих пацієнтів і не завжди зумовлюють розвиток пухлини, тому злиття або перебудову FGFR2 має бути підтверджено діагностичним тестом до початку лікування.
• FGFR4: у лабораторних умовах пемігатиніб також пригнічував FGFR4, але лише в концентраціях приблизно у 100 разів вищих за ті, що пригнічують FGFR1–3.
• Фосфат у сироватці: інгібування FGFR підвищує рівень фосфату в сироватці, тому гіперфосфатемія є очікуваним фармакодинамічним ефектом лікування.

Фармакокінетика

• Всмоктування: медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі становить від 1 до 2 годин. Фармакокінетика лінійна в діапазоні від 1 до 20 мг. При прийомі 13,5 мг один раз на добу рівноважний стан досягається до 4-го дня, коефіцієнт накопичення становить близько 1,6, AUC0–24год у рівноважному стані — 2 620 нМ·год, Cmax — 236 нМ (середні геометричні значення). Прийом їжі з високим вмістом жирів і калорій не призвів до клінічно значущої різниці.
• Розподіл: 90,6 % зв’язується з білками плазми людини, переважно з альбуміном; уявний об’єм розподілу — близько 235 л в онкологічних пацієнтів.
• Метаболізм: переважно CYP3A4 in vitro. Після прийому дози з радіоактивною міткою незмінений пемігатиніб був основною пов’язаною з препаратом сполукою в плазмі, і жоден метаболіт не перевищував 10 % загальної циркулюючої радіоактивності.
• Виведення: середній геометричний період напіввиведення — 15,4 години, уявний кліренс — 10,6 л/год. Після прийому дози з радіоактивною міткою 82,4 % виявлено в калі (1,4 % — у незміненому вигляді) і 12,6 % — у сечі (1 % — у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: при тяжкому порушенні функції нирок середнє геометричне значення AUC0–∞ становило 159 % від значення в осіб з нормальною функцією нирок (Cmax 64,6 %), тоді як при термінальній стадії ниркової недостатності на гемодіалізі експозиція не перевищувала нормальну. При тяжкому порушенні функції нирок або печінки дози знижують (див. Застосування та дозування).

Пемігатиніб застосовують як монотерапію.

• Холангіокарцинома (рак жовчних проток): дорослі з місцево поширеною або метастатичною холангіокарциномою зі злиттям або перебудовою рецептора 2 фактора росту фібробластів (FGFR2), у яких відзначено прогресування після щонайменше однієї попередньої лінії системної терапії.
• Спершу тестування: статус злиття FGFR2 має бути відомий до початку лікування; для цього використовують відповідний діагностичний тест на зразку пухлини.
• Доказова база: дані щодо ефективності в SmPC отримано в одному відкритому одногруповому дослідженні (FIGHT-202) за участю 108 раніше лікованих пацієнтів, у яких злиття або перебудову FGFR2 підтверджено в центральній лабораторії.

• Гіперчутливість до пемігатинібу або до будь-якої з допоміжних речовин (целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат).
• Одночасне застосування зі звіробоєм.

Найчастіші побічні ефекти — гіперфосфатемія (60,5 %), алопеція (49,7 %), діарея (47,6 %), токсичне ураження нігтів (44,9 %), втома (43,5 %), нудота (41,5 %), стоматит (38,1 %), запор (36,7 %), дисгевзія (36,1 %), сухість у роті (34,0 %), артралгія (29,9 %), сухість очей (27,9 %), гіпофосфатемія (23,8 %), сухість шкіри (21,8 %) та синдром долонно-підошовної еритродизестезії (16,3 %). Найчастішими серйозними реакціями були гіпонатріємія (2,0 %) і підвищення рівня креатиніну в крові (1,4 %).

Дуже часті (≥1/10): гіпонатріємія, гіперфосфатемія, гіпофосфатемія, дисгевзія, сухість очей, нудота, стоматит, діарея, запор, сухість у роті, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, токсичне ураження нігтів, алопеція, сухість шкіри, артралгія, втома, підвищення рівня креатиніну в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): серозне відшарування сітківки, точковий кератит, нечіткий зір, трихіаз, аномальний ріст волосся.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): кальцифікація шкіри.

Серйозними реакціями з боку очей були відшарування сітківки, неартеріїтна ішемічна нейропатія зорового нерва та оклюзія артерії сітківки (по 0,7 %). Тривала гіперфосфатемія може спричиняти мінералізацію м’яких тканин, зокрема кальцифікацію шкіри, кальциноз і неуремічну кальцифілаксію. Жодна серйозна реакція не призвела до зниження дози; одна серйозна гіпонатріємія (0,7 %) призвела до тимчасового переривання прийому, а одне серйозне підвищення рівня креатиніну в крові (0,7 %) — до припинення лікування.

Пемігатиніб метаболізується переважно CYP3A4, тому сильні модулятори цього ферменту змінюють експозицію пемігатинібу.

• Сильні інгібітори CYP3A4: ітраконазол 200 мг один раз на добу підвищував AUC пемігатинібу на 88 % (середнє геометричне), що може збільшувати частоту й тяжкість побічних ефектів. Слід уникати цієї комбінації, зокрема з грейпфрутовим соком; якщо сильний інгібітор необхідний, дозу знижують з 13,5 мг до 9 мг або з 9 мг до 4,5 мг один раз на добу.
• Індуктори CYP3A4: рифампіцин 600 мг один раз на добу знижував AUC на 85 %, що може зменшувати ефективність. Сильних індукторів (наприклад, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, рифампіцину) слід уникати, а сильні або помірні індуктори не рекомендовані. Звіробій протипоказаний. Інші індуктори ферментів (наприклад, ефавіренз) слід застосовувати лише під ретельним наглядом.
• Інгібітори протонної помпи: при застосуванні езомепразолу в здорових добровольців Cmax становила 65,3 %, а AUC — 92,1 % від значень при застосуванні самого пемігатинібу, що не є клінічно значущою зміною; проте значне зниження експозиції спостерігалося більш ніж у третини пацієнтів, які отримували інгібітори протонної помпи, тому їх слід уникати.
• Антагоністи H2-рецепторів: ранітидин не спричиняв клінічно значущої зміни експозиції пемігатинібу.
• Субстрати CYP2B6: пемігатиніб індукує CYP2B6 in vitro і може знижувати експозицію таких субстратів, як циклофосфамід, іфосфамід, метадон та ефавіренз. Рекомендується ретельне клінічне спостереження, особливо щодо будь-якого субстрату з вузьким терапевтичним індексом.
• Субстрати P-глікопротеїну: пемігатиніб пригнічує P-глікопротеїн in vitro і може підвищувати експозицію та токсичність таких субстратів, як дигоксин, дабігатран і колхіцин. Для субстрату з вузьким терапевтичним індексом пемігатиніб слід приймати щонайменше за 6 годин до або після прийому субстрату.
• Їжа: слід уникати грейпфрута й грейпфрутового соку. Пемігатиніб можна приймати незалежно від прийому їжі, а їжа з високим вмістом жирів не має клінічно значущого впливу.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід діагностики та лікування раку жовчовивідних шляхів; попередньо має бути відомий статус злиття FGFR2. Таблетки приймають внутрішньо приблизно в один і той самий час щодня, незалежно від прийому їжі; їх не можна подрібнювати, розжовувати, розламувати або розчиняти.

Рекомендована доза

• 13,5 мг один раз на добу протягом 14 днів, потім перерва в терапії 7 днів (21-денний цикл).
• Лікування продовжують, доки немає ознак прогресування захворювання чи неприйнятної токсичності.

Контроль рівня фосфату

• Дієту з низьким умістом фосфатів слід розпочинати, коли рівень фосфату в сироватці перевищує 5,5 мг/дл, а терапію, що знижує рівень фосфату, — розглядати, коли він перевищує 7 мг/дл; цю терапію коригують доти, доки рівень не повернеться нижче 7 мг/дл.
• Терапію, що знижує рівень фосфату, і дієту слід переглянути під час перерв у лікуванні або якщо рівень фосфату в сироватці опускається нижче нормального діапазону.
• Вище 5,5 і до 7 мг/дл: продовжувати прийом у поточній дозі.
• Вище 7 і до 10 мг/дл: продовжувати прийом у поточній дозі, розпочати терапію, що знижує рівень фосфату, і щотижня контролювати рівень фосфату в сироватці. Призупинити прийом пемігатинібу, якщо рівень не повернувся нижче 7 мг/дл протягом 2 тижнів після початку терапії, що знижує рівень фосфату, і відновити і те, й інше в попередній дозі, коли він стане нижче 7 мг/дл. Якщо він знову підвищиться понад 7 мг/дл, незважаючи на терапію, що знижує рівень фосфату, знизити дозу на один рівень.
• Вище 10 мг/дл: продовжувати прийом у поточній дозі, розпочати терапію, що знижує рівень фосфату, і щотижня контролювати. Призупинити прийом, якщо рівень залишається вище 10 мг/дл протягом 1 тижня, і відновити на один рівень дози нижче, коли він стане нижче 7 мг/дл. Якщо він знову підвищиться понад 10 мг/дл після 2 знижень дози, остаточно припинити прийом пемігатинібу.

Рівні зниження дози

• Перше зниження: 9 мг один раз на добу протягом 14 днів, потім перерва 7 днів. Друге зниження: 4,5 мг один раз на добу протягом 14 днів, потім перерва 7 днів. Лікування остаточно припиняють, якщо 4,5 мг не переноситься.
• Серозне відшарування сітківки, без симптомів: продовжувати прийом у поточній дозі зі спостереженням за станом очей, описаним у розділі Особливі застереження.
• Серозне відшарування сітківки, помірне зниження гостроти зору (найкраща скоригована гострота зору 20/40 або краща чи втрата до 3 рядків відносно вихідного рівня, з обмеженням інструментальної повсякденної активності): призупинити прийом до усунення і за покращення відновити на один рівень дози нижче.
• Серозне відшарування сітківки, виражене зниження (гострота зору гірша за 20/40 або втрата понад 3 рядки відносно вихідного рівня, аж до 20/200, або гірша за 20/200, з обмеженням повсякденної активності): призупинити прийом до усунення і за покращення відновити на 2 рівні дози нижче.
• Якщо подія з боку сітківки повторюється, симптоми зберігаються або результати обстеження не покращуються, слід розглянути остаточну відміну препарату залежно від клінічного стану.

З сильними інгібіторами CYP3A4

Якщо сильного інгібітора CYP3A4 уникнути не можна, пацієнтам, які приймають 13,5 мг, дозу знижують до 9 мг один раз на добу, а пацієнтам, які приймають 9 мг, — до 4,5 мг один раз на добу. Грейпфрутовий сік включено до цієї рекомендації.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: доза така сама, як у молодших дорослих.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні, а також при термінальній стадії ниркової недостатності на гемодіалізі. При тяжкому порушенні дозу 13,5 мг знижують до 9 мг один раз на добу, а 9 мг — до 4,5 мг один раз на добу.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні. При тяжкому порушенні застосовуються ті самі зниження.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені; даних немає.

Пропущена доза або блювання після прийому

Якщо прийом дози пропущено на 4 години чи більше або після прийому дози виникло блювання, додаткову дозу приймати не слід. Наступну заплановану дозу приймають як зазвичай.

Тестування на злиття FGFR2

Пемігатиніб призначений для пухлин зі злиттям або перебудовою FGFR2, виявленими за допомогою відповідного діагностичного тесту на зразку пухлини до початку лікування.

Гіперфосфатемія та гіпофосфатемія

• Гіперфосфатемія — очікуваний фармакодинамічний ефект. У разі тривалого перебігу можуть випадати в осад кристали фосфату кальцію та спричиняти гіпокальціємію, мінералізацію м’яких тканин, анемію, вторинний гіперпаратиреоз, м’язові судоми, судомну активність, подовження інтервалу QT та аритмії. Лікування включає обмеження фосфатів у дієті, терапію, що знижує рівень фосфату, та зміну дози; 19 % пацієнтів застосовували терапію, що знижує рівень фосфату.
• Гіпофосфатемія: тяжкі випадки можуть проявлятися сплутаністю свідомості, судомами, вогнищевою неврологічною симптоматикою, серцевою недостатністю, дихальною недостатністю, м’язовою слабкістю, рабдоміолізом і гемолітичною анемією. Реакції 3-го ступеня й вище виникали в 14,3 % учасників; жодна не була серйозною й не призвела до відміни чи зниження дози, а тимчасове переривання прийому знадобилося в 1,4 %.
• Пацієнтам із гіперфосфатемією або гіпофосфатемією потрібні додаткове ретельне спостереження та контроль щодо порушення регуляції мінералізації кісток.

Серозне відшарування сітківки та сухість очей

• Серозне відшарування сітківки може проявлятися нечітким зором, плаваючими помутніннями перед очима або фотопсією.
• Офтальмологічне обстеження, зокрема оптичну когерентну томографію (ОКТ), слід проводити до початку лікування, кожні 2 місяці протягом перших 6 місяців, потім кожні 3 місяці, а за появи зорових симптомів — терміново в будь-який момент. Зміни дози виконують відповідно до викладених вище рекомендацій.
• У дослідженні рутинний моніторинг за допомогою ОКТ не застосовували, тому частота безсимптомного відшарування невідома.
• Особливої уваги потребують пацієнти з клінічно значущими захворюваннями очей, такими як захворювання сітківки, центральна серозна ретинопатія, макулярна або ретинальна дегенерація, діабетична ретинопатія та перенесене раніше відшарування сітківки.
• Сухість очей: пацієнтам слід за потреби використовувати зволожувальні засоби для очей для її профілактики або лікування.

Підвищення рівня креатиніну в крові

Пемігатиніб може підвищувати рівень креатиніну в сироватці, зменшуючи канальцеву секрецію креатиніну в нирках (через інгібування транспортерів OCT2 і MATE1), не обов’язково впливаючи на клубочкову функцію. У першому циклі рівень креатиніну в сироватці підвищувався в середньому на 0,2 мг/дл, досягав рівноважного стану до 8-го дня і знижувався протягом 7 днів перерви в терапії. Якщо підвищення зберігається, слід розглянути альтернативні маркери функції нирок.

Метастази в ЦНС

Пацієнти з нелікованими або прогресуючими метастазами в головний мозок чи ЦНС не допускалися до участі в дослідженні, тому ефективність у цій групі не оцінювали, і рекомендації щодо дози надати неможливо. Очікується, що проникнення через гематоенцефалічний бар’єр низьке.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Тест на вагітність: тест на вагітність слід провести до початку лікування.
• Контрацепція: жінкам дітородного віку та чоловікам, партнерки яких можуть завагітніти, слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 1 тижня після останньої дози. Вплив пемігатинібу на метаболізм і ефективність контрацептивів не вивчався, тому як другий метод контрацепції слід додати бар’єрні методи. Жінкам слід рекомендувати не вагітніти, а чоловікам — не стати батьками під час лікування.
• Вагітність: даних щодо застосування в період вагітності немає; дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, можлива шкода для плода. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки не потребує лікування.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає пемігатиніб у грудне молоко, і ризик для немовляти виключити не можна. Грудне вигодовування слід припинити на час лікування та протягом 1 тижня після останньої дози.
• Фертильність: даних щодо людей і досліджень фертильності на тваринах немає; порушення чоловічої та жіночої фертильності виключити не можна.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Пемігатиніб помірно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Можуть виникати втома й порушення зору, тому рекомендується дотримуватися обережності.

Таблетки Pemazyre не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах PVC/алюміній по 14 таблеток, у картонних упаковках по 14 або 28 таблеток; можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж.

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що підлягає обмеженому відпуску за рецептом лікаря. Лікування розпочинає лікар, який має досвід діагностики та лікування раку жовчовивідних шляхів, після того як у пухлині підтверджено злиття або перебудову FGFR2; контроль рівня фосфату в сироватці та огляди очей, зокрема ОКТ, тривають, як описано в SmPC. Пемігатиніб приймають удома, тому препарат постачається пацієнтові або клініці, що проводить лікування, за рецептом.