Pemigatinib

Pemigatinib ist ein Kinase-Inhibitor der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) 1, 2 und 3. FGFR sind in normalen Zellen nicht konstitutiv aktiv, aber in manchen Tumoren halten Veränderungen der FGFR-Gene den Signalweg eingeschaltet und unterstützen das Wachstum und das Überleben maligner Zellen. FGFR2-Fusionen oder -Rearrangements sind starke onkogene Treiber; sie treten fast ausschließlich bei etwa 10–16 % der intrahepatischen Cholangiokarzinome auf (Krebs der Gallengänge innerhalb der Leber).

Wirkmechanismus

• FGFR-Inhibition: Pemigatinib hemmt die Phosphorylierung und Signalübertragung von FGFR1, FGFR2 und FGFR3 und senkt die Viabilität von Zellen, die FGFR-Veränderungen aufweisen, darunter Punktmutationen, Amplifikationen sowie Fusionen oder Rearrangements. In Labortests war es ein potenter Inhibitor aller drei Rezeptoren (IC50 unter 2 nM).
• Normale und abnorme Signalübertragung: Wenn ein Fibroblasten-Wachstumsfaktor an einen FGFR bindet, dimerisiert der Rezeptor und aktiviert nachgeschaltete Signalwege (PI3K-AKT, RAS/MAPK und Phospholipase Cγ), die Zellwachstum, Überleben, Migration und die Bildung neuer Blutgefäße fördern. In Tumoren mit FGFR-Fusionen oder -Amplifikationen ist diese Aktivierung konstitutiv, und Pemigatinib blockiert sie.
• Warum eine Testung erforderlich ist: FGFR-Genveränderungen treten bei ausgewählten Patienten auf und treiben die Tumorentwicklung nicht immer an, daher muss eine Fusion oder ein Rearrangement von FGFR2 vor Behandlungsbeginn durch einen diagnostischen Test nachgewiesen werden.
• FGFR4: Im Labor hemmte Pemigatinib auch FGFR4, jedoch nur bei Konzentrationen, die etwa 100-mal höher sind als diejenigen, die FGFR1–3 hemmen.
• Serumphosphat: Die FGFR-Inhibition erhöht das Serumphosphat, daher ist die Hyperphosphatämie ein erwarteter pharmakodynamischer Effekt der Behandlung.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beträgt 1 bis 2 Stunden. Die Pharmakokinetik ist zwischen 1 und 20 mg linear. Bei 13,5 mg einmal täglich wird der Steady State bis Tag 4 erreicht, mit einem Akkumulationsverhältnis von etwa 1,6, einer AUC0–24h im Steady State von 2.620 nM·h und einer Cmax von 236 nM (geometrische Mittelwerte). Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit bewirkte keinen klinisch bedeutsamen Unterschied.
• Verteilung: zu 90,6 % an humane Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin; scheinbares Verteilungsvolumen etwa 235 l bei Patienten mit Krebs.
• Metabolismus: in vitro überwiegend durch CYP3A4. Nach einer radioaktiv markierten Dosis war unverändertes Pemigatinib die wichtigste arzneimittelbezogene Verbindung im Plasma, und kein Metabolit überstieg 10 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität.
• Elimination: geometrische mittlere Halbwertszeit 15,4 Stunden und scheinbare Clearance 10,6 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden 82,4 % in den Fäzes (1,4 % als unverändertes Arzneimittel) und 12,6 % im Urin (1 % als unverändertes Arzneimittel) wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Bei schwerer Nierenfunktionsstörung betrug die geometrische mittlere AUC0–∞ 159 % des Wertes bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (Cmax 64,6 %), während die Exposition bei terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse nicht höher als normal war. Bei schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung werden die Dosen reduziert (siehe Verabreichung und Dosierung).

Pemigatinib wird als Monotherapie angewendet.

• Cholangiokarzinom (Gallengangskrebs): Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer Fusion oder einem Rearrangement des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (FGFR2), bei denen die Erkrankung nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie fortgeschritten ist.
• Testung zuerst: Der Fusionsstatus von FGFR2 muss vor Behandlungsbeginn mithilfe eines geeigneten diagnostischen Tests an einer Tumorprobe bekannt sein.
• Evidenz: Die Wirksamkeitsdaten in der Fachinformation stammen aus einer offenen, einarmigen Studie (FIGHT-202) mit 108 vorbehandelten Patienten, bei denen die Fusion oder das Rearrangement von FGFR2 in einem zentralen Labor bestätigt wurde.

• Überempfindlichkeit gegen Pemigatinib oder einen der sonstigen Bestandteile (mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium, Magnesiumstearat).
• Gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hyperphosphatämie (60,5 %), Alopezie (49,7 %), Diarrhoe (47,6 %), Nageltoxizität (44,9 %), Ermüdung (43,5 %), Übelkeit (41,5 %), Stomatitis (38,1 %), Obstipation (36,7 %), Dysgeusie (36,1 %), Mundtrockenheit (34,0 %), Arthralgie (29,9 %), trockenes Auge (27,9 %), Hypophosphatämie (23,8 %), trockene Haut (21,8 %) und palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,3 %). Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen waren Hyponatriämie (2,0 %) und erhöhtes Kreatinin im Blut (1,4 %).

Sehr häufig (≥1/10): Hyponatriämie, Hyperphosphatämie, Hypophosphatämie, Dysgeusie, trockenes Auge, Übelkeit, Stomatitis, Diarrhoe, Obstipation, Mundtrockenheit, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Nageltoxizität, Alopezie, trockene Haut, Arthralgie, Ermüdung, Kreatinin im Blut erhöht.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): seröse Netzhautablösung, Keratitis punctata, verschwommenes Sehen, Trichiasis, abnormales Haarwachstum.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): kutane Kalzifikation.

Schwerwiegende Augenreaktionen waren Netzhautablösung, nicht-arteriitische ischämische Optikusneuropathie und Netzhautarterienverschluss (jeweils 0,7 %). Eine länger anhaltende Hyperphosphatämie kann eine Mineralisierung von Weichgewebe verursachen, einschließlich kutaner Kalzifikation, Kalzinose und nicht-urämischer Kalziphylaxie. Keine schwerwiegende Reaktion führte zu einer Dosisreduktion; eine schwerwiegende Hyponatriämie (0,7 %) führte zu einer Dosisunterbrechung und ein schwerwiegender Anstieg des Kreatinins im Blut (0,7 %) zum Abbruch.

Pemigatinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, daher verändern starke Modulatoren dieses Enzyms die Exposition gegenüber Pemigatinib.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren: Itraconazol 200 mg einmal täglich erhöhte die AUC von Pemigatinib um 88 % (geometrisches Mittel), was die Häufigkeit und den Schweregrad von Nebenwirkungen erhöhen kann. Die Kombination ist zu vermeiden, einschließlich Grapefruitsaft; wenn ein starker Inhibitor notwendig ist, ist die Dosis von 13,5 mg auf 9 mg oder von 9 mg auf 4,5 mg einmal täglich zu reduzieren.
• CYP3A4-Induktoren: Rifampicin 600 mg einmal täglich senkte die AUC um 85 %, was die Wirksamkeit verringern kann. Starke Induktoren (zum Beispiel Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin) sollten vermieden werden, und starke oder moderate Induktoren werden nicht empfohlen. Johanniskraut ist kontraindiziert. Andere Enzyminduktoren (zum Beispiel Efavirenz) sollten nur unter engmaschiger Überwachung angewendet werden.
• Protonenpumpenhemmer: Mit Esomeprazol bei gesunden Probanden betrugen die Cmax 65,3 % und die AUC 92,1 % der Werte mit Pemigatinib allein, was keine klinisch bedeutsame Veränderung darstellt; allerdings wurde bei mehr als einem Drittel der Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhielten, ein deutlicher Rückgang der Exposition beobachtet, daher sollten diese vermieden werden.
• H2-Rezeptorantagonisten: Ranitidin bewirkte keine klinisch bedeutsame Veränderung der Pemigatinib-Exposition.
• CYP2B6-Substrate: Pemigatinib induziert CYP2B6 in vitro und kann die Exposition gegenüber Substraten wie Cyclophosphamid, Ifosfamid, Methadon und Efavirenz verringern. Eine engmaschige klinische Überwachung wird empfohlen, insbesondere bei Substraten mit enger therapeutischer Breite.
• P-Glykoprotein-Substrate: Pemigatinib hemmt P-Glykoprotein in vitro und kann die Exposition und Toxizität von Substraten wie Digoxin, Dabigatran und Colchicin erhöhen. Bei einem Substrat mit enger therapeutischer Breite sollte Pemigatinib mindestens 6 Stunden vor oder nach diesem gegeben werden.
• Nahrung: Grapefruit und Grapefruitsaft müssen vermieden werden. Pemigatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, und eine fettreiche Mahlzeit hat keinen klinisch signifikanten Effekt.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Gallenwegskrebs hat, und der Fusionsstatus von FGFR2 muss zuvor bekannt sein. Die Tabletten werden jeden Tag etwa zur gleichen Zeit mit oder ohne Nahrung oral eingenommen und dürfen nicht zerdrückt, zerkaut, geteilt oder aufgelöst werden.

Empfohlene Dosis

• 13,5 mg einmal täglich über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause (ein 21-Tage-Zyklus).
• Die Behandlung wird fortgesetzt, solange keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegen.

Phosphatmanagement

• Eine phosphatarme Diät sollte begonnen werden, wenn das Serumphosphat über 5,5 mg/dl liegt, und eine phosphatsenkende Therapie sollte erwogen werden, wenn es über 7 mg/dl liegt; diese Therapie wird angepasst, bis der Wert wieder unter 7 mg/dl sinkt.
• Die phosphatsenkende Therapie und die Diät sollten während Behandlungspausen oder bei einem Absinken des Serumphosphats unter den Normbereich neu bewertet werden.
• Über 5,5 und bis zu 7 mg/dl: mit der aktuellen Dosis fortfahren.
• Über 7 und bis zu 10 mg/dl: mit der aktuellen Dosis fortfahren, eine phosphatsenkende Therapie beginnen und das Serumphosphat wöchentlich kontrollieren. Pemigatinib unterbrechen, wenn der Wert innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der phosphatsenkenden Therapie nicht unter 7 mg/dl gesunken ist, und beides mit derselben Dosis wieder aufnehmen, sobald er unter 7 mg/dl liegt. Steigt er trotz phosphatsenkender Therapie erneut über 7 mg/dl, um eine Dosisstufe reduzieren.
• Über 10 mg/dl: mit der aktuellen Dosis fortfahren, eine phosphatsenkende Therapie beginnen und wöchentlich kontrollieren. Unterbrechen, wenn der Wert 1 Woche lang über 10 mg/dl bleibt, und mit einer Dosisstufe niedriger wieder aufnehmen, sobald er unter 7 mg/dl liegt. Steigt er nach 2 Dosisreduktionen erneut über 10 mg/dl, Pemigatinib dauerhaft absetzen.

Dosisreduktionsstufen

• Erste Reduktion: 9 mg einmal täglich über 14 Tage, dann 7 Tage Pause. Zweite Reduktion: 4,5 mg einmal täglich über 14 Tage, dann 7 Tage Pause. Die Behandlung wird dauerhaft abgebrochen, wenn 4,5 mg nicht vertragen werden.
• Seröse Netzhautablösung, keine Symptome: mit der aktuellen Dosis fortfahren, mit der unter Besondere Hinweise beschriebenen Augenüberwachung.
• Seröse Netzhautablösung, mäßige Abnahme der Sehschärfe (bestkorrigierte Sehschärfe 20/40 oder besser oder ein Verlust von bis zu 3 Zeilen gegenüber dem Ausgangswert, mit Einschränkung der instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens): bis zur Rückbildung unterbrechen und bei Besserung mit einer Dosisstufe niedriger wieder aufnehmen.
• Seröse Netzhautablösung, deutliche Abnahme (Sehschärfe schlechter als 20/40 oder Verlust von mehr als 3 Zeilen gegenüber dem Ausgangswert, bis hinunter zu 20/200, oder schlechter als 20/200, mit Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens): bis zur Rückbildung unterbrechen und bei Besserung mit 2 Dosisstufen niedriger wieder aufnehmen.
• Wenn das Netzhautereignis erneut auftritt, die Symptome anhalten oder sich der Untersuchungsbefund nicht bessert, sollte je nach klinischem Zustand ein dauerhaftes Absetzen erwogen werden.

Mit starken CYP3A4-Inhibitoren

Wenn ein starker CYP3A4-Inhibitor nicht vermieden werden kann, wird die Dosis bei Patienten, die 13,5 mg einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und bei Patienten, die 9 mg einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert. Grapefruitsaft ist in diesen Hinweis eingeschlossen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Die Dosis ist dieselbe wie bei jüngeren Erwachsenen.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung oder bei terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung 13,5 mg auf 9 mg einmal täglich oder 9 mg auf 4,5 mg einmal täglich reduzieren.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung. Bei schwerer Leberfunktionsstörung gelten dieselben Reduktionen.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Wurde eine Dosis um 4 Stunden oder länger versäumt oder tritt nach einer Dosis Erbrechen auf, darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste planmäßige Dosis wird wie gewohnt eingenommen.

Testung auf FGFR2-Fusion

Pemigatinib ist für Tumoren bestimmt, bei denen vor Behandlungsbeginn durch einen geeigneten diagnostischen Test an einer Tumorprobe eine Fusion oder ein Rearrangement von FGFR2 nachgewiesen wurde.

Hyperphosphatämie und Hypophosphatämie

• Hyperphosphatämie ist ein erwarteter pharmakodynamischer Effekt. Bei längerem Bestehen können Calciumphosphat-Kristalle ausfallen und Hypokalzämie, Mineralisierung von Weichgewebe, Anämie, sekundären Hyperparathyreoidismus, Muskelkrämpfe, Krampfaktivität, QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien verursachen. Das Management besteht in diätetischer Phosphatrestriktion, phosphatsenkender Therapie und Dosisanpassung; 19 % der Patienten erhielten eine phosphatsenkende Therapie.
• Hypophosphatämie: Schwere Fälle können sich mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Atemversagen, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie äußern. Reaktionen vom Grad 3 oder höher traten bei 14,3 % der Teilnehmer auf; keine war schwerwiegend oder führte zum Abbruch oder zur Dosisreduktion, und eine Dosisunterbrechung erfolgte bei 1,4 %.
• Patienten mit Hyperphosphatämie oder Hypophosphatämie benötigen eine zusätzliche engmaschige Überwachung und Nachsorge im Hinblick auf eine Dysregulation der Knochenmineralisierung.

Seröse Netzhautablösung und trockenes Auge

• Eine seröse Netzhautablösung kann sich mit verschwommenem Sehen, Glaskörpertrübungen oder Photopsie äußern.
• Eine ophthalmologische Untersuchung einschließlich optischer Kohärenztomographie (OCT) sollte vor Behandlungsbeginn, in den ersten 6 Monaten alle 2 Monate, danach alle 3 Monate und jederzeit umgehend beim Auftreten von Sehsymptomen durchgeführt werden. Dosisänderungen folgen den oben genannten Hinweisen.
• In der Studie wurde keine routinemäßige OCT-Überwachung durchgeführt, daher ist die Häufigkeit asymptomatischer Netzhautablösungen unbekannt.
• Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit klinisch signifikanten Augenerkrankungen geboten, wie Netzhauterkrankungen, zentraler seröser Retinopathie, Makula- oder Netzhautdegeneration, diabetischer Retinopathie und früherer Netzhautablösung.
• Trockenes Auge: Patienten sollten bei Bedarf okuläre Demulzentien anwenden, um es zu verhindern oder zu behandeln.

Anstieg des Kreatinins im Blut

Pemigatinib kann das Serumkreatinin erhöhen, indem es die renale tubuläre Sekretion von Kreatinin vermindert (durch Hemmung der Transporter OCT2 und MATE1), ohne notwendigerweise die glomeruläre Funktion zu beeinträchtigen. Im ersten Zyklus stieg das Serumkreatinin im Mittel um 0,2 mg/dl, erreichte bis Tag 8 den Steady State und fiel während der 7 Tage Therapiepause ab. Wenn die Erhöhungen anhalten, sollten alternative Marker der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden.

ZNS-Metastasen

Patienten mit unbehandelten oder fortschreitenden Hirn- oder ZNS-Metastasen waren in der Studie nicht zugelassen, daher wurde die Wirksamkeit in dieser Gruppe nicht untersucht, und es kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Die Penetration der Blut-Hirn-Schranke wird voraussichtlich gering sein.

Schwangerschaft, Verhütung, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest: Vor Behandlungsbeginn sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• Verhütung: Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Die Wirkung von Pemigatinib auf den Metabolismus und die Wirksamkeit von Kontrazeptiva wurde nicht untersucht, daher sollten Barrieremethoden als zweite Verhütungsform hinzugefügt werden. Frauen sollte geraten werden, nicht schwanger zu werden, und Männern, während der Behandlung kein Kind zu zeugen.
• Schwangerschaft: keine Daten bei Schwangeren; Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität, und eine Schädigung des Fötus ist möglich. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Pemigatinib in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen und keine Fertilitätsstudien an Tieren vor; eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität kann nicht ausgeschlossen werden.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Pemigatinib hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es können Ermüdung und Sehstörungen auftreten, daher ist Vorsicht geboten.

Pemazyre-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in PVC/Aluminium-Blisterpackungen zu 14 Tabletten geliefert, in Umkartons mit 14 oder 28 Tabletten; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx): ein Arzneimittel, das der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt. Die Behandlung wird von einem Arzt eingeleitet, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Gallenwegskrebs hat, nachdem bei dem Tumor eine Fusion oder ein Rearrangement von FGFR2 nachgewiesen wurde; Serumphosphat und Augenuntersuchungen, einschließlich OCT, werden wie in der Fachinformation beschrieben fortgeführt. Pemigatinib wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.