Pemigatinib

Pemigatinib es un inhibidor de la cinasa de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) 1, 2 y 3. Los FGFR no son constitutivamente activos en las células normales, pero en algunos tumores las alteraciones de los genes FGFR mantienen activada la vía de señalización y favorecen el crecimiento y la supervivencia de las células malignas. Las fusiones o reordenaciones de FGFR2 son potentes impulsores oncogénicos; se producen, casi exclusivamente, en alrededor del 10–16 % de los colangiocarcinomas intrahepáticos (cáncer de los conductos biliares situados dentro del hígado).

Mecanismo de acción

• Inhibición de FGFR: pemigatinib inhibe la fosforilación y la señalización de FGFR1, FGFR2 y FGFR3 y reduce la viabilidad de las células que expresan alteraciones de FGFR, incluidas las mutaciones puntuales, las amplificaciones y las fusiones o reordenaciones. En pruebas de laboratorio fue un potente inhibidor de los tres receptores (CI50 inferior a 2 nM).
• Señalización normal y anómala: cuando un factor de crecimiento de fibroblastos se une a un FGFR, el receptor se dimeriza y activa vías de señalización descendentes (PI3K-AKT, RAS/MAPK y fosfolipasa Cγ) que favorecen el crecimiento celular, la supervivencia, la migración y la formación de nuevos vasos sanguíneos. En los tumores con fusiones o amplificaciones de FGFR esta activación es constitutiva, y pemigatinib la bloquea.
• Por qué es necesaria la prueba: las alteraciones de los genes FGFR se producen en pacientes seleccionados y no siempre impulsan el desarrollo del tumor, por lo que debe demostrarse una fusión o reordenación de FGFR2 mediante una prueba diagnóstica antes de iniciar el tratamiento.
• FGFR4: en el laboratorio pemigatinib también inhibió FGFR4, pero solo a concentraciones unas 100 veces superiores a las que inhiben FGFR1–3.
• Fosfato sérico: la inhibición de FGFR aumenta el fosfato sérico, por lo que la hiperfosfatemia es un efecto farmacodinámico esperado del tratamiento.

Farmacocinética

• Absorción: el tiempo mediano hasta la concentración plasmática máxima es de 1 a 2 horas. La farmacocinética es lineal entre 1 y 20 mg. Con 13,5 mg una vez al día, el estado estacionario se alcanza a más tardar el día 4, con un cociente de acumulación de alrededor de 1,6, un AUC0–24h en estado estacionario de 2.620 nM·h y una Cmax de 236 nM (medias geométricas). Una comida rica en grasas y calorías no supuso ninguna diferencia clínicamente significativa.
• Distribución: unión del 90,6 % a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina; volumen de distribución aparente de unos 235 l en pacientes con cáncer.
• Metabolismo: predominantemente por CYP3A4 in vitro. Tras una dosis radiomarcada, pemigatinib sin modificar fue el principal compuesto relacionado con el fármaco en el plasma y ningún metabolito superó el 10 % de la radiactividad circulante total.
• Eliminación: semivida media geométrica de 15,4 horas y aclaramiento aparente de 10,6 l/h. Tras una dosis radiomarcada, se recuperó el 82,4 % en las heces (el 1,4 % como fármaco inalterado) y el 12,6 % en la orina (el 1 % como fármaco inalterado).
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia renal grave, el AUC0–∞ medio geométrico fue el 159 % del valor en sujetos con función renal normal (Cmax 64,6 %), mientras que en la enfermedad renal terminal en hemodiálisis la exposición no fue superior a la normal. Las dosis se reducen en la insuficiencia renal o hepática grave (véase Administración y posología).

Pemigatinib se utiliza en monoterapia.

• Colangiocarcinoma (cáncer de los conductos biliares): adultos con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico con fusión o reordenación del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2) que ha progresado tras al menos una línea previa de tratamiento sistémico.
• Primero, la prueba: el estado de fusión de FGFR2 debe conocerse antes de iniciar el tratamiento, mediante una prueba diagnóstica adecuada en una muestra del tumor.
• Evidencia: los datos de eficacia de la ficha técnica proceden de un estudio abierto de un solo grupo (FIGHT-202) con 108 pacientes tratados previamente, en los que la fusión o reordenación de FGFR2 se confirmó en un laboratorio central.

• Hipersensibilidad a pemigatinib o a alguno de los excipientes (celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, estearato de magnesio).
• Uso concomitante con hierba de San Juan.

Los efectos adversos más frecuentes son hiperfosfatemia (60,5 %), alopecia (49,7 %), diarrea (47,6 %), toxicidad ungueal (44,9 %), fatiga (43,5 %), náuseas (41,5 %), estomatitis (38,1 %), estreñimiento (36,7 %), disgeusia (36,1 %), boca seca (34,0 %), artralgia (29,9 %), ojo seco (27,9 %), hipofosfatemia (23,8 %), piel seca (21,8 %) y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (16,3 %). Las reacciones graves más frecuentes fueron hiponatremia (2,0 %) y aumento de la creatinina en sangre (1,4 %).

Muy frecuentes (≥1/10): hiponatremia, hiperfosfatemia, hipofosfatemia, disgeusia, ojo seco, náuseas, estomatitis, diarrea, estreñimiento, boca seca, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, toxicidad ungueal, alopecia, piel seca, artralgia, fatiga, aumento de la creatinina en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): desprendimiento de retina seroso, queratitis punteada, visión borrosa, triquiasis, crecimiento anómalo del pelo.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): calcificación cutánea.

Las reacciones oculares graves fueron desprendimiento de retina, neuropatía óptica isquémica no arterítica y oclusión de la arteria retiniana (0,7 % cada una). La hiperfosfatemia prolongada puede causar mineralización de los tejidos blandos, incluidas calcificación cutánea, calcinosis y calcifilaxis no urémica. Ninguna reacción grave provocó una reducción de la dosis; una hiponatremia grave (0,7 %) provocó una interrupción de la dosis y un aumento grave de la creatinina en sangre (0,7 %), la suspensión del tratamiento.

Pemigatinib se metaboliza principalmente por CYP3A4, por lo que los moduladores potentes de esta enzima modifican la exposición a pemigatinib.

• Inhibidores potentes de CYP3A4: itraconazol 200 mg una vez al día aumentó el AUC de pemigatinib en un 88 % (media geométrica), lo que puede aumentar la frecuencia y la gravedad de los efectos adversos. Debe evitarse la combinación, incluido el zumo de pomelo; si es necesario un inhibidor potente, se reduce la dosis de 13,5 mg a 9 mg o de 9 mg a 4,5 mg una vez al día.
• Inductores de CYP3A4: rifampicina 600 mg una vez al día redujo el AUC en un 85 %, lo que puede disminuir la eficacia. Deben evitarse los inductores potentes (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina), y no se recomiendan los inductores potentes o moderados. La hierba de San Juan está contraindicada. Otros inductores enzimáticos (por ejemplo, efavirenz) solo deben utilizarse bajo estrecha vigilancia.
• Inhibidores de la bomba de protones: con esomeprazol en sujetos sanos, la Cmax fue el 65,3 % y el AUC el 92,1 % de los valores con pemigatinib solo, lo que no es un cambio clínicamente importante; sin embargo, se observó una disminución significativa de la exposición en más de un tercio de los pacientes tratados con inhibidores de la bomba de protones, por lo que deben evitarse.
• Antagonistas de los receptores H2: ranitidina no produjo ningún cambio clínicamente importante en la exposición a pemigatinib.
• Sustratos de CYP2B6: pemigatinib induce CYP2B6 in vitro y puede reducir la exposición a sustratos como ciclofosfamida, ifosfamida, metadona y efavirenz. Se recomienda una estrecha vigilancia clínica, en particular para cualquier sustrato con un margen terapéutico estrecho.
• Sustratos de la glucoproteína P: pemigatinib inhibe la glucoproteína P in vitro y puede aumentar la exposición y la toxicidad de sustratos como digoxina, dabigatrán y colchicina. Para un sustrato con un margen terapéutico estrecho, pemigatinib debe administrarse al menos 6 horas antes o después de este.
• Alimentos: deben evitarse el pomelo y el zumo de pomelo. Pemigatinib puede tomarse con o sin alimentos, y una comida rica en grasas no tiene un efecto clínicamente significativo.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer del tracto biliar, y antes debe conocerse el estado de fusión de FGFR2. Los comprimidos se toman por vía oral aproximadamente a la misma hora todos los días, con o sin alimentos, y no deben triturarse, masticarse, partirse ni disolverse.

Dosis recomendada

• 13,5 mg una vez al día durante 14 días, seguidos de 7 días sin tratamiento (un ciclo de 21 días).
• El tratamiento continúa mientras no haya evidencia de progresión de la enfermedad ni toxicidad inaceptable.

Control del fosfato

• Debe iniciarse una dieta baja en fosfato cuando el fosfato sérico sea superior a 5,5 mg/dl, y considerarse un tratamiento reductor del fosfato cuando sea superior a 7 mg/dl; ese tratamiento se ajusta hasta que el nivel vuelva a ser inferior a 7 mg/dl.
• El tratamiento reductor del fosfato y la dieta deben reconsiderarse durante las interrupciones del tratamiento o si el fosfato sérico desciende por debajo del intervalo normal.
• Por encima de 5,5 y hasta 7 mg/dl: continuar con la dosis actual.
• Por encima de 7 y hasta 10 mg/dl: continuar con la dosis actual, iniciar el tratamiento reductor del fosfato y controlar el fosfato sérico semanalmente. Interrumpir pemigatinib si el nivel no ha vuelto a ser inferior a 7 mg/dl en las 2 semanas siguientes al inicio del tratamiento reductor del fosfato, y reanudar ambos con la misma dosis una vez que sea inferior a 7 mg/dl. Si vuelve a superar los 7 mg/dl a pesar del tratamiento reductor del fosfato, reducir un nivel de dosis.
• Por encima de 10 mg/dl: continuar con la dosis actual, iniciar el tratamiento reductor del fosfato y controlar semanalmente. Interrumpir si el nivel se mantiene por encima de 10 mg/dl durante 1 semana, y reanudar con un nivel de dosis inferior cuando sea inferior a 7 mg/dl. Si vuelve a superar los 10 mg/dl tras 2 reducciones de dosis, suspender pemigatinib de forma permanente.

Niveles de reducción de dosis

• Primera reducción: 9 mg una vez al día durante 14 días, y después 7 días sin tratamiento. Segunda reducción: 4,5 mg una vez al día durante 14 días, y después 7 días sin tratamiento. El tratamiento se suspende de forma permanente si no se tolera 4,5 mg.
• Desprendimiento de retina seroso, sin síntomas: continuar con la dosis actual con la vigilancia ocular descrita en Precauciones especiales.
• Desprendimiento de retina seroso, disminución moderada de la agudeza visual (agudeza visual mejor corregida de 20/40 o mejor, o una pérdida de hasta 3 líneas respecto al valor basal, que limita las actividades instrumentales de la vida diaria): interrumpir hasta la resolución y, si mejora, reanudar con un nivel de dosis inferior.
• Desprendimiento de retina seroso, disminución marcada (agudeza peor que 20/40, o pérdida de más de 3 líneas respecto al valor basal, hasta 20/200, o peor que 20/200, que limita las actividades de la vida diaria): interrumpir hasta la resolución y, si mejora, reanudar con 2 niveles de dosis inferiores.
• Si el episodio retiniano reaparece, los síntomas persisten o la exploración no mejora, debe considerarse la suspensión definitiva según el estado clínico.

Con inhibidores potentes de CYP3A4

Si no se puede evitar un inhibidor potente de CYP3A4, en los pacientes que toman 13,5 mg se reduce la dosis a 9 mg una vez al día y en los que toman 9 mg a 4,5 mg una vez al día. El zumo de pomelo está incluido en esta recomendación.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: la dosis es la misma que en los adultos más jóvenes.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve o moderada ni en la enfermedad renal terminal en hemodiálisis. En la insuficiencia grave, reducir 13,5 mg a 9 mg una vez al día, o 9 mg a 4,5 mg una vez al día.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve o moderada. En la insuficiencia grave, se aplican las mismas reducciones.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años; no hay datos disponibles.

Dosis omitida o vomitada

Si se omite una dosis durante 4 horas o más, o si se producen vómitos después de una dosis, no se debe tomar una dosis adicional. La siguiente dosis programada se toma como de costumbre.

Pruebas de fusión de FGFR2

Pemigatinib está destinado a tumores con una fusión o reordenación de FGFR2, demostrada mediante una prueba diagnóstica adecuada en una muestra del tumor antes de iniciar el tratamiento.

Hiperfosfatemia e hipofosfatemia

• Hiperfosfatemia: es un efecto farmacodinámico esperado. Si se prolonga, pueden precipitar cristales de fosfato de calcio y causar hipocalcemia, mineralización de los tejidos blandos, anemia, hiperparatiroidismo secundario, calambres musculares, actividad convulsiva, prolongación del intervalo QT y arritmias. El tratamiento consiste en la restricción de fosfato en la dieta, el tratamiento reductor del fosfato y la modificación de la dosis; el 19 % de los pacientes utilizó tratamiento reductor del fosfato.
• Hipofosfatemia: los casos graves pueden presentarse con confusión, convulsiones, hallazgos neurológicos focales, insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria, debilidad muscular, rabdomiólisis y anemia hemolítica. Las reacciones de grado 3 o superior se produjeron en el 14,3 % de los participantes; ninguna fue grave ni provocó la suspensión del tratamiento o la reducción de la dosis, y la interrupción de la dosis se produjo en el 1,4 %.
• Los pacientes con hiperfosfatemia o hipofosfatemia necesitan una vigilancia estrecha y un seguimiento adicionales por la desregulación de la mineralización ósea.

Desprendimiento de retina seroso y ojo seco

• El desprendimiento de retina seroso puede manifestarse con visión borrosa, moscas volantes o fotopsias.
• Debe realizarse una exploración oftalmológica, incluida la tomografía de coherencia óptica (OCT), antes de iniciar el tratamiento, cada 2 meses durante los primeros 6 meses, cada 3 meses después y con urgencia en cualquier momento si aparecen síntomas visuales. Los cambios de dosis siguen las indicaciones anteriores.
• El estudio no utilizó una monitorización sistemática con OCT, por lo que se desconoce la frecuencia del desprendimiento asintomático.
• Debe tenerse especial cuidado en pacientes con trastornos oculares clínicamente significativos, como trastornos de la retina, coriorretinopatía serosa central, degeneración macular o retiniana, retinopatía diabética y desprendimiento de retina previo.
• Ojo seco: los pacientes deben utilizar demulcentes oculares según sea necesario para prevenirlo o tratarlo.

Aumento de la creatinina en sangre

Pemigatinib puede aumentar la creatinina sérica al reducir la secreción tubular renal de creatinina (mediante la inhibición de los transportadores OCT2 y MATE1), sin afectar necesariamente a la función glomerular. En el primer ciclo, la creatinina sérica aumentó una media de 0,2 mg/dl, alcanzó el estado estacionario a más tardar el día 8 y disminuyó durante los 7 días sin tratamiento. Si los aumentos persisten, deben considerarse marcadores alternativos de la función renal.

Metástasis en el SNC

Los pacientes con metástasis cerebrales o del SNC sin tratar o en progresión no se admitieron en el estudio, por lo que no se ha evaluado la eficacia en este grupo y no se puede hacer ninguna recomendación posológica. Se espera que la penetración a través de la barrera hematoencefálica sea baja.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo: debe realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil, y los hombres con parejas en edad fértil, deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis. No se ha investigado el efecto de pemigatinib sobre el metabolismo y la eficacia de los anticonceptivos, por lo que deben añadirse métodos de barrera como segunda forma de anticoncepción. Se debe aconsejar a las mujeres que no se queden embarazadas y a los hombres que no engendren un hijo durante el tratamiento.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas; los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción y es posible que se produzcan daños fetales. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento.
• Lactancia: se desconoce si pemigatinib pasa a la leche materna y no se puede excluir un riesgo para el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en humanos ni estudios de fertilidad en animales; no puede excluirse una alteración de la fertilidad masculina y femenina.

Efecto sobre la conducción

Pemigatinib tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Pueden producirse fatiga y alteraciones visuales, por lo que se aconseja precaución.

Los comprimidos de Pemazyre no requieren ninguna condición especial de conservación. Se presentan en blísteres de PVC/aluminio de 14 comprimidos, en estuches de 14 o 28 comprimidos; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx): medicamento sujeto a prescripción médica restringida. El tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer del tracto biliar, una vez demostrado que el tumor presenta una fusión o reordenación de FGFR2; el fosfato sérico y las exploraciones oculares, incluida la OCT, continúan como se describe en la ficha técnica. Pemigatinib se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.