Пемигатиниб

Пемигатиниб — ингибитор киназ рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) 1, 2 и 3. В нормальных клетках FGFR не являются конститутивно активными, но в некоторых опухолях изменения генов FGFR поддерживают сигнальный путь во включённом состоянии и способствуют росту и выживанию злокачественных клеток. Слияния или перестройки FGFR2 — сильные онкогенные драйверы; они встречаются почти исключительно примерно в 10–16 % случаев внутрипечёночной холангиокарциномы (рака желчных протоков внутри печени).

Механизм действия

• Ингибирование FGFR: пемигатиниб ингибирует фосфорилирование и сигнальную передачу FGFR1, FGFR2 и FGFR3 и снижает жизнеспособность клеток, экспрессирующих изменения FGFR, включая точечные мутации, амплификации, а также слияния или перестройки. В лабораторных тестах он был мощным ингибитором всех трёх рецепторов (IC50 ниже 2 нМ).
• Нормальная и аномальная передача сигнала: когда фактор роста фибробластов связывается с FGFR, рецептор димеризуется и активирует нижележащие пути (PI3K-AKT, RAS/MAPK и фосфолипазу Cγ), которые стимулируют рост клеток, выживание, миграцию и образование новых кровеносных сосудов. В опухолях со слияниями или амплификациями FGFR эта активация конститутивна, и пемигатиниб её блокирует.
• Почему необходимо тестирование: изменения генов FGFR встречаются у отдельных пациентов и не всегда обусловливают развитие опухоли, поэтому слияние или перестройка FGFR2 должны быть подтверждены диагностическим тестом до начала лечения.
• FGFR4: в лабораторных условиях пемигатиниб ингибировал и FGFR4, но только в концентрациях примерно в 100 раз выше тех, которые ингибируют FGFR1–3.
• Фосфат в сыворотке: ингибирование FGFR повышает уровень фосфата в сыворотке, поэтому гиперфосфатемия — ожидаемый фармакодинамический эффект лечения.

Фармакокинетика

• Всасывание: медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме составляет от 1 до 2 часов. Фармакокинетика линейна в диапазоне от 1 до 20 мг. При приёме 13,5 мг один раз в сутки равновесное состояние достигается к 4-му дню, коэффициент накопления составляет около 1,6, AUC0–24ч в равновесном состоянии — 2 620 нМ·ч, Cmax — 236 нМ (средние геометрические значения). Приём пищи с высоким содержанием жиров и калорий не привёл к клинически значимой разнице.
• Распределение: 90,6 % связывается с белками плазмы человека, главным образом с альбумином; кажущийся объём распределения — около 235 л у онкологических пациентов.
• Метаболизм: преимущественно CYP3A4 in vitro. После приёма дозы с радиоактивной меткой неизменённый пемигатиниб был основным связанным с препаратом соединением в плазме, и ни один метаболит не превышал 10 % общей циркулирующей радиоактивности.
• Выведение: средний геометрический период полувыведения — 15,4 часа, кажущийся клиренс — 10,6 л/ч. После приёма дозы с радиоактивной меткой 82,4 % было обнаружено в кале (1,4 % — в неизменённом виде) и 12,6 % — в моче (1 % — в неизменённом виде).
• Особые группы пациентов: при тяжёлом нарушении функции почек среднее геометрическое значение AUC0–∞ составило 159 % от значения у лиц с нормальной функцией почек (Cmax 64,6 %), тогда как при терминальной стадии почечной недостаточности на гемодиализе экспозиция не превышала нормальную. При тяжёлом нарушении функции почек или печени дозы снижают (см. Применение и дозировка).

Пемигатиниб применяется в виде монотерапии.

• Холангиокарцинома (рак желчных протоков): взрослые с местнораспространённой или метастатической холангиокарциномой со слиянием или перестройкой рецептора 2 фактора роста фибробластов (FGFR2), у которых отмечено прогрессирование после как минимум одной предшествующей линии системной терапии.
• Сначала тестирование: статус слияния FGFR2 должен быть известен до начала лечения; для этого используют соответствующий диагностический тест на образце опухоли.
• Доказательная база: данные об эффективности в SmPC получены в одном открытом одногрупповом исследовании (FIGHT-202) с участием 108 ранее леченных пациентов, у которых слияние или перестройка FGFR2 были подтверждены в центральной лаборатории.

• Гиперчувствительность к пемигатинибу или к любому из вспомогательных веществ (целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, магния стеарат).
• Одновременное применение со зверобоем.

Наиболее частые побочные эффекты — гиперфосфатемия (60,5 %), алопеция (49,7 %), диарея (47,6 %), токсическое поражение ногтей (44,9 %), утомляемость (43,5 %), тошнота (41,5 %), стоматит (38,1 %), запор (36,7 %), дисгевзия (36,1 %), сухость во рту (34,0 %), артралгия (29,9 %), сухость глаз (27,9 %), гипофосфатемия (23,8 %), сухость кожи (21,8 %) и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (16,3 %). Наиболее частыми серьёзными реакциями были гипонатриемия (2,0 %) и повышение уровня креатинина в крови (1,4 %).

Очень частые (≥1/10): гипонатриемия, гиперфосфатемия, гипофосфатемия, дисгевзия, сухость глаз, тошнота, стоматит, диарея, запор, сухость во рту, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, токсическое поражение ногтей, алопеция, сухость кожи, артралгия, утомляемость, повышение уровня креатинина в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): серозная отслойка сетчатки, точечный кератит, нечёткое зрение, трихиаз, аномальный рост волос.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): кальцификация кожи.

Серьёзными реакциями со стороны глаз были отслойка сетчатки, неартериитная ишемическая нейропатия зрительного нерва и окклюзия артерии сетчатки (по 0,7 %). Длительная гиперфосфатемия может вызывать минерализацию мягких тканей, включая кальцификацию кожи, кальциноз и неуремическую кальцифилаксию. Ни одна серьёзная реакция не привела к снижению дозы; одна серьёзная гипонатриемия (0,7 %) привела к временному прерыванию приёма, а одно серьёзное повышение уровня креатинина в крови (0,7 %) — к отмене препарата.

Пемигатиниб метаболизируется главным образом CYP3A4, поэтому сильные модуляторы этого фермента изменяют экспозицию пемигатиниба.

• Сильные ингибиторы CYP3A4: итраконазол 200 мг один раз в сутки повышал AUC пемигатиниба на 88 % (среднее геометрическое), что может увеличивать частоту и тяжесть побочных эффектов. Следует избегать этой комбинации, в том числе с грейпфрутовым соком; если сильный ингибитор необходим, дозу снижают с 13,5 мг до 9 мг или с 9 мг до 4,5 мг один раз в сутки.
• Индукторы CYP3A4: рифампицин 600 мг один раз в сутки снижал AUC на 85 %, что может уменьшать эффективность. Сильных индукторов (например, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, рифампицина) следует избегать, а сильные или умеренные индукторы не рекомендуются. Зверобой противопоказан. Другие индукторы ферментов (например, эфавиренз) следует применять только под тщательным наблюдением.
• Ингибиторы протонной помпы: при применении эзомепразола у здоровых добровольцев Cmax составила 65,3 %, а AUC — 92,1 % от значений при приёме одного пемигатиниба, что не является клинически значимым изменением; однако значительное снижение экспозиции наблюдалось более чем у трети пациентов, получавших ингибиторы протонной помпы, поэтому их следует избегать.
• Антагонисты H2-рецепторов: ранитидин не вызывал клинически значимого изменения экспозиции пемигатиниба.
• Субстраты CYP2B6: пемигатиниб индуцирует CYP2B6 in vitro и может снижать экспозицию таких субстратов, как циклофосфамид, ифосфамид, метадон и эфавиренз. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение, особенно при применении любого субстрата с узким терапевтическим индексом.
• Субстраты P-гликопротеина: пемигатиниб ингибирует P-гликопротеин in vitro и может повышать экспозицию и токсичность таких субстратов, как дигоксин, дабигатран и колхицин. При применении субстрата с узким терапевтическим индексом пемигатиниб следует принимать не менее чем за 6 часов до или после приёма субстрата.
• Пища: следует избегать грейпфрута и грейпфрутового сока. Пемигатиниб можно принимать независимо от приёма пищи, а еда с высоким содержанием жиров не оказывает клинически значимого эффекта.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения рака желчевыводящих путей; предварительно должен быть известен статус слияния FGFR2. Таблетки принимают внутрь примерно в одно и то же время каждый день, независимо от приёма пищи; их нельзя измельчать, разжёвывать, разламывать или растворять.

Рекомендуемая доза

• 13,5 мг один раз в сутки в течение 14 дней, затем перерыв в терапии 7 дней (21-дневный цикл).
• Лечение продолжают, пока нет признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Контроль уровня фосфата

• Диету с низким содержанием фосфатов следует начинать, когда уровень фосфата в сыворотке превышает 5,5 мг/дл, а терапию, снижающую уровень фосфата, — рассматривать, когда он превышает 7 мг/дл; эту терапию корректируют до тех пор, пока уровень не вернётся ниже 7 мг/дл.
• Терапию, снижающую уровень фосфата, и диету следует пересмотреть во время перерывов в лечении или если уровень фосфата в сыворотке опускается ниже нормального диапазона.
• Выше 5,5 и до 7 мг/дл: продолжать приём в текущей дозе.
• Выше 7 и до 10 мг/дл: продолжать приём в текущей дозе, начать терапию, снижающую уровень фосфата, и еженедельно контролировать уровень фосфата в сыворотке. Приостановить приём пемигатиниба, если уровень не вернулся ниже 7 мг/дл в течение 2 недель после начала терапии, снижающей уровень фосфата, и возобновить и то и другое в прежней дозе, когда он станет ниже 7 мг/дл. Если он снова поднимется выше 7 мг/дл, несмотря на терапию, снижающую уровень фосфата, снизить дозу на один уровень.
• Выше 10 мг/дл: продолжать приём в текущей дозе, начать терапию, снижающую уровень фосфата, и еженедельно контролировать. Приостановить приём, если уровень остаётся выше 10 мг/дл в течение 1 недели, и возобновить на один уровень дозы ниже, когда он станет ниже 7 мг/дл. Если он снова поднимется выше 10 мг/дл после 2 снижений дозы, полностью прекратить приём пемигатиниба.

Уровни снижения дозы

• Первое снижение: 9 мг один раз в сутки в течение 14 дней, затем перерыв 7 дней. Второе снижение: 4,5 мг один раз в сутки в течение 14 дней, затем перерыв 7 дней. Лечение полностью прекращают, если 4,5 мг не переносится.
• Серозная отслойка сетчатки, без симптомов: продолжать приём в текущей дозе с наблюдением за состоянием глаз, описанным в разделе Особые указания.
• Серозная отслойка сетчатки, умеренное снижение остроты зрения (наилучшая корригированная острота зрения 20/40 или лучше либо потеря до 3 строк относительно исходного уровня, с ограничением инструментальной повседневной активности): приостановить приём до разрешения и при улучшении возобновить на один уровень дозы ниже.
• Серозная отслойка сетчатки, выраженное снижение (острота зрения хуже 20/40 либо потеря более 3 строк относительно исходного уровня, вплоть до 20/200, или хуже 20/200, с ограничением повседневной активности): приостановить приём до разрешения и при улучшении возобновить на 2 уровня дозы ниже.
• Если событие со стороны сетчатки повторяется, симптомы сохраняются или результаты обследования не улучшаются, следует рассмотреть окончательную отмену препарата исходя из клинического состояния.

С сильными ингибиторами CYP3A4

Если сильного ингибитора CYP3A4 избежать нельзя, пациентам, принимающим 13,5 мг, дозу снижают до 9 мг один раз в сутки, а пациентам, принимающим 9 мг, — до 4,5 мг один раз в сутки. Грейпфрутовый сок включён в эту рекомендацию.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: доза такая же, как у более молодых взрослых.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении, а также при терминальной стадии почечной недостаточности на гемодиализе. При тяжёлом нарушении дозу 13,5 мг снижают до 9 мг один раз в сутки, а 9 мг — до 4,5 мг один раз в сутки.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении. При тяжёлом нарушении применяются те же снижения.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте младше 18 лет не установлены; данных нет.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Если приём дозы пропущен на 4 часа и более или после приёма дозы возникла рвота, дополнительную дозу принимать не следует. Следующую запланированную дозу принимают как обычно.

Тестирование на слияние FGFR2

Пемигатиниб предназначен для опухолей со слиянием или перестройкой FGFR2, выявленными с помощью соответствующего диагностического теста на образце опухоли до начала лечения.

Гиперфосфатемия и гипофосфатемия

• Гиперфосфатемия — ожидаемый фармакодинамический эффект. При её длительном течении могут выпадать в осадок кристаллы фосфата кальция и вызывать гипокальциемию, минерализацию мягких тканей, анемию, вторичный гиперпаратиреоз, мышечные судороги, судорожную активность, удлинение интервала QT и аритмии. Лечение включает ограничение фосфатов в диете, терапию, снижающую уровень фосфата, и изменение дозы; 19 % пациентов применяли терапию, снижающую уровень фосфата.
• Гипофосфатемия: тяжёлые случаи могут проявляться спутанностью сознания, судорогами, очаговой неврологической симптоматикой, сердечной недостаточностью, дыхательной недостаточностью, мышечной слабостью, рабдомиолизом и гемолитической анемией. Реакции 3-й степени и выше возникали у 14,3 % участников; ни одна не была серьёзной и не привела к отмене или снижению дозы, а временное прерывание приёма потребовалось у 1,4 %.
• Пациентам с гиперфосфатемией или гипофосфатемией требуются дополнительное тщательное наблюдение и контроль в отношении нарушения регуляции минерализации костей.

Серозная отслойка сетчатки и сухость глаз

• Серозная отслойка сетчатки может проявляться нечётким зрением, плавающими помутнениями перед глазами или фотопсией.
• Офтальмологическое обследование, включая оптическую когерентную томографию (ОКТ), следует проводить до начала лечения, каждые 2 месяца в течение первых 6 месяцев, затем каждые 3 месяца, а при появлении зрительных симптомов — срочно в любой момент. Изменения дозы выполняют в соответствии с изложенными выше рекомендациями.
• В исследовании рутинный мониторинг с помощью ОКТ не использовали, поэтому частота бессимптомной отслойки неизвестна.
• Особая осторожность необходима у пациентов с клинически значимыми заболеваниями глаз, такими как заболевания сетчатки, центральная серозная ретинопатия, макулярная или ретинальная дегенерация, диабетическая ретинопатия и ранее перенесённая отслойка сетчатки.
• Сухость глаз: пациентам следует при необходимости использовать увлажняющие глазные средства для её профилактики или лечения.

Повышение уровня креатинина в крови

Пемигатиниб может повышать уровень креатинина в сыворотке, уменьшая канальцевую секрецию креатинина в почках (через ингибирование транспортёров OCT2 и MATE1), не обязательно влияя на клубочковую функцию. В первом цикле уровень креатинина в сыворотке повышался в среднем на 0,2 мг/дл, достигал равновесного состояния к 8-му дню и снижался в течение 7 дней перерыва в терапии. Если повышение сохраняется, следует рассмотреть альтернативные маркеры функции почек.

Метастазы в ЦНС

Пациенты с нелеченными или прогрессирующими метастазами в головной мозг или ЦНС не допускались к участию в исследовании, поэтому эффективность в этой группе не оценивалась и рекомендации по дозе дать невозможно. Ожидается, что проникновение через гематоэнцефалический барьер низкое.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность: тест на беременность следует провести до начала лечения.
• Контрацепция: женщинам с детородным потенциалом и мужчинам, партнёрши которых способны к деторождению, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 1 недели после последней дозы. Влияние пемигатиниба на метаболизм и эффективность контрацептивов не изучалось, поэтому в качестве второго метода контрацепции следует добавить барьерные методы. Женщинам следует рекомендовать не беременеть, а мужчинам — не становиться отцами во время лечения.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет; в исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, возможно вредное воздействие на плод. Его не следует применять при беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли пемигатиниб в грудное молоко, и риск для младенца исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и в течение 1 недели после последней дозы.
• Фертильность: данных о людях и исследований фертильности на животных нет; нарушение мужской и женской фертильности исключить нельзя.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Пемигатиниб оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Могут возникать утомляемость и нарушения зрения, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность.

Таблетки Pemazyre не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах PVC/алюминий по 14 таблеток, в картонных упаковках по 14 или 28 таблеток; возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу.

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, подлежащий ограниченному отпуску по рецепту врача. Лечение начинает врач, имеющий опыт диагностики и лечения рака желчевыводящих путей, после того как у опухоли подтверждено слияние или перестройка FGFR2; контроль уровня фосфата в сыворотке и осмотры глаз, включая ОКТ, продолжаются, как описано в SmPC. Пемигатиниб принимают дома, поэтому препарат поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.