Pemigatinib

Le pemigatinib est un inhibiteur de kinase des récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) 1, 2 et 3. Les FGFR ne sont pas constitutivement actifs dans les cellules normales, mais, dans certaines tumeurs, des altérations des gènes FGFR maintiennent la voie de signalisation activée et favorisent la croissance et la survie des cellules malignes. Les fusions ou réarrangements de FGFR2 sont de puissants moteurs oncogéniques ; ils surviennent, presque exclusivement, dans environ 10–16 % des cholangiocarcinomes intrahépatiques (cancer des voies biliaires situées à l’intérieur du foie).

Mécanisme d’action

• Inhibition des FGFR : le pemigatinib inhibe la phosphorylation et la signalisation de FGFR1, FGFR2 et FGFR3 et réduit la viabilité des cellules exprimant des altérations de FGFR, notamment des mutations ponctuelles, des amplifications, ainsi que des fusions ou réarrangements. Dans les tests de laboratoire, il s’est montré un puissant inhibiteur des trois récepteurs (CI50 inférieure à 2 nM).
• Signalisation normale et anormale : lorsqu’un facteur de croissance des fibroblastes se lie à un FGFR, le récepteur se dimérise et active des voies de signalisation en aval (PI3K-AKT, RAS/MAPK et phospholipase Cγ) qui favorisent la croissance cellulaire, la survie, la migration et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Dans les tumeurs avec fusions ou amplifications de FGFR, cette activation est constitutive, et le pemigatinib la bloque.
• Pourquoi un test est nécessaire : les altérations des gènes FGFR surviennent chez certains patients seulement et ne sont pas toujours à l’origine du développement tumoral ; une fusion ou un réarrangement de FGFR2 doit donc être mis en évidence par un test diagnostique avant le début du traitement.
• FGFR4 : en laboratoire, le pemigatinib a également inhibé FGFR4, mais seulement à des concentrations environ 100 fois supérieures à celles qui inhibent FGFR1–3.
• Phosphate sérique : l’inhibition des FGFR augmente le phosphate sérique ; l’hyperphosphatémie est donc un effet pharmacodynamique attendu du traitement.

Pharmacocinétique

• Absorption : le temps médian jusqu’à la concentration plasmatique maximale est de 1 à 2 heures. La pharmacocinétique est linéaire entre 1 et 20 mg. À la dose de 13,5 mg une fois par jour, l’état d’équilibre est atteint d’ici le jour 4, avec un rapport d’accumulation d’environ 1,6, une ASC0–24h à l’état d’équilibre de 2 620 nM·h et une Cmax de 236 nM (moyennes géométriques). Un repas riche en graisses et en calories n’a entraîné aucune différence cliniquement significative.
• Distribution : liaison de 90,6 % aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine ; volume de distribution apparent d’environ 235 l chez les patients atteints de cancer.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4 in vitro. Après une dose radiomarquée, le pemigatinib inchangé était le principal composé lié au médicament dans le plasma et aucun métabolite ne dépassait 10 % de la radioactivité circulante totale.
• Élimination : demi-vie moyenne géométrique de 15,4 heures et clairance apparente de 10,6 l/h. Après une dose radiomarquée, 82,4 % ont été retrouvés dans les fèces (1,4 % sous forme de médicament inchangé) et 12,6 % dans les urines (1 % sous forme de médicament inchangé).
• Populations particulières : en cas d’insuffisance rénale sévère, l’ASC0–∞ moyenne géométrique représentait 159 % de la valeur observée chez les sujets ayant une fonction rénale normale (Cmax 64,6 %), alors qu’en cas d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, l’exposition n’était pas supérieure à la normale. Les doses sont réduites en cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévère (voir Administration et posologie).

Le pemigatinib est utilisé en monothérapie.

• Cholangiocarcinome (cancer des voies biliaires) : adultes atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec fusion ou réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2), ayant progressé après au moins une ligne antérieure de traitement systémique.
• Test préalable : le statut de fusion de FGFR2 doit être connu avant le début du traitement, à l’aide d’un test diagnostique approprié sur un échantillon tumoral.
• Données probantes : les données d’efficacité du RCP proviennent d’une étude ouverte à un seul bras (FIGHT-202) menée chez 108 patients déjà traités, dont la fusion ou le réarrangement de FGFR2 avait été confirmé par un laboratoire central.

• Hypersensibilité au pemigatinib ou à l’un des excipients (cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium).
• Utilisation concomitante avec le millepertuis.

Les effets indésirables les plus fréquents sont l’hyperphosphatémie (60,5 %), l’alopécie (49,7 %), la diarrhée (47,6 %), la toxicité unguéale (44,9 %), la fatigue (43,5 %), les nausées (41,5 %), la stomatite (38,1 %), la constipation (36,7 %), la dysgueusie (36,1 %), la bouche sèche (34,0 %), l’arthralgie (29,9 %), la sécheresse oculaire (27,9 %), l’hypophosphatémie (23,8 %), la peau sèche (21,8 %) et le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (16,3 %). Les réactions graves les plus fréquentes ont été l’hyponatrémie (2,0 %) et l’augmentation de la créatinine sanguine (1,4 %).

Très fréquents (≥1/10) : hyponatrémie, hyperphosphatémie, hypophosphatémie, dysgueusie, sécheresse oculaire, nausées, stomatite, diarrhée, constipation, bouche sèche, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, toxicité unguéale, alopécie, peau sèche, arthralgie, fatigue, augmentation de la créatinine sanguine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : décollement rétinien séreux, kératite ponctuée, vision floue, trichiasis, croissance anormale des poils.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : calcification cutanée.

Les réactions oculaires graves ont été le décollement de la rétine, la neuropathie optique ischémique non artéritique et l’occlusion de l’artère rétinienne (0,7 % chacune). Une hyperphosphatémie prolongée peut provoquer une minéralisation des tissus mous, notamment une calcification cutanée, une calcinose et une calciphylaxie non urémique. Aucune réaction grave n’a entraîné de réduction de la dose ; une hyponatrémie grave (0,7 %) a entraîné une interruption de la dose et une augmentation grave de la créatinine sanguine (0,7 %) un arrêt du traitement.

Le pemigatinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 ; les modulateurs puissants de cette enzyme modifient donc l’exposition au pemigatinib.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : l’itraconazole à 200 mg une fois par jour a augmenté l’ASC du pemigatinib de 88 % (moyenne géométrique), ce qui peut accroître la fréquence et la gravité des effets indésirables. La combinaison doit être évitée, y compris avec le jus de pamplemousse ; si un inhibiteur puissant est nécessaire, la dose est réduite de 13,5 mg à 9 mg ou de 9 mg à 4,5 mg une fois par jour.
• Inducteurs du CYP3A4 : la rifampicine à 600 mg une fois par jour a diminué l’ASC de 85 %, ce qui peut réduire l’efficacité. Les inducteurs puissants (par exemple carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, rifampicine) doivent être évités, et les inducteurs puissants ou modérés ne sont pas recommandés. Le millepertuis est contre-indiqué. Les autres inducteurs enzymatiques (par exemple éfavirenz) ne doivent être utilisés que sous surveillance étroite.
• Inhibiteurs de la pompe à protons : avec l’ésoméprazole chez des sujets sains, la Cmax représentait 65,3 % et l’ASC 92,1 % des valeurs obtenues avec le pemigatinib seul, ce qui n’est pas une modification cliniquement importante ; toutefois, une baisse significative de l’exposition a été observée chez plus d’un tiers des patients recevant des inhibiteurs de la pompe à protons, qui doivent donc être évités.
• Antagonistes des récepteurs H2 : la ranitidine n’a produit aucune modification cliniquement importante de l’exposition au pemigatinib.
• Substrats du CYP2B6 : le pemigatinib induit le CYP2B6 in vitro et peut réduire l’exposition à des substrats tels que le cyclophosphamide, l’ifosfamide, la méthadone et l’éfavirenz. Une surveillance clinique étroite est recommandée, en particulier pour tout substrat à marge thérapeutique étroite.
• Substrats de la glycoprotéine P : le pemigatinib inhibe la glycoprotéine P in vitro et peut augmenter l’exposition et la toxicité de substrats tels que la digoxine, le dabigatran et la colchicine. Pour un substrat à marge thérapeutique étroite, le pemigatinib doit être administré au moins 6 heures avant ou après celui-ci.
• Aliments : le pamplemousse et le jus de pamplemousse doivent être évités. Le pemigatinib peut être pris pendant ou en dehors des repas, et un repas riche en graisses n’a pas d’effet cliniquement significatif.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du cancer des voies biliaires, et le statut de fusion de FGFR2 doit d’abord être connu. Les comprimés se prennent par voie orale à peu près à la même heure chaque jour, pendant ou en dehors des repas, et ne doivent pas être écrasés, mâchés, fractionnés ni dissous.

Dose recommandée

• 13,5 mg une fois par jour pendant 14 jours, suivis de 7 jours d’arrêt du traitement (un cycle de 21 jours).
• Le traitement est poursuivi tant qu’il n’y a pas de signe de progression de la maladie ni de toxicité inacceptable.

Prise en charge du phosphate

• Un régime pauvre en phosphate doit être instauré lorsque le phosphate sérique dépasse 5,5 mg/dl, et un traitement hypophosphatémiant envisagé lorsqu’il dépasse 7 mg/dl ; ce traitement est ajusté jusqu’à ce que le taux repasse sous 7 mg/dl.
• Le traitement hypophosphatémiant et le régime doivent être réévalués pendant les interruptions de traitement ou si le phosphate sérique descend sous la plage normale.
• Au-dessus de 5,5 et jusqu’à 7 mg/dl : poursuivre à la dose actuelle.
• Au-dessus de 7 et jusqu’à 10 mg/dl : poursuivre à la dose actuelle, instaurer un traitement hypophosphatémiant et surveiller le phosphate sérique chaque semaine. Suspendre le pemigatinib si le taux n’est pas repassé sous 7 mg/dl dans les 2 semaines suivant le début du traitement hypophosphatémiant, et reprendre les deux à la même dose dès qu’il est inférieur à 7 mg/dl. S’il remonte au-dessus de 7 mg/dl malgré le traitement hypophosphatémiant, réduire d’un niveau de dose.
• Au-dessus de 10 mg/dl : poursuivre à la dose actuelle, instaurer un traitement hypophosphatémiant et surveiller chaque semaine. Suspendre si le taux reste au-dessus de 10 mg/dl pendant 1 semaine, et reprendre à un niveau de dose inférieur lorsqu’il est inférieur à 7 mg/dl. S’il remonte au-dessus de 10 mg/dl après 2 réductions de dose, arrêter définitivement le pemigatinib.

Niveaux de réduction de dose

• Première réduction : 9 mg une fois par jour pendant 14 jours, puis 7 jours d’arrêt. Deuxième réduction : 4,5 mg une fois par jour pendant 14 jours, puis 7 jours d’arrêt. Le traitement est arrêté définitivement si 4,5 mg n’est pas toléré.
• Décollement rétinien séreux, sans symptôme : poursuivre à la dose actuelle avec la surveillance oculaire décrite dans Précautions particulières.
• Décollement rétinien séreux, diminution modérée de l’acuité visuelle (meilleure acuité corrigée de 20/40 ou mieux, ou perte allant jusqu’à 3 lignes par rapport à la valeur initiale, limitant les activités instrumentales de la vie quotidienne) : suspendre jusqu’à résolution et, en cas d’amélioration, reprendre à un niveau de dose inférieur.
• Décollement rétinien séreux, diminution marquée (acuité inférieure à 20/40, ou perte de plus de 3 lignes par rapport à la valeur initiale, jusqu’à 20/200, ou inférieure à 20/200, limitant les activités de la vie quotidienne) : suspendre jusqu’à résolution et, en cas d’amélioration, reprendre 2 niveaux de dose plus bas.
• Si l’événement rétinien réapparaît, si les symptômes persistent ou si l’examen ne s’améliore pas, un arrêt définitif doit être envisagé en fonction de l’état clinique.

Avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut pas être évité, la dose des patients qui prennent 13,5 mg est réduite à 9 mg une fois par jour et celle des patients qui prennent 9 mg à 4,5 mg une fois par jour. Le jus de pamplemousse est inclus dans cette recommandation.

Populations particulières

• Sujets âgés : la dose est la même que chez les adultes plus jeunes.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ni d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse. En cas d’insuffisance sévère, réduire 13,5 mg à 9 mg une fois par jour, ou 9 mg à 4,5 mg une fois par jour.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée. En cas d’insuffisance sévère, les mêmes réductions s’appliquent.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

Si une dose est oubliée depuis 4 heures ou plus, ou si des vomissements surviennent après une dose, ne pas prendre de dose supplémentaire. Prendre la prochaine dose prévue comme d’habitude.

Recherche de la fusion de FGFR2

Le pemigatinib est destiné aux tumeurs présentant une fusion ou un réarrangement de FGFR2, mis en évidence par un test diagnostique approprié sur un échantillon tumoral avant le début du traitement.

Hyperphosphatémie et hypophosphatémie

• L’hyperphosphatémie est un effet pharmacodynamique attendu. En cas de persistance, des cristaux de phosphate de calcium peuvent précipiter et provoquer une hypocalcémie, une minéralisation des tissus mous, une anémie, une hyperparathyroïdie secondaire, des crampes musculaires, une activité convulsive, un allongement de l’intervalle QT et des arythmies. La prise en charge repose sur la restriction alimentaire en phosphate, le traitement hypophosphatémiant et la modification de la dose ; 19 % des patients ont reçu un traitement hypophosphatémiant.
• Hypophosphatémie : les cas sévères peuvent se manifester par une confusion, des convulsions, des signes neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique. Des réactions de grade 3 ou supérieur sont survenues chez 14,3 % des participants ; aucune n’était grave ni n’a entraîné d’arrêt ou de réduction de la dose, et une interruption de la dose est survenue chez 1,4 %.
• Les patients présentant une hyperphosphatémie ou une hypophosphatémie nécessitent une surveillance étroite et un suivi supplémentaires en ce qui concerne la dérégulation de la minéralisation osseuse.

Décollement rétinien séreux et sécheresse oculaire

• Le décollement rétinien séreux peut se manifester par une vision floue, des corps flottants ou des photopsies.
• Un examen ophtalmologique, comprenant une tomographie par cohérence optique (OCT), doit être réalisé avant le début du traitement, tous les 2 mois pendant les 6 premiers mois, tous les 3 mois ensuite, et en urgence à tout moment en cas de symptômes visuels. Les modifications de dose suivent les recommandations ci-dessus.
• L’étude n’a pas utilisé de surveillance systématique par OCT ; la fréquence des décollements asymptomatiques est donc inconnue.
• Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant des affections oculaires cliniquement significatives, telles que des atteintes rétiniennes, une choriorétinopathie séreuse centrale, une dégénérescence maculaire ou rétinienne, une rétinopathie diabétique et un antécédent de décollement de la rétine.
• Sécheresse oculaire : les patients doivent utiliser des démulcents oculaires selon les besoins pour la prévenir ou la traiter.

Augmentation de la créatinine sanguine

Le pemigatinib peut augmenter la créatinine sérique en réduisant la sécrétion tubulaire rénale de créatinine (par inhibition des transporteurs OCT2 et MATE1), sans nécessairement affecter la fonction glomérulaire. Au cours du premier cycle, la créatinine sérique a augmenté en moyenne de 0,2 mg/dl, a atteint l’état d’équilibre d’ici le jour 8 et a diminué pendant les 7 jours d’arrêt du traitement. Si les élévations persistent, d’autres marqueurs de la fonction rénale doivent être envisagés.

Métastases du SNC

Les patients ayant des métastases cérébrales ou du SNC non traitées ou en progression n’étaient pas autorisés dans l’étude ; l’efficacité dans ce groupe n’a donc pas été évaluée et aucune recommandation posologique ne peut être faite. La pénétration de la barrière hémato-encéphalique devrait être faible.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Test de grossesse : un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement.
• Contraception : les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes dont la partenaire est en âge de procréer, doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose. L’effet du pemigatinib sur le métabolisme et l’efficacité des contraceptifs n’a pas été étudié ; des méthodes de barrière doivent donc être ajoutées comme seconde forme de contraception. Il convient de conseiller aux femmes de ne pas débuter de grossesse et aux hommes de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement.
• Grossesse : aucune donnée chez la femme enceinte ; les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction et un préjudice fœtal est possible. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement.
• Allaitement : on ignore si le pemigatinib passe dans le lait maternel et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe aucune donnée chez l’homme ni étude de fertilité chez l’animal ; une altération de la fertilité masculine et féminine ne peut être exclue.

Effet sur la conduite

Le pemigatinib a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue et des troubles visuels peuvent survenir ; la prudence est donc recommandée.

Les comprimés de Pemazyre ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes en PVC/aluminium de 14 comprimés, en boîtes de 14 ou 28 comprimés ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale restreinte. Le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du cancer des voies biliaires, après qu’il a été démontré que la tumeur présente une fusion ou un réarrangement de FGFR2 ; le phosphate sérique et les examens oculaires, y compris l’OCT, se poursuivent comme décrit dans le RCP. Le pemigatinib se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.