Pemigatinib

Pemigatinib is een kinaseremmer van de fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR) 1, 2 en 3. FGFR zijn in normale cellen niet constitutief actief, maar in sommige tumoren houden veranderingen in de FGFR-genen de signaalroute ingeschakeld en ondersteunen ze de groei en overleving van kwaadaardige cellen. FGFR2-fusies of -herschikkingen zijn sterke oncogene drivers; ze komen, vrijwel uitsluitend, voor bij ongeveer 10–16% van de intrahepatische cholangiocarcinomen (kanker van de galwegen binnen de lever).

Werkingsmechanisme

• FGFR-remming: pemigatinib remt de fosforylering en signalering van FGFR1, FGFR2 en FGFR3 en verlaagt de levensvatbaarheid van cellen die FGFR-afwijkingen tot expressie brengen, waaronder puntmutaties, amplificaties en fusies of herschikkingen. In laboratoriumtests was het een krachtige remmer van alle drie de receptoren (IC50 lager dan 2 nM).
• Normale en abnormale signalering: wanneer een fibroblastgroeifactor zich aan een FGFR bindt, dimeriseert de receptor en activeert deze stroomafwaartse signaalroutes (PI3K-AKT, RAS/MAPK en fosfolipase Cγ) die celgroei, overleving, migratie en de vorming van nieuwe bloedvaten bevorderen. In tumoren met FGFR-fusies of -amplificaties is deze activering constitutief, en pemigatinib blokkeert haar.
• Waarom testen vereist is: FGFR-genafwijkingen komen voor bij geselecteerde patiënten en zijn niet altijd de drijvende kracht achter de tumorontwikkeling, dus een FGFR2-fusie of -herschikking moet vóór de start van de behandeling met een diagnostische test worden aangetoond.
• FGFR4: in het laboratorium remde pemigatinib ook FGFR4, maar alleen bij concentraties die ongeveer 100 keer hoger zijn dan die waarmee FGFR1–3 worden geremd.
• Serumfosfaat: FGFR-remming verhoogt het serumfosfaat, dus hyperfosfatemie is een te verwachten farmacodynamisch effect van de behandeling.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie is 1 tot 2 uur. De farmacokinetiek is lineair tussen 1 en 20 mg. Bij 13,5 mg eenmaal daags wordt de steady state uiterlijk op dag 4 bereikt, met een accumulatieratio van ongeveer 1,6, een AUC0–24h in steady state van 2.620 nM·h en een Cmax van 236 nM (geometrische gemiddelden). Een vet- en calorierijke maaltijd leidde niet tot een klinisch betekenisvol verschil.
• Distributie: 90,6% gebonden aan humane plasma-eiwitten, voornamelijk albumine; schijnbaar distributievolume ongeveer 235 l bij patiënten met kanker.
• Metabolisme: voornamelijk door CYP3A4 in vitro. Na een radioactief gemerkte dosis was onveranderd pemigatinib de belangrijkste aan het geneesmiddel gerelateerde verbinding in het plasma en overschreed geen enkele metaboliet 10% van de totale circulerende radioactiviteit.
• Eliminatie: geometrische gemiddelde halfwaardetijd 15,4 uur en schijnbare klaring 10,6 l/h. Na een radioactief gemerkte dosis werd 82,4% teruggevonden in de feces (1,4% als onveranderd geneesmiddel) en 12,6% in de urine (1% als onveranderd geneesmiddel).
• Speciale populaties: bij ernstige nierinsufficiëntie bedroeg de geometrische gemiddelde AUC0–∞ 159% van de waarde bij proefpersonen met een normale nierfunctie (Cmax 64,6%), terwijl bij terminale nierziekte met hemodialyse de blootstelling niet hoger was dan normaal. De doses worden verlaagd bij ernstige nier- of leverinsufficiëntie (zie Toediening en dosering).

Pemigatinib wordt als monotherapie gebruikt.

• Cholangiocarcinoom (galwegkanker): volwassenen met lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom met een fusie of herschikking van fibroblastgroeifactorreceptor 2 (FGFR2) dat is gevorderd na ten minste één eerdere lijn van systemische therapie.
• Eerst testen: de FGFR2-fusiestatus moet bekend zijn voordat de behandeling start, met behulp van een geschikte diagnostische test op een tumorspecimen.
• Bewijs: de werkzaamheidsgegevens in de SmPC zijn afkomstig uit één open-label studie met één arm (FIGHT-202) bij 108 eerder behandelde patiënten bij wie de FGFR2-fusie of -herschikking in een centraal laboratorium was bevestigd.

• Overgevoeligheid voor pemigatinib of voor een van de hulpstoffen (microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat).
• Gelijktijdig gebruik met sint-janskruid.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn hyperfosfatemie (60,5%), alopecia (49,7%), diarree (47,6%), nageltoxiciteit (44,9%), vermoeidheid (43,5%), misselijkheid (41,5%), stomatitis (38,1%), obstipatie (36,7%), dysgeusie (36,1%), droge mond (34,0%), artralgie (29,9%), droge ogen (27,9%), hypofosfatemie (23,8%), droge huid (21,8%) en palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (16,3%). De meest voorkomende ernstige reacties waren hyponatriëmie (2,0%) en verhoogd creatinine in het bloed (1,4%).

Zeer vaak (≥1/10): hyponatriëmie, hyperfosfatemie, hypofosfatemie, dysgeusie, droge ogen, misselijkheid, stomatitis, diarree, obstipatie, droge mond, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, nageltoxiciteit, alopecia, droge huid, artralgie, vermoeidheid, creatinine in bloed verhoogd.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sereuze netvliesloslating, keratitis punctata, wazig zien, trichiasis, abnormale haargroei.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): calcificatie van de huid.

Ernstige oogreacties waren netvliesloslating, niet-arteritische ischemische optische neuropathie en afsluiting van de retinale arterie (elk 0,7%). Langdurige hyperfosfatemie kan mineralisatie van weke delen veroorzaken, waaronder calcificatie van de huid, calcinosis en niet-uremische calciphylaxie. Geen enkele ernstige reactie leidde tot een dosisverlaging; één ernstige hyponatriëmie (0,7%) leidde tot een dosisonderbreking en één ernstige stijging van het creatinine in het bloed (0,7%) tot stopzetting.

Pemigatinib wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, dus sterke modulatoren van dit enzym veranderen de blootstelling aan pemigatinib.

• Sterke CYP3A4-remmers: itraconazol 200 mg eenmaal daags verhoogde de AUC van pemigatinib met 88% (geometrisch gemiddelde), wat de frequentie en ernst van bijwerkingen kan verhogen. Vermijd de combinatie, inclusief grapefruitsap; als een sterke remmer noodzakelijk is, verlaag dan de dosis van 13,5 mg naar 9 mg of van 9 mg naar 4,5 mg eenmaal daags.
• CYP3A4-inductoren: rifampicine 600 mg eenmaal daags verlaagde de AUC met 85%, wat de werkzaamheid kan verminderen. Sterke inductoren (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine) moeten worden vermeden, en sterke of matige inductoren worden niet aanbevolen. Sint-janskruid is gecontra-indiceerd. Andere enzyminductoren (bijvoorbeeld efavirenz) mogen alleen onder nauwlettende controle worden gebruikt.
• Protonpompremmers: met esomeprazol bij gezonde proefpersonen bedroeg de Cmax 65,3% en de AUC 92,1% van de waarden met pemigatinib alleen, wat geen klinisch belangrijke verandering is; er werd echter een aanzienlijke daling van de blootstelling gezien bij meer dan een derde van de patiënten die protonpompremmers kregen, dus deze moeten worden vermeden.
• H2-receptorantagonisten: ranitidine veroorzaakte geen klinisch belangrijke verandering in de blootstelling aan pemigatinib.
• CYP2B6-substraten: pemigatinib induceert CYP2B6 in vitro en kan de blootstelling aan substraten zoals cyclofosfamide, ifosfamide, methadon en efavirenz verlagen. Nauwlettende klinische controle wordt aanbevolen, in het bijzonder voor elk substraat met een smalle therapeutische breedte.
• P-glycoproteïnesubstraten: pemigatinib remt P-glycoproteïne in vitro en kan de blootstelling aan en toxiciteit van substraten zoals digoxine, dabigatran en colchicine verhogen. Bij een substraat met een smalle therapeutische breedte moet pemigatinib ten minste 6 uur vóór of na dat substraat worden gegeven.
• Voeding: grapefruit en grapefruitsap moeten worden vermeden. Pemigatinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen, en een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch significant effect.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van galwegkanker, en de FGFR2-fusiestatus moet eerst bekend zijn. De tabletten worden elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip via de mond ingenomen, met of zonder voedsel, en mogen niet worden fijngemaakt, gekauwd, doorgebroken of opgelost.

Aanbevolen dosis

• 13,5 mg eenmaal daags gedurende 14 dagen, gevolgd door 7 dagen zonder behandeling (een cyclus van 21 dagen).
• De behandeling wordt voortgezet zolang er geen aanwijzingen zijn voor ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Beheer van fosfaat

• Een fosfaatarm dieet moet worden gestart wanneer het serumfosfaat hoger is dan 5,5 mg/dl, en een fosfaatverlagende therapie moet worden overwogen wanneer het hoger is dan 7 mg/dl; die therapie wordt aangepast totdat de waarde weer onder 7 mg/dl komt.
• Fosfaatverlagende therapie en dieet moeten opnieuw worden overwogen tijdens behandelpauzes of als het serumfosfaat onder het normale bereik daalt.
• Boven 5,5 en tot 7 mg/dl: doorgaan met de huidige dosis.
• Boven 7 en tot 10 mg/dl: doorgaan met de huidige dosis, fosfaatverlagende therapie starten en het serumfosfaat wekelijks controleren. Pemigatinib onderbreken als de waarde binnen 2 weken na de start van de fosfaatverlagende therapie niet onder 7 mg/dl is teruggekeerd, en beide hervatten met dezelfde dosis zodra de waarde onder 7 mg/dl ligt. Als de waarde ondanks fosfaatverlagende therapie opnieuw boven 7 mg/dl stijgt, met één dosisniveau verlagen.
• Boven 10 mg/dl: doorgaan met de huidige dosis, fosfaatverlagende therapie starten en wekelijks controleren. Onderbreken als de waarde 1 week boven 10 mg/dl blijft, en hervatten met één dosisniveau lager wanneer de waarde onder 7 mg/dl ligt. Als de waarde na 2 dosisverlagingen opnieuw boven 10 mg/dl stijgt, pemigatinib definitief stoppen.

Dosisverlagingsniveaus

• Eerste verlaging: 9 mg eenmaal daags gedurende 14 dagen, daarna 7 dagen pauze. Tweede verlaging: 4,5 mg eenmaal daags gedurende 14 dagen, daarna 7 dagen pauze. De behandeling wordt definitief gestaakt als 4,5 mg niet wordt verdragen.
• Sereuze netvliesloslating, geen symptomen: doorgaan met de huidige dosis met de oogcontrole die onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen wordt beschreven.
• Sereuze netvliesloslating, matige afname van het gezichtsvermogen (best gecorrigeerde gezichtsscherpte 20/40 of beter, of een verlies van maximaal 3 regels ten opzichte van de uitgangswaarde, met beperking van instrumentele activiteiten van het dagelijks leven): onderbreken tot herstel en, indien het verbetert, hervatten met één dosisniveau lager.
• Sereuze netvliesloslating, duidelijke afname (gezichtsscherpte slechter dan 20/40, of verlies van meer dan 3 regels ten opzichte van de uitgangswaarde, tot 20/200, of slechter dan 20/200, met beperking van activiteiten van het dagelijks leven): onderbreken tot herstel en, indien het verbetert, hervatten met 2 dosisniveaus lager.
• Als de netvliesgebeurtenis terugkeert, de symptomen aanhouden of het onderzoek niet verbetert, moet definitieve stopzetting worden overwogen op basis van de klinische toestand.

Met sterke CYP3A4-remmers

Als een sterke CYP3A4-remmer niet kan worden vermeden, wordt bij patiënten die 13,5 mg gebruiken de dosis verlaagd naar 9 mg eenmaal daags en bij patiënten die 9 mg gebruiken naar 4,5 mg eenmaal daags. Grapefruitsap valt onder dit advies.

Speciale populaties

• Ouderen: de dosis is dezelfde als bij jongere volwassenen.
• Nierinsufficiëntie: geen aanpassing bij lichte of matige insufficiëntie of bij terminale nierziekte met hemodialyse. Bij ernstige insufficiëntie 13,5 mg verlagen naar 9 mg eenmaal daags, of 9 mg naar 4,5 mg eenmaal daags.
• Leverinsufficiëntie: geen aanpassing bij lichte of matige insufficiëntie. Bij ernstige insufficiëntie gelden dezelfde verlagingen.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Als een dosis 4 uur of langer is gemist, of als er na een dosis braken optreedt, neem dan geen extra dosis in. Neem de volgende geplande dosis zoals gewoonlijk in.

Testen op FGFR2-fusie

Pemigatinib is bestemd voor tumoren met een FGFR2-fusie of -herschikking, aangetoond met een geschikte diagnostische test op een tumorspecimen voordat de behandeling start.

Hyperfosfatemie en hypofosfatemie

• Hyperfosfatemie is een te verwachten farmacodynamisch effect. Als het aanhoudt, kunnen calciumfosfaatkristallen neerslaan en hypocalciëmie, mineralisatie van weke delen, anemie, secundaire hyperparathyreoïdie, spierkrampen, toevalsactiviteit, verlenging van het QT-interval en aritmieën veroorzaken. De aanpak bestaat uit beperking van fosfaat in het dieet, fosfaatverlagende therapie en dosisaanpassing; 19% van de patiënten gebruikte fosfaatverlagende therapie.
• Hypofosfatemie: ernstige gevallen kunnen zich presenteren met verwardheid, toevallen, focale neurologische bevindingen, hartfalen, ademhalingsfalen, spierzwakte, rabdomyolyse en hemolytische anemie. Reacties van graad 3 of hoger traden op bij 14,3% van de deelnemers; geen enkele was ernstig of leidde tot stopzetting of dosisverlaging, en een dosisonderbreking trad op bij 1,4%.
• Patiënten met hyperfosfatemie of hypofosfatemie hebben extra nauwlettende controle en follow-up nodig in verband met ontregeling van de botmineralisatie.

Sereuze netvliesloslating en droge ogen

• Sereuze netvliesloslating kan zich presenteren met wazig zien, zwevende vlekjes in het gezichtsveld of fotopsie.
• Er moet vóór de start van de behandeling een oogheelkundig onderzoek, inclusief optische coherentietomografie (OCT), worden uitgevoerd, daarna elke 2 maanden gedurende de eerste 6 maanden, vervolgens elke 3 maanden, en op elk moment met spoed als visuele symptomen optreden. Dosiswijzigingen volgen het bovenstaande advies.
• In het onderzoek werd geen routinematige OCT-controle gebruikt, dus de frequentie van asymptomatische loslating is onbekend.
• Wees extra voorzichtig bij patiënten met klinisch significante oogaandoeningen, zoals netvliesaandoeningen, centrale sereuze retinopathie, maculaire of retinale degeneratie, diabetische retinopathie en eerdere netvliesloslating.
• Droge ogen: patiënten moeten indien nodig oculaire demulcentia gebruiken om ze te voorkomen of te behandelen.

Verhoging van creatinine in het bloed

Pemigatinib kan het serumcreatinine verhogen door de renale tubulaire secretie van creatinine te verminderen (via remming van de transporters OCT2 en MATE1), zonder noodzakelijkerwijs de glomerulaire functie aan te tasten. In de eerste cyclus steeg het serumcreatinine gemiddeld met 0,2 mg/dl, bereikte het steady state uiterlijk op dag 8 en daalde het tijdens de 7 dagen zonder behandeling. Als de verhogingen aanhouden, moeten alternatieve markers van de nierfunctie worden overwogen.

CZS-metastasen

Patiënten met onbehandelde of progressieve hersen- of CZS-metastasen werden niet toegelaten tot het onderzoek, dus de werkzaamheid in deze groep is niet beoordeeld en er kan geen doseringsadvies worden gegeven. De penetratie van de bloed-hersenbarrière is naar verwachting laag.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest: vóór de start van de behandeling moet een zwangerschapstest worden uitgevoerd.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, en mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Het effect van pemigatinib op het metabolisme en de werkzaamheid van anticonceptiva is niet onderzocht, dus barrièremethoden moeten worden toegevoegd als tweede vorm van anticonceptie. Vrouwen moet worden geadviseerd niet zwanger te worden en mannen om tijdens de behandeling geen kind te verwekken.
• Zwangerschap: geen gegevens bij zwangere vrouwen; dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan en schade aan de foetus is mogelijk. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling vereist.
• Borstvoeding: het is niet bekend of pemigatinib in de moedermelk terechtkomt en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens en geen vruchtbaarheidsstudies bij dieren; een verminderde mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan niet worden uitgesloten.

Effect op rijvaardigheid

Pemigatinib heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid en visuele stoornissen kunnen optreden, dus voorzichtigheid is geboden.

Pemazyre-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in PVC/aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten, in dozen van 14 of 28 tabletten; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Uitsluitend op recept (Rx): een geneesmiddel dat onder beperkt medisch voorschrift valt. De behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van galwegkanker, nadat is aangetoond dat de tumor een FGFR2-fusie of -herschikking heeft; serumfosfaat en oogonderzoeken, inclusief OCT, worden voortgezet zoals beschreven in de SmPC. Pemigatinib wordt thuis ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.