Pemigatynib

Pemigatynib jest inhibitorem kinazy receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) 1, 2 i 3. FGFR nie są konstytutywnie aktywne w prawidłowych komórkach, ale w niektórych nowotworach zmiany w genach FGFR utrzymują szlak sygnałowy w stanie włączonym i wspierają wzrost oraz przeżycie komórek nowotworowych. Fuzje lub rearanżacje FGFR2 są silnymi czynnikami onkogennymi; występują, niemal wyłącznie, w około 10–16% przypadków raka wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (nowotworu dróg żółciowych wewnątrz wątroby).

Mechanizm działania

• Hamowanie FGFR: pemigatynib hamuje fosforylację i sygnalizację FGFR1, FGFR2 i FGFR3 oraz zmniejsza żywotność komórek wykazujących zaburzenia FGFR, w tym mutacje punktowe, amplifikacje oraz fuzje lub rearanżacje. W badaniach laboratoryjnych był silnym inhibitorem wszystkich trzech receptorów (IC50 poniżej 2 nM).
• Prawidłowa i nieprawidłowa sygnalizacja: gdy czynnik wzrostu fibroblastów wiąże się z FGFR, receptor ulega dimeryzacji i aktywuje szlaki sygnałowe położone dalej w kaskadzie (PI3K-AKT, RAS/MAPK i fosfolipaza Cγ), które pobudzają wzrost komórek, ich przeżycie, migrację i tworzenie nowych naczyń krwionośnych. W nowotworach z fuzjami lub amplifikacjami FGFR ta aktywacja jest konstytutywna, a pemigatynib ją blokuje.
• Dlaczego wymagane jest badanie: zmiany w genach FGFR występują u wybranych pacjentów i nie zawsze napędzają rozwój nowotworu, dlatego fuzja lub rearanżacja FGFR2 musi zostać wykazana testem diagnostycznym przed rozpoczęciem leczenia.
• FGFR4: w warunkach laboratoryjnych pemigatynib hamował także FGFR4, ale tylko w stężeniach około 100 razy większych niż te, które hamują FGFR1–3.
• Fosforany w surowicy: hamowanie FGFR zwiększa stężenie fosforanów w surowicy, dlatego hiperfosfatemia jest oczekiwanym efektem farmakodynamicznym leczenia.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie od 1 do 20 mg. Przy dawce 13,5 mg raz na dobę stan stacjonarny osiągany jest do dnia 4, ze współczynnikiem kumulacji około 1,6, AUC0–24h w stanie stacjonarnym wynoszącym 2620 nM·h i Cmax wynoszącym 236 nM (średnie geometryczne). Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny nie spowodował klinicznie istotnej różnicy.
• Dystrybucja: 90,6% wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami; pozorna objętość dystrybucji wynosi około 235 l u pacjentów z nowotworem.
• Metabolizm: głównie przez CYP3A4 in vitro. Po podaniu dawki znakowanej radioizotopem niezmieniony pemigatynib był głównym związkiem związanym z lekiem w osoczu, a żaden metabolit nie przekraczał 10% całkowitej krążącej radioaktywności.
• Eliminacja: średni geometryczny okres półtrwania wynosi 15,4 godziny, a klirens pozorny 10,6 l/h. Po podaniu dawki znakowanej radioizotopem 82,4% wykryto w kale (1,4% w postaci niezmienionej) i 12,6% w moczu (1% w postaci niezmienionej).
• Szczególne grupy pacjentów: w ciężkich zaburzeniach czynności nerek średnia geometryczna AUC0–∞ wynosiła 159% wartości u osób z prawidłową czynnością nerek (Cmax 64,6%), natomiast w schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów poddawanych hemodializie ekspozycja nie była większa niż prawidłowa. Dawki zmniejsza się w ciężkich zaburzeniach czynności nerek lub wątroby (patrz Podawanie i dawkowanie).

Pemigatynib stosuje się w monoterapii.

• Rak dróg żółciowych (cholangiocarcinoma): dorośli z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych z fuzją lub rearanżacją receptora 2 czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR2), u których doszło do progresji po co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia ogólnoustrojowego.
• Najpierw badanie: status fuzji FGFR2 musi być znany przed rozpoczęciem leczenia, na podstawie odpowiedniego testu diagnostycznego wykonanego na próbce guza.
• Dowody: dane dotyczące skuteczności w SmPC pochodzą z jednego otwartego badania jednoramiennego (FIGHT-202) z udziałem 108 wcześniej leczonych pacjentów, u których fuzję lub rearanżację FGFR2 potwierdzono w laboratorium centralnym.

• Nadwrażliwość na pemigatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa, magnezu stearynian).
• Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca.

Najczęstsze działania niepożądane to hiperfosfatemia (60,5%), łysienie (49,7%), biegunka (47,6%), toksyczność dotycząca paznokci (44,9%), zmęczenie (43,5%), nudności (41,5%), zapalenie jamy ustnej (38,1%), zaparcie (36,7%), zaburzenia smaku (36,1%), suchość w jamie ustnej (34,0%), ból stawów (29,9%), suchość oczu (27,9%), hipofosfatemia (23,8%), suchość skóry (21,8%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (16,3%). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami były hiponatremia (2,0%) i zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (1,4%).

Bardzo częste (≥1/10): hiponatremia, hiperfosfatemia, hipofosfatemia, zaburzenia smaku, suchość oczu, nudności, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zaparcie, suchość w jamie ustnej, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, toksyczność dotycząca paznokci, łysienie, suchość skóry, ból stawów, zmęczenie, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): surowicze odwarstwienie siatkówki, punktowe zapalenie rogówki, niewyraźne widzenie, trichiaza, nieprawidłowy wzrost włosów.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zwapnienie skóry.

Ciężkimi reakcjami ze strony oczu były odwarstwienie siatkówki, nietętnicza niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego i zamknięcie tętnicy siatkówki (po 0,7%). Długotrwała hiperfosfatemia może powodować mineralizację tkanek miękkich, w tym zwapnienie skóry, wapnicę i kalcyfilaksję nieuremiczną. Żadna ciężka reakcja nie doprowadziła do zmniejszenia dawki; jedna ciężka hiponatremia (0,7%) doprowadziła do przerwania podawania dawki, a jedno ciężkie zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (0,7%) do odstawienia leku.

Pemigatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego silne modulatory tego enzymu zmieniają ekspozycję na pemigatynib.

• Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol w dawce 200 mg raz na dobę zwiększył AUC pemigatynibu o 88% (średnia geometryczna), co może zwiększać częstość i nasilenie działań niepożądanych. Należy unikać tego skojarzenia, w tym soku grejpfrutowego; jeśli silny inhibitor jest konieczny, dawkę należy zmniejszyć z 13,5 mg do 9 mg lub z 9 mg do 4,5 mg raz na dobę.
• Induktory CYP3A4: ryfampicyna w dawce 600 mg raz na dobę zmniejszyła AUC o 85%, co może zmniejszać skuteczność. Należy unikać silnych induktorów (na przykład karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, ryfampicyny), a silne lub umiarkowane induktory nie są zalecane. Ziele dziurawca jest przeciwwskazane. Inne induktory enzymatyczne (na przykład efawirenz) należy stosować wyłącznie pod ścisłą kontrolą.
• Inhibitory pompy protonowej: przy podaniu ezomeprazolu zdrowym osobom Cmax wyniosła 65,3%, a AUC 92,1% wartości uzyskanych po podaniu samego pemigatynibu, co nie jest zmianą istotną klinicznie; jednak istotne zmniejszenie ekspozycji obserwowano u ponad jednej trzeciej pacjentów otrzymujących inhibitory pompy protonowej, dlatego należy ich unikać.
• Antagoniści receptora H2: ranitydyna nie powodowała istotnej klinicznie zmiany ekspozycji na pemigatynib.
• Substraty CYP2B6: pemigatynib indukuje CYP2B6 in vitro i może zmniejszać ekspozycję na substraty, takie jak cyklofosfamid, ifosfamid, metadon i efawirenz. Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną, szczególnie w przypadku każdego substratu o wąskim indeksie terapeutycznym.
• Substraty glikoproteiny P: pemigatynib hamuje glikoproteinę P in vitro i może zwiększać ekspozycję oraz toksyczność substratów, takich jak digoksyna, dabigatran i kolchicyna. W przypadku substratu o wąskim indeksie terapeutycznym pemigatynib należy podawać co najmniej 6 godzin przed lub po jego podaniu.
• Pokarm: należy unikać grejpfruta i soku grejpfrutowego. Pemigatynib można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia, a posiłek wysokotłuszczowy nie ma istotnego klinicznie wpływu.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu raka dróg żółciowych, a status fuzji FGFR2 musi być wcześniej znany. Tabletki przyjmuje się doustnie mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, z jedzeniem lub bez jedzenia, i nie wolno ich kruszyć, żuć, dzielić ani rozpuszczać.

Zalecana dawka

• 13,5 mg raz na dobę przez 14 dni, następnie 7 dni przerwy w leczeniu (cykl 21-dniowy).
• Leczenie trwa tak długo, jak długo nie ma objawów progresji choroby ani niedopuszczalnej toksyczności.

Kontrola stężenia fosforanów

• Dietę niskofosforanową należy rozpocząć, gdy stężenie fosforanów w surowicy przekracza 5,5 mg/dl, a leczenie obniżające stężenie fosforanów rozważyć, gdy przekracza ono 7 mg/dl; leczenie to dostosowuje się, aż stężenie spadnie poniżej 7 mg/dl.
• Leczenie obniżające stężenie fosforanów i dietę należy ponownie rozważyć w trakcie przerw w leczeniu lub jeśli stężenie fosforanów w surowicy spadnie poniżej zakresu prawidłowego.
• Powyżej 5,5 i do 7 mg/dl: kontynuować w dotychczasowej dawce.
• Powyżej 7 i do 10 mg/dl: kontynuować w dotychczasowej dawce, rozpocząć leczenie obniżające stężenie fosforanów i co tydzień kontrolować stężenie fosforanów w surowicy. Przerwać podawanie pemigatynibu, jeśli stężenie nie spadło poniżej 7 mg/dl w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia obniżającego stężenie fosforanów, i wznowić oba w tej samej dawce, gdy stężenie spadnie poniżej 7 mg/dl. Jeśli mimo leczenia obniżającego stężenie fosforanów ponownie wzrośnie powyżej 7 mg/dl, zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
• Powyżej 10 mg/dl: kontynuować w dotychczasowej dawce, rozpocząć leczenie obniżające stężenie fosforanów i co tydzień kontrolować. Przerwać, jeśli stężenie utrzymuje się powyżej 10 mg/dl przez 1 tydzień, i wznowić o jeden poziom dawki niżej, gdy spadnie poniżej 7 mg/dl. Jeśli po 2 zmniejszeniach dawki ponownie wzrośnie powyżej 10 mg/dl, trwale odstawić pemigatynib.

Poziomy zmniejszania dawki

• Pierwsze zmniejszenie: 9 mg raz na dobę przez 14 dni, następnie 7 dni przerwy. Drugie zmniejszenie: 4,5 mg raz na dobę przez 14 dni, następnie 7 dni przerwy. Leczenie przerywa się trwale, jeśli dawka 4,5 mg nie jest tolerowana.
• Surowicze odwarstwienie siatkówki, bez objawów: kontynuować w dotychczasowej dawce z monitorowaniem oczu opisanym w części Specjalne ostrzeżenia.
• Surowicze odwarstwienie siatkówki, umiarkowane pogorszenie ostrości wzroku (najlepsza skorygowana ostrość wzroku 20/40 lub lepsza albo utrata do 3 linii w stosunku do wartości wyjściowej, ograniczająca instrumentalne czynności życia codziennego): przerwać podawanie do ustąpienia i w razie poprawy wznowić o jeden poziom dawki niżej.
• Surowicze odwarstwienie siatkówki, wyraźne pogorszenie (ostrość wzroku gorsza niż 20/40 albo utrata więcej niż 3 linii w stosunku do wartości wyjściowej, do 20/200, lub gorsza niż 20/200, ograniczająca czynności życia codziennego): przerwać podawanie do ustąpienia i w razie poprawy wznowić o 2 poziomy dawki niżej.
• Jeśli zdarzenie dotyczące siatkówki nawraca, objawy utrzymują się lub badanie nie wykazuje poprawy, należy rozważyć trwałe odstawienie leku w zależności od stanu klinicznego.

Z silnymi inhibitorami CYP3A4

Jeśli nie można uniknąć silnego inhibitora CYP3A4, u pacjentów przyjmujących 13,5 mg dawkę zmniejsza się do 9 mg raz na dobę, a u pacjentów przyjmujących 9 mg do 4,5 mg raz na dobę. Sok grejpfrutowy jest objęty tym zaleceniem.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: dawka jest taka sama jak u młodszych dorosłych.
• Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagane dostosowanie dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach ani w schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów poddawanych hemodializie. W ciężkich zaburzeniach zmniejszyć 13,5 mg do 9 mg raz na dobę lub 9 mg do 4,5 mg raz na dobę.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie jest wymagane dostosowanie dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. W ciężkich zaburzeniach obowiązują te same zmniejszenia.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Jeśli dawka została pominięta o 4 godziny lub dłużej albo po dawce wystąpiły wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną zaplanowaną dawkę przyjmuje się jak zwykle.

Badanie w kierunku fuzji FGFR2

Pemigatynib jest przeznaczony dla nowotworów z fuzją lub rearanżacją FGFR2, wykazaną odpowiednim testem diagnostycznym wykonanym na próbce guza przed rozpoczęciem leczenia.

Hiperfosfatemia i hipofosfatemia

• Hiperfosfatemia jest oczekiwanym efektem farmakodynamicznym. W przypadku jej utrzymywania się mogą wytrącać się kryształy fosforanu wapnia i powodować hipokalcemię, mineralizację tkanek miękkich, niedokrwistość, wtórną nadczynność przytarczyc, skurcze mięśni, napady drgawkowe, wydłużenie odstępu QT i arytmie. Postępowanie obejmuje ograniczenie fosforanów w diecie, leczenie obniżające stężenie fosforanów i modyfikację dawki; 19% pacjentów stosowało leczenie obniżające stężenie fosforanów.
• Hipofosfatemia: ciężkie przypadki mogą przebiegać ze splątaniem, drgawkami, ogniskowymi objawami neurologicznymi, niewydolnością serca, niewydolnością oddechową, osłabieniem mięśni, rabdomiolizą i niedokrwistością hemolityczną. Reakcje stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 14,3% uczestników; żadna nie była ciężka ani nie doprowadziła do odstawienia leku lub zmniejszenia dawki, a przerwanie podawania dawki wystąpiło u 1,4%.
• Pacjenci z hiperfosfatemią lub hipofosfatemią wymagają dodatkowej ścisłej obserwacji i kontroli w kierunku zaburzenia regulacji mineralizacji kości.

Surowicze odwarstwienie siatkówki i suchość oczu

• Surowicze odwarstwienie siatkówki może objawiać się niewyraźnym widzeniem, mętami w polu widzenia lub fotopsją.
• Badanie okulistyczne, w tym optyczna koherentna tomografia (OCT), należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, co 2 miesiące przez pierwsze 6 miesięcy, następnie co 3 miesiące oraz pilnie w dowolnym momencie w przypadku wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku. Zmiany dawki stosuje się zgodnie z powyższymi zaleceniami.
• W badaniu nie stosowano rutynowego monitorowania OCT, dlatego częstość bezobjawowego odwarstwienia nie jest znana.
• Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami oczu, takimi jak choroby siatkówki, centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki lub siatkówki, retinopatia cukrzycowa i przebyte odwarstwienie siatkówki.
• Suchość oczu: pacjenci powinni w razie potrzeby stosować środki nawilżające do oczu, aby jej zapobiegać lub ją leczyć.

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Pemigatynib może zwiększać stężenie kreatyniny w surowicy poprzez zmniejszanie wydzielania kanalikowego kreatyniny w nerkach (przez hamowanie transporterów OCT2 i MATE1), niekoniecznie wpływając na czynność kłębuszków. W pierwszym cyklu stężenie kreatyniny w surowicy wzrosło średnio o 0,2 mg/dl, osiągnęło stan stacjonarny do dnia 8 i zmniejszyło się w ciągu 7 dni przerwy w leczeniu. Jeśli zwiększenia się utrzymują, należy rozważyć alternatywne wskaźniki czynności nerek.

Przerzuty do OUN

Pacjenci z nieleczonymi lub postępującymi przerzutami do mózgu lub OUN nie byli włączani do badania, dlatego skuteczność w tej grupie nie została oceniona i nie można sformułować zalecenia dotyczącego dawki. Oczekuje się, że przenikanie przez barierę krew-mózg jest niewielkie.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy: przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Wpływ pemigatynibu na metabolizm i skuteczność środków antykoncepcyjnych nie był badany, dlatego należy dodać metody barierowe jako drugą formę antykoncepcji. Kobietom należy zalecić, aby nie zachodziły w ciążę, a mężczyznom, aby nie płodzili dziecka w trakcie leczenia.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i możliwe jest uszkodzenie płodu. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy pemigatynib przenika do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i na 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych u ludzi i brak badań płodności u zwierząt; nie można wykluczyć zaburzenia płodności u mężczyzn i kobiet.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Pemigatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może wystąpić zmęczenie i zaburzenia widzenia, dlatego zaleca się ostrożność.

Tabletki Pemazyre nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach PVC/aluminium po 14 tabletek, w tekturowych pudełkach po 14 lub 28 tabletek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy podlegający ograniczonemu przepisywaniu przez lekarza. Leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu raka dróg żółciowych, po wykazaniu, że nowotwór ma fuzję lub rearanżację FGFR2; stężenie fosforanów w surowicy i badania oczu, w tym OCT, są kontynuowane zgodnie z opisem w SmPC. Pemigatynib przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.